Tenofovir disoproxil zentiva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil rychle
absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu s jídlem
pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné Cmin tenofoviru 326 koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou
hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu
u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi tučným jídlem
zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40 % a Cmax
přibližně 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se medián Cmax v séru
pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu s lehkým
jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev tenofoviru na bílkoviny plazmy nebo séra bylo in vitro menší než 0,7, resp. 7,2 % v celém rozmezí
koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70 – 80 % dávky v nezměněném stavu.
Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po
perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry multirezistentní protein 4
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí
Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace
HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících
pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím u
dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně granulíchpacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce 6,mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxil 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50 - 79 ml/min; středně těžká při
CrCl = 30 - 49 ml/min a těžká při CrCl = 10 - 29 ml/minledvin je průměrná hodnota ng·h/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvětšeným intervalem mezi dávkami, by měla vést
k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce ledvin ve
srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin dialýzou, kdy po 48 hodinách dosáhla průměrné hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a průměrné hodnoty AUC0-48h
42 857 ng h/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u pacientů, kteří již mají ESRD a potřebují dialýzu

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez
hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování 4.4
Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕ
změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné odchylky v %těžkou poruchou funkce jater a 305 poruchou funkce jater.

Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.