Thiotepa fresenius kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AC
Mechanismus účinku
Thiotepa je polyfunkční cytotoxická látka chemicky a farmakologicky příbuzná s dusíkatým yperitem.
Radiomimetické působení thiotepy se odehrává pomocí uvolnění ethyleniminových radikálů, které, jako v
případě léčby ozařováním, narušují vazby DNA, např. alkylací guaninu na N-7, rozbitím vazby mezi
purinovou bází a cukrem a uvolněním alkylovaného guaninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Přípravná režimová léčba musí zabezpečit cytoredukci a v ideálním případě eradikaci onemocnění. U
thiotey představuje ablace kostní dřeně toxicitu, která omezuje její dávku, což dovoluje významně navýšit
dávku s infuzí autologní HPCT. U alogenní transplantace hematopoetických progenitorových buněk musí
být přípravná režimová léčba dostatečně imunosupresivní a myeloablativní, aby překonala odmítnutí štěpu
hostitelem. V důsledku vysoce myeloablativních vlastností zvyšuje thiotepa u příjemce imunosupresi a
myeloablaci, a tím zesiluje přihojení štěpu (engraftment). To vyvažuje ztrátu účinků reakce štěpu proti
leukemii související s reakcí štěpu proti hostiteli. Jako alkylační činidlo vyvolává thiotepa nejsilnější
inhibici růstu nádorových buněk in vitro s nejmenším zvýšením koncentrace léčivého přípravku. V
důsledku nepřítomnosti extramedulární toxicity i přes navyšování dávky nad dávky myelotoxické je
thiotepa používána po desetiletí v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky před
autologní a alogenní HPCT.


Výsledky publikovaných klinických studií, které podporují účinnost thiotepy, jsou shrnuty:

Autologní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná režimová léčba, v níž je použita thiotepa, je myeloablativní.

Přežití bez známek onemocnění (disease free survival, DFS): Po pěti letech bylo hlášeno očekávaných %, což potvrzuje, že přípravná režimová léčba s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT
je účinným léčebným postupem v léčbě pacientů s hematologickými nemocněními.

Relaps: ve všech přípravných režimových léčbách s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více
než 1 roce 60% nebo nižší, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost.
V některých hodnocených přípravných režimových léčbách byl výskyt relapsů nižší než 60 % rovněž
hlášen po pěti letech.

Celkové přežití (overal survival, OS): celkové přežití se pohybovalo od 29 % do 87 % s fází následného
sledování od 22 až do 63 měsíců.

Mortalita v souvislosti s režimem (regimen related mortality, RRM) a peritransplantační mortalita
(transplant related mortality, TRM): byly hlášeny hodnoty RRM v rozmezí od 2,5 % do 29 %. Hodnoty
TRM byly v rozmezí od 0 % do 21 % po 1 roce, což potvrzuje bezpečnost přípravné režimové léčby
zahrnující thiotepu pro autologní HPCT u dospělých pacientů s hematologickými onemocněními.

Solidní nádory
Engraftment: bylo prokázáno, že přípravná režimová léčba, v níž je použita thiotepa, je myeloablativní.

Přežití bez známek onemocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním delším než 1 rok
potvrzují, že přípravná režimová léčba s použitím thiotepy následovaná autologní HPCT je účinnou
volbou v léčbě pacientů se solidními nádory.

Relaps: ve všech přípravných režimových léčbách s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více
než 1 roce nižší než 60 %, což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost. V některých
případech byl hlášený výskyt relapsů 35 % po pěti letech a 45 % po šesti letech.

Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 30 % do 87 % s fází následného sledování od 11,do 87 měsíců.

Mortalita v souvislosti s režimem (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty
RRM v rozmezí od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 7,4 %, což potvrzuje
bezpečnost přípravné režimové léčby s thiotepou pro autologní HPCT u dospělých pacientů se solidními
nádory.

Alogenní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: přihojení štěpu bylo dosaženo (92–100 %) ve všech hlášených přípravných režimech léčby a
má se za to, že k němu došlo v očekávanou dobu. Lze proto vyvodit, že přípravná režimová léčba s
použitím thiotepy je myeloablativní.

Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD): všechny hodnocené přípravné režimové léčby zajistily nízký́ výskyt
akutní reakce štěpu proti hostiteli stupně III-IV (od 4 % do 24 %).

Přežití bez známek onemocnění (DFS): hlášená procenta s následným sledováním od 1 do 5 let potvrzují,
že přípravná režimová léčba s použitím thiotepy následovaná alogenní HPCT je účinnou volbou v léčbě
pacientů s hematologickými onemocněními.


Relaps: ve všech přípravných režimových léčbách s použitím thiotepy byl hlášený výskyt relapsů po více
než 1 roce nižší než 40 % (což bylo lékaři považováno za hranici prokazující účinnost). V některých
případech byl výskyt relapsů nižší než 40 % hlášený rovněž po 5 letech a 10 letech.

Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 31 % do 81 % s fází následného sledování od 7,až do 120 měsíců.

Mortalita v souvislosti s režimem (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny nízké
hodnoty, což potvrzuje bezpečnost přípravné režimové léčby s thiotepou u alogenní HPCT u dospělých
pacientů s hematologickými onemocněními.

Pediatrická populace

Autologní HPCT
Solidní nádory
Engraftment: byl dosažen ve všech hlášených přípravných režimech léčby s thiotepou.

Přežití bez známek onemocnění (DFS): v následném sledování probíhajícím od 36 do 57 měsíců se DFS
ve sledovaných studiích pohybovalo v rozmezí od 46 % do 70 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti
byli léčeni pro vysoce rizikové solidní nádory, výsledky DFS potvrzují, že přípravné režimové léčby s
thiotepou následované autologní HPCT jsou účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů
se solidními nádory.

Relaps: ve všech hlášených přípravných fázích s thiotepou se výskyt relapsů po 12 až 57 měsících
pohyboval v rozmezí od 33 % do 57 %. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti mají rekurenci solidního
nádoru nebo jeho špatnou prognózu, podporují tyto hodnoty účinnost přípravných fází založených na
thiotepě.

Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 17 % do 84 % s fází následného sledování od 12,až do 99,6 měsíců.

Mortalita v souvislosti s režimem (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty
RRM v rozmezí od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 18 %, což potvrzuje
bezpečnost přípravné režimové léčby s thiotepou pro autologní HPCT u pediatrických pacientů se
solidními nádory.

Alogenní HPCT
Hematologická onemocnění
Engraftment: přihojení štěpu bylo dosaženo ve všech hodnocených přípravných režimech léčby s
thiotepou s poměrem úspěšnosti 96–100 %. Hematologická obnova nastává v očekávané době.

Přežití bez známek onemocnění (DFS): bylo hlášeno 40–75 % s následným sledováním delším než 1 rok.
Výsledky DFS potvrzují, že přípravné režimové léčby s thiotepou následované alogenní HPCT jsou
účinnými léčebnými postupy v léčbě pediatrických pacientů s hematologickými onemocněními.

Relaps: ve všech hlášených přípravných režimech léčby s thiotepou byl výskyt relapsů v rozmezí 15 % –
44 %. Tyto údaje potvrzují účinnost přípravných režimů založených na thiotepě u všech hematologických
onemocnění.

Celkové přežití (OS): celkové přežití se pohybovalo od 50 % do 100 % s fází následného sledování od 9,až do 121 měsíců.

Mortalita v souvislosti s režimem (RRM) a peritransplantační mortalita (TRM): byly hlášeny hodnoty
RRM v rozmezí od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM byly v rozmezí od 0 % do 30 %, což potvrzuje
bezpečnost přípravné režimové léčby s thiotepou pro alogenní HPCT u pediatrických pacientů s
hematologickými onemocněními.