TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA - souhrn údajů a příbalový leták
Tabulka obsahu pro lék Tenofovir disoproxil zentiva
Generikum: tenofovir disoproxilÚčinná látka: tenofovir-disoproxil-fosfÁt
ATC skupina: J05AF07 - tenofovir disoproxil
Obsah účinných látek: 245MG
Balení: Obal na tablety
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofoviri disoproxili phosphas disoproxilum 245 mg
Pomocná látka se známým účinkem:
jedna tableta obsahuje 203,7 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
Podlouhlé, světle modré potahované tablety o rozměrech cca 17,2 x 8,2 mm.
HIV-1 infekce
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými
přípravky k léčbě dospělých infikovaných HIV-1.
Přínos přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva k léčbě infekce HIV 1 u dospělých je založen na
výsledcích jedné studie s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží
virologickému selhání
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je také indikován k léčbě dospívajících infikovaných HIV-1 s
rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby ve věku 12 až < 18 let.
Rozhodnutí o použití přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již
léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby
jednotlivých pacientů.
Hepatitida B
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých
pacientů s:
− kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými
hladinami sérové alaninaminotransferázy a/nebo fibrózou
− prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin
− jaterní dekompenzací
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve
věku 12 až < 18 let:
− s kompenzovaným onemocněním jater a prokázaným aktivním onemocněním imunitního
systému, tj. s aktivní virovou replikací a trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT a
histologickým průkazem středně závažného až závažného zánětu a/nebo fibrózy. Co se týče
rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.
Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV a/nebo s léčbou chronické
hepatitidy B.
Dávkování
HIV-1 a chronická hepatitida B
Dospělí a dospívající ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg:
Doporučená dávka přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva k léčbě infekce HIV nebo k léčbě chronické
hepatitidy B je 245 mg
Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě je
nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot týkajících
se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.
Trvání léčby u dospělých a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B
Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:
- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně měsíců po potvrzení sérokonverze HBe HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsícůsérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistila jakákoliv pozdější virologický relaps.
- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze
HBs, nebo do ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní virologické
suprese sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps. V případě
prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje pravidelné přehodnocování, aby se
potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta ještě vhodné.
U dospělých pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo s cirhózou se ukončení léčby
nedoporučuje.
používají nižší dávky tenofovir-disoproxilu Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je dostupný pouze jako potahované 245mg tablety, nejsou
vhodné pro použití u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let.
Je třeba zkontrolovat dostupnost jiných vhodných lékových forem.
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 ani u dětí s chronickou
hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva a uplynulo méně než 12 hodin
od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva s
jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku
Tenofovir disoproxil Zentiva a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a
je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k
obvyklému rozvrhu dávkování.
Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva, má užít další
tabletu. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva,
nemusí užít další dávku.
Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů
starších 65 let
Porucha funkce ledvin
Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí.
Dospělí
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin
s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko.
Lehká porucha funkce ledvin Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg
jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
Středně těžká porucha funkce ledvin V případě, že není možné podání nižší dávky, mohou se použít 245mg potahované tablety s použitím
prodlouženého dávkovacího intervalu.
Na základě modelů farmakokinetických dat s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců
neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění
ledvin vyžadujícího hemodialýzu, které však nebylo v klinických studiích potvrzeno, se může použít
dávkování 245 mg tenofovir-disoproxilu každých 48 hodin. Proto je nutné u takových pacientů pozorně
sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin
Těžká porucha funkce ledvin Odpovídající úprava dávkování tohoto přípravku nemůže být použita vzhledem k nedostatku tablet
s alternativními silami, proto se použití u této skupiny pacientů nedoporučuje. Pokud není k dispozici
alternativní léčba, je možné použít 245 mg tenofovir-disoproxilu v následujících intervalech mezi
dávkami:
Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 72 - 96 hodin
Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 7 dní po ukončení
cyklu hemodialýzy*.
Tyto úpravy intervalů mezi dávkami nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že
prodloužený interval mezi dávkami při použití přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg
potahované tablety není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou
odpověď. Proto je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin 5.2
* Obecně předpokládá týdenní dávkování tři hemodialýzy týdně, každá v trvání přibližně čtyři hodiny
nebo kumulativní hemodialýza po 12 hodinách.
Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu < 10 ml/min.
Poruchy funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
Jestliže se přeruší léčba přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva u pacientů s chronickou hepatitidou
B současně infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat
příznaky exacerbace hepatitidy
Způsob podání
Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva se mají užívat jednou denně, perorálně s jídlem.
U pacientů s problémy s polykáním potahovaných tablet lze za výjimečných okolností tablety
přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva rozdrtit a rozpustit v nejméně 100 ml vody, pomerančového
džusu nebo hroznové šťávy a ihned vypít.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování HIV protilátek
Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. I nadále
musí být dodržována příslušná opatření.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Přípravek Tenfovir disoproxil Zentiva se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
- Přípravek Tenfovir disoproxil Zentiva se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV
pacientů, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s
lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.
Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie
Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu
u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin fosfátůpacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější
sledování funkce ledvin.
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil sérové fosfáty < 1,5 mg/dl nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit
funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči
50 ml/min nebo sérové fosfáty klesly pod < 1,0 mg/dl léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě
progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.
U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván s
NSAID, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.
U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.
Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů lidských organických aniontových transportérů
léčivý přípravekčástečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden 4.5
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů
s poruchou funkce ledvin
Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minPokud není k dispozici jiná dostupná léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých
pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a
v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s
výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144 týdnu.
Pokles BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdnu. Nicméně zvýšené
riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu
144 týdnů v této studii neprojevily.
V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu, obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické režimy.
Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.
Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není
možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro
adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro
vhodné sledování během léčby
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let 5.1
Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin a sledovány během léčby stejně jako u dospělých
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči tubulopatiebýt zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce
ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.
Účinky na kosti
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících
s podáváním tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti
jsou nejisté
Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.
Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů nutné pozorně sledovat jaterní, žlučové a ledvinové parametry.
Exacerbace hepatitidy
Exacerbace během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového
bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem
dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.
Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří
přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá
se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s
pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.
Exacerbace jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní
dekompenzací.
Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.
Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má u pacientů
současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii CARTzpůsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení
nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.
Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plasmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy nebo darunaviremledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s
tenofovir-disoproxilem a v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy, mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a
glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV
negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se
hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky
jsou hematologické poruchy hyperlipázemiepozdním nástupem takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění choroba a autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxil.
Pomocné látky
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo
pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.
Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva se nemá podávat současně s adefovir dipivoxilem.
Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.
Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže
Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky
Léčivopodle潢⠀擡ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteázy
Atazanavir/ritonavir
Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28 %
Cmin: ↓ 26 %
Tenofovir:
AUC: ↑ 37 %
Cmax: ↑ 34 %
Cmin: ↑一搀nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin 4.4Lopinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
lopinaviru/ritonaviru.
AUC: ↑ 32 %
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51 %
Není doporučena搀nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin 4.4Darunavir/ritonavir
Darunavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
darunaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22 %
Cmin: ↑ 37 %
Není doporučena搀nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin 4.4Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
NRTI
Didanosin Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu má za
následek 40 - 60% zvýšení
systémové expozice didanosinu.
Současné摩nedoporučuje
Zvýšená systémová expozice
didanosinu může zvýšit riziko
nežádoucích účinků spojených
s užíváním didanosinu. Vzácně
byly zaznamenány případy
pankreatitidy a laktátové
acidózy, někdy fatální.
Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu
v denní dávce 400 mg bylo
spojováno s výrazným
snížením počtu buněk CD4,
pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce
zvyšující hladinu
fosforylovaného didanosinu. Snížení dávky
didanosinu na 250 mg
současně podávané
s tenofovir-disoproxilem mělo
za následek vysoký výskyt
virologického selhání v rámci
několika testovaných
kombinací léčby infekce
HIV-1.
Adefovir-dipivoxil AUC: <
Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil se nemá
podávat současně s adefovir-
dipivoxilem Entekavir AUC: ↔
䌀浡砀㨀
Při歬楮瑥Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir
atazanavir/ritonavir
+
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%
Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑ 47%
驥vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a atazanaviru/ritonaviru mohou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s podáváním
tenofovir-disoproxilu, včetně
poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití s
ledipasvirem/sofosbuvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, má být tato
kombinace podávána s
opatrností s častým
sledováním funkce ledvin bod 4.4Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
darunavir/ritonavir
+ emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑ 59%
癡současného podání tenofovir-
disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem, včetně
poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití s
ledipasvirem/sofosbuvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, může tato
kombinace být podávána s
opatrností s častým
sledováním funkce ledvin, bod 4.4Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenof
ovir-disoproxil
q.d.Ledipasvir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑ 163%
Není doporučena žádná úprava
擡癫潶滭⸠驥tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem,
včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
emtricitabin/rilpivirin/tenof
ovir-disoproxil
q.d.Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91%
Není doporučena žádná úprava
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin 4.4Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
dolutegravir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115%
Není doporučena žádná úprava
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci ledvin
Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
atazanavir/ritonavir
+ emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%
Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%
Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
atazanaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při
použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Tato kombinace může být
podávána s opatrností a s
častým sledováním funkce
ledvin Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
darunavir/ritonavir
+
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir:
AUC: ↓28%
Cmax: ↓ 38%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑驥vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při
použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Tato kombinace může být
podávána s opatrností a s
častým sledováním funkce
ledvin Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
lopinavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%
Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔
驥vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
lopinaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při
použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Tato kombinace může být
podávána s opatrností a s
častým sledováním funkce
ledvin Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
raltegravir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci ledvin
Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑V případě současného
efavirenzu se očekává pokles
plazmatických koncentrací
velpatasviru. Současné
podávání
sofosbuviru/velpatasviru s
režimy obsahujícími efavirenz
se nedoporučuje.
Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
emtricitabin/rilpivirin/
tenofovir-disoproxil
q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci ledvin
Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
voxilaprevir
100 mg+100 mg q.d.darunavir ritonavir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%
Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔
Emtricitabine: AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑ 47%
驥podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru/voxil
apreviru a
darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/v
oxilaprevirem a přípravkem
optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Tato kombinace může být
podávána s opatrností a s
častým sledováním funkce
ledvin Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir
Efavirenz/emtricitabin/teno
fovir--disoproxil
q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin: AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔
一擡癫潶滭⸀
Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru
předpokládaných u pacientů infikovaných HCV.
Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým
interakcím.
Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru
Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.
V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám, v kombinaci
s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.
Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou infekcí
HBV podáván tenofovir-disoproxil měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze získaných
údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.
Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.
Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-
disoproxil mohou kojit.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby
své děti nekojily.
Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být
informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.
Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie syndromuU pacientů užívajících přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva se doporučuje sledování funkce ledvin
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci s
jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.
Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti
z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 2.
Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří užívali tenofovir-disoproxil antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg 144 týdnů.
Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater, kteří byli léčeni tenofovir-
disoproxilem 245 mg denně účinky pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min rovniceledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, hlášený u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem -
1,41 ml/min za rok rovnice MDRD
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového
kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými
skupinami zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky
významné rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16 % disoproxilem, 4 % disoproxilem a 14 % skupiny s tenofovir-disoproxilem, 13 % s tenofovir-disoproxilem a 9 % hladiny sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.
V 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % tenofovir-disoproxilem, 11 % disoproxilem a 14 % 18 % spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 %
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní vůči lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii disoproxilem nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.
Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
< 1/1 000
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh
Četnost Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
ČetnostPoruchy nervového systému:
Velmi časté:Časté:Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté:Časté:MéněPoruchy jater a žlučových cest:
Časté:Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
MéněPoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté:Časté: Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto
onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-
disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na
celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných kontrolovaných
klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Poruchy funkce ledvin
Protože přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva může způsobit poškození ledvin, doporučuje se
sledování funkce ledvin tubulopatie obvykle ustoupila nebo se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých
pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými lékyriziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při léčbě
tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.
HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a mohou stoupat hladiny lipidů a
glukózy v krvi
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s
pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa bod 4.4
Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladinyALT o
> 10násobek ULN 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT byl
týdnů, což se ale normalizovalo během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se
snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny
ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBC
nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří byli léčení v režimu obsahujícím stavudin nebo
zidovudin
Osm z 89 pediatrických pacientů nežádoucím účinkům na ledviny. Laboratorní výsledky pěti pacientů proximální renální tubulopatii, 4 z těchto pacientů léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm
pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby
tenofovir-disoproxilem.
Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii užívali tenofovir-disoproxilem 245 mg po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil pozorované u pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých přehled nežádoucích účinků a 5.1
U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD.
BMD Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo
Další zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxil
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin body 4.2, 4.4 a 5.2se nedoporučuje
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.
Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; medián clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy,
ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fosfát je fosfátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil je
absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.
Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1 - 6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.
Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.
Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMssníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.
Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s
nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.
Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-1 RNA
disoproxilu 245 mg 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího CD4 hodnota = 0,0008Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů 245 mg.
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.
U intent to treat analýzy selháníresp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. V 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %, resp.
68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu.
Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u
obou léčených skupin disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinuvýchozího stavu podobná u obou léčených skupin konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA
a počet CD4.
Mutace K65R se objevila u trochu vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než v
aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.
Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.
Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní
a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty,
pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s výchozí mutací
spojenou s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také prokázán na základě
histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu GS-US-174-0103Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
Knodellova skóre fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu
Studie 174-0102 Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Kompletní
odpověď Histologická
odpověď㜲Střední snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA < 400 kopií/ml
93* 63 76* ALT Normalizované
ALTd
76 77 68* Sérologie
erze HbeAg
neuplatňuje se neuplatňuje se 22/21 Ztráta/sérokonverze
HbsAg 0/0 0/0 3*/1 * p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova
nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV
DNA a mezí detekce d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy a pacientů dosud neléčených nukleosidy a abnormální hladinou ALT US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem.
73 % pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo
kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud
neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální
hladinou ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální hladinou ALT ve výchozím stavu
dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.
Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržující léčbě tenofovir-disoproxilem
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie
Studie 174-0102 Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovirTýden 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA < 400 kopií/ml
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT Normalizované
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie
sérokonverze
HBeAg
neuplatňuje
Q H X S O D W X M H
se
Q H X S O D W X M H
se
neuplatňuje
se
Q H X S O D W X M H
se
neuplatňuje
se
Q H X S O D W X M H
se
Q H X S O D W X M H
se
Q H X S O D W X M H
se
neuplatňuje
se
neuplatňuje
se
neuplatňuje
se
Ztráta/
sérokonverze
HBsAg
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož
i pacienti, kteří dokončili 384. týden léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval
ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující
návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilo 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144., 192.,
240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie
Studie 174-0103 Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovirTýden 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
HBV DNA < 400 kopií/ml
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT Normalizováno
ALTd
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie
Ztráta /
sérokonverze
HBeAg
26/
29/
34/
38/
37/
30/
24/
33/
36/
38/
40/
35/
Ztráta /
sérokonverze
HBsAg
5/4 8/ 6g 11/ 8g 11/ 8l 12/ 8l 15/ 12l 6/ 5 8/ 7g 8/ 7g 10/ 10l 11/ 10l 13/ 11l
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož
i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilm 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu Devadesát pět procent s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy
nezaznamenalo 26% cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.
Tabulka 6: Histologická odpověď pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem
Studie 174-Studie 174-Tenofovir-
disoproxil
245 mg
n = 250c
Přechod摩灩湡摩吀摩Přechod摩灩湡摩㠸
嬀ᆪ〯ᄂ㡝
㠵
嬀㘳一㤰
嬀㘳一嬀㌶一z biopsie jater emtricitabinu byla vyloučena b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
pacientů normální ALT ve 48. týdnu.
Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií ≥ 1 000 kopií/mlbylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60% pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA testu HBV Roche Cobas Taqmandisoproxilem obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem stenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.
Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2; průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % dříve léčeno adefovir-dipivoxil a 9 ze 45 pacientů rezistencívůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti
bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená sérová hladina fosfátu < 2 mg/dl.
U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % a 94 %
Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem,
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu
Studie 174-Parametr Tenofovir-
disoproxil
245 mg
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg
Entekavir
mgn = Selhání snášenlivosti léčby z důvodu nežádoucího účinku,
který se objevil během léčbyn Potvrzené zvýšení hladinysérového
kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti výchozímu stavu
nebo potvrzená hladina sérového
fosfátu < 2 mg/dl
n HBV DNA n < 400 kopií/ml
n 36/41 ALT n Normální hladina ALT
31/41 ≥ 2bodové snížení skóre CPT oproti
výchozímu stavu
n 7/27 Průměrná změna
skóre CPT oproti výchozímu stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve skóre MELD
Model pro terminální stadium
onemocnění jaterstavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s
entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s
entekavirem = 1,000.
Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % tenofovir-disoproxilem a 52 %
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii s kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo randomizováno
do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem
plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými
skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg
pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla
79 U/l.
Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze
139 pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240 týdne, avšak ne k anti-HBs
sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBe sérokonverzi.
Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních 1740103, n = 176tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo
testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování,
provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. 192. neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
Dvě stě patnáct HBeAg negativních dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů.
Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro 6 z 8 pacientů s
hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro 5 pacientů ve
skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta nebyla zjištěna
substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů, došlo k viremické
epizodě k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů. U
těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-
disoproxilu.
V pediatrické studii mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studie zaslepenou léčbu tenofovir-
disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu s tenofovir-
disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu týdnu nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou
s tenofovir-disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu týdnu související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
V pediatrické studii HBV u pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, u 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA >400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA >kopií/ml.U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil základním režimem studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace
údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil
a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře o -
0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.
Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení
chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u
94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu 0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu
byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin.
Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající
stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u žádného z
pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o
-0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty Z-
skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml,
zvýšenými sérovými hladinami ALT období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni
režimy na základě interferonu nukleozidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem celkem 88 % pacientů a 0 % čtyři procent pacientů normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy
lamivudin pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72.
týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve
léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULNnormální hladinu ALT v porovnání s 34 %
Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří
dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxil a následně otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA <400 kopií/ml. Mezi
pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
disoproxil a PLB-tenofovir-disoproxil k anti-HBs.
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu
začátek studieTenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné䈀䴀páteře− 0,- 0,- 0,- 0,- 0,- 0,Změnaprůměrnému Z䉍Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
- 0,0,10
0,02
- 0,Průměrné Z䉍− 0,− 0,− 0,− 0,− 0,− 0,
začátek studieTenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Změnaprůměrnému Z-skóre
BMD celého těla
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
− 0,0,09
- 0,- 0,Alespoň 6% BMD bederní páteřeNeuplatňuje
獥
Neuplatňuje
獥
ㄬ㤥
⠀㌬㠥
⠀㌬㜥
⠀Alespoň 6% BMD celého tělaNeuplatňuje
獥
Neuplatňuje
獥ㄬ㤥
⠀Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v %
1 H X S O D W X M H se
Neuplatňuje
se 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v %
1 H X S O D W X M H se
Neuplatňuje
se 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%
a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne
Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml a ALT >1,5násobek ULN skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % 2724 %
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již léčených,
a to u 76 % týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v porovnání s
pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxil a ve skupině s
placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C podobným výskytem genotypu A a B tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu HBV DNA
<400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách TDF-TDF a
PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % procenta u subjektů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin nevykazovaly
sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve 192. týdnu byly
zachovány u všech genotypů A, B a C pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie a ve 48. a 192. týdnu
Začátek TDF PLB TDF-
TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-skóre
BMD bedernípáteře
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD bederní
páteře začátkuNeuplatňuje se Neuplatňuje se -0,03 PrůměrnéBMD celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD celého
těla Neuplatňuje se Neuplatňuje se -0,18 Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřea
Neuplatňuje seKumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaNeuplatňuje sePrůměrný䉍páteřeNeuplatňuje sePrůměrný䉍tělaNeuplatňuje sea Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tenofovir
disoproxil u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B
Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.
Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil rychle
absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu s jídlem
pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné Cmin tenofoviru 326 koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou
hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu
u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi tučným jídlem
zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40 % a Cmax
přibližně 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se medián Cmax v séru
pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu s lehkým
jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.
Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev tenofoviru na bílkoviny plazmy nebo séra bylo in vitro menší než 0,7, resp. 7,2 % v celém rozmezí
koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.
Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.
Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70 – 80 % dávky v nezměněném stavu.
Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po
perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.
Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry multirezistentní protein 4
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.
Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí
Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.
Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.
Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících
pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím u
dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.
Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.
Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně granulíchpacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce 6,mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.
Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxil 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50 - 79 ml/min; středně těžká při
CrCl = 30 - 49 ml/min a těžká při CrCl = 10 - 29 ml/minledvin je průměrná hodnota ng·h/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvětšeným intervalem mezi dávkami, by měla vést
k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce ledvin ve
srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.
U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin dialýzou, kdy po 48 hodinách dosáhla průměrné hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a průměrné hodnoty AUC0-48h
42 857 ng h/ml.
Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u pacientů, kteří již mají ESRD a potřebují dialýzu
Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez
hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.
Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování 4.4
Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕ
změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné odchylky v %těžkou poruchou funkce jater a 305 poruchou funkce jater.
Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.
Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze
studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické
expozici, které jsou významné pro klinické použití zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles
koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie kostní hustota vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se
vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání
na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.
Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu neplánované
syntézy DNA byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.
Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné
pro člověka.
Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.
Hodnocení rizika pro životní prostředí Léčivá látka tenofovir-disoproxil-fosfát a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě
v životním prostředí.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Oxid titaničitý
Triacetin
Hlinitý lak indigokarmínu
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
Doba použitelnosti po prvním otevření je 60 dní.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou dětským bezpečnostním uzávěrem.
Lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč
K dispozici jsou následující velikosti balení:
Krabička obsahuje 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a krabička obsahuje 90 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Lahvičku otevřete stačením dětského bezpečnostního uzávěru směrem dolů a otočením proti směru
hodinových ručiček.
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Praha Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/16/EU/1/16/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. září Datum posledního prodloužení registrace: 16. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bucharest Rumunsko
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 65926 Frankfurt am Main
Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Označení na lahvičce a krabičce
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg potahované tablety
Tenofovirum disoproxilum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg phosphas
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 potahovaných tablet
90
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Spotřebujte do 60 dnů po prvním otevření. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním
obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Datum otevření: [pouze na vnějším obalu]
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Praha Česká republika
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/1127/001 30 potahovaných tablet
EU/1/16/1127/002 90
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Tenofovir disoproxil zentiva [pouze na vnějším obalu]
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. [pouze na vnějším obalu]
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC: [pouze na vnějším obalu]
SN: [pouze na vnějším obalu]
NN: [pouze na vnějším obalu]
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva užívat
3. Jak se přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva uchovávat
6. Obsah balení a další informace
Pokud byl přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že
všechny údaje v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ místo „Vy“
1. Co je přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva a k čemu se používá
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxil. Tato léčivá látka
patří do skupiny antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV
nebo HBV, či obou infekcí. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně znám
jako NRTI normální činnosti enzymů, nezbytné k tomu, aby se viry mohly rozmnožovat. K léčbě HIV má být přípravek Tenofovir disoproxil
Zentiva vždy užíván s jinými léčivými přípravky.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je určen k léčbě infekce HIV Tablety jsou vhodné pro:
• dospělé;
• dospívající ve věku od 12 let do méně než 18 let, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV,
které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí
účinky.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva se také používá k léčbě chronické hepatitidy B
• dospělé;
• dospívající ve věku od 12 let a do méně 18 let.
Můžete být léčeninfikován
Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva se mohou
dále vyvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV.
Můžete rovněž přenášet HBV na další jedince, proto je důležité dodržovat opatření, aby se předešlo
infekci dalších osob.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva
užívat
Neužívejte přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva
• Jestliže jste alergickýsložku tohoto přípravku
Je-li tomu tak ve Vašem případě, ihned informujte svého lékaře a přípravek Tenofovir disoproxil
Zentiva neužívejte.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva se poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
• Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva nesnižuje riziko přenosu HBV pohlavním stykem nebo
krevní kontaminací na jiné osoby. Musíte nadále dodržovat bezpečnostní opatření, která tomu
zabrání.
• Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, zda jste mělVaše testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva nesmí
být podáván dospívajícím, kteří mají problémy s ledvinami. Před zahájením léčby může lékař
nechat udělat krevní testy, aby vyhodnotil funkce ledvin. Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva
může při léčbě ovlivňovat ledviny. Lékař Vám může v průběhu léčby rovněž nechat udělat
krevní testy na sledování funkce Vašich ledvin. Jste-li dospělýdoporučit, abyste tablety užívalnenařídil Váš lékař.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou
poškodit ledviny to nevyhnutné, bude lékař sledovat funkci ledvin jednou týdně.
• Kostní poruchy. U některých dospělých pacientů s HIV se může při užívání kombinované
antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza způsobené nedostatečným zásobením kosti krvípoužívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné
hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění.
Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom svého lékaře.
Pro dospělé pacienty:
Kostní poruchy ke zlomeninám4, Možné nežádoucí účinkylékaře.
Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní
hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v
kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.
Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.
Pokud víte, že trpíte osteoporózou, informujte o tom svého lékaře. U pacientů s osteoporózou je
vyšší riziko zlomenin.
Pro dospívající/pediatrické pacienty:
Kostní poruchy ke zlomeninám4, Možné nežádoucí účinkylékaře svého dítěte.
Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní
hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v
kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.
Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.
Pokud Vaše dítě trpí osteoporózou, informujte o tom lékaře svého dítěte. U pacientů
s osteoporózou je vyšší riziko zlomenin.
• Informujte svého lékaře, prodělalhepatitidy nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a potenciálně
smrtelných jaterních komplikací. Jestliže trpíte hepatitidou B, lékař pečlivě zváží nejlepší léčbu
pro Vás. Prodělalmůže lékař provádět krevní testy, aby sledoval funkci jater.
• Sledujte příznaky infekcí. Trpíte-li HIV infekcí v pokročilém stádiu infekci, mohou se při zahájení léčby přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva objevit příznaky
infekce a zánětu nebo může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky
naznačují, že zlepšující se imunitní systém zdolává infekci. Dávejte pozor, zda se u vašeho
dítěte neobjeví známky zánětu nebo infekce brzy poté, co začnete přípravek Tenofovir disoproxil
Zentiva užívat. Všimnete-li si známky zánětu nebo infekce, informujte ihned svého lékaře.
Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě
oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění imunitní systém napadá zdravé tkáněměsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou
svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému
trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, informujte ihned svého lékaře a požádejte ho o
nezbytnou léčbu.
• Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jste-li starší 65 let. Přípravek Tenofovir disoproxil
Zentiva nebyl studován u pacientů starších než 65 let. Jste-li starší a byl Vám předepsán
přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva, lékař Vás bude pečlivě sledovat.
Děti a dospívající
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je vhodný pro:
• Dospívající infikované virem HIV-1 ve věku od 12 do méně než 18 let s tělesnou hmotností
alespoň 35 kg, a kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v
důsledku vývoje rezistence, nebo které způsobily nežádoucí účinky.
• Dospívající infikované virem HBV ve věku od 12 do méně než 18 let s tělesnou hmotností
alespoň 35 kg.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva není vhodný pro následující skupiny pacientů:
• Nevhodné pro děti infikované HIV-1 mladší 12 let;
• Nevhodné pro děti infikované HBV mladší 12 let.
Dávkování viz bod 3 Jak se přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva užívá.
Další léčivé přípravky a přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
• Nepřestávejte užívat žádné léčivé přípravky proti HIV, které Vám předepsal, lékař, když
začnete užívat přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva, jestliže máte HBV i HIV.
• Tenofovir disoproxil Zentiva neužívejte, jestliže již užíváte jiné přípravky obsahující tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir alafenamid. Neužívejte přípravek Tenofovi disoproxil Zentiva
současně s přípravky, které obsahují adefovir-dipivoxil hepatitidy B
• Je velmi důležité, abyste informovalmohou poškodit ledviny.
Ty zahrnují:
- aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin - amfotericin B - foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir - interleukin-2 - adefovir-dipivoxil - takrolimus - nesteroidní protizánětlivá léčiva
• Jiná léčiva obsahující didanosin disoproxil Zentiva s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu
didanosinu v krvi a snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání
léčiv obsahujících tenofovir-disoproxil a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová
acidóza jestli Vás bude léčit kombinací tenofoviru a didanosinu.
• Rovněž je důležité informovat svého lékaře, jestliže užíváte ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir k léčbě infekce hepatitidy C.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva s jídlem a pitím
Užívejte přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva s jídlem svačinou
Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
• Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva, může lékař
požadovat v zájmu sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí,
jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad
rizikem nežádoucích účinků.
Pro dospělé pacientky:
• Jste-li matka infikovaná HBV a Vaše dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při
narození, můžete být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem, abyste získala
více informací.
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Pro dospívající/pediatrické pacientky:
• Pokud Vaše dcera má HBV a její dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při
narození, může být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem Vaší dcery, abyste
získali více informací.
U matek infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem
může přenést na dítě. Pokud Vaše dcera kojí nebo o kojení uvažuje, poraďte se co nejdříve se svým
lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva může být příčinou závratí. Pocítíte-li při užívání přípravku
Tenofovir disoproxil Zentiva závratě, neřiďte dopravní prostředek, nejezděte na kole a neobsluhujte
přístroje nebo stroje.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje laktosu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat..
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka.
Pokud si nejste jistý
Doporučená dávka přípravku je:
• Dospělí: 1 tableta denně s jídlem • Dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let s tělesnou hmotností alespoň 35 kg: 1 tableta
denně s jídlem
Pokud máte zvláště obtíže při polykání, můžete tabletu pomocí lžičky rozdrtit. Poté prášek rozmíchejte
v přibližně 100 ml
• Vždy užívejte dávku doporučenou svým lékařem. Tím zajistíte plnou účinnost přípravku a
omezíte riziko vzniku odolnosti lékař.
• Pokud jste dospělýužíval
• Jestliže trpíte HBV, lékař Vám může nabídnout test na HIV, aby se zjistilo, zda-li nemáte HBV
i HIV.
Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete v
příslušných příbalových informacích.
Jestliže jste užilPokud náhodně požijete příliš mnoho tablet přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva, může být u Vás
větší riziko výskytu možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem radu. Mějte u sebe lahvičku s tabletami, abyste mohl
Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste žádnou dávku přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva nevynechalzapomnělkdy jste ji měl
• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, vezměte si ji,
jakmile to bude možné a pak užijte následující dávku v běžném čase.
• Pokud uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy jste mělneberte. Vyčkejte a vezměte následující dávku v běžném čase. Nezdvojnásobujte následující
dávku, abyste nahradil
Zvracíte-li za méně než 1 hodinu po užití přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva, užijte jinou
tabletu. Není potřeba užívat další tabletu v případě, že jste zvracelpřípravku Tenofovir disoproxil Zentiva.
Jestliže jste přestal
Nepřestávejte užívat přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva bez porady s lékařem. Ukončení léčby
přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař.
Trpíte-li hepatitidou B nebo HIV a hepatitidou B léčbu přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva, aniž byste to nejdříve konzultovallékařem. U některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po
ukončení léčby přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období
několika měsíců po ukončení léčby mohou být nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým
onemocněním jater nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo u některých
pacientů vést ke zhoršení jejich hepatitidy.
• Poraďte se se svým lékařem před tím, než z jakýchkoliv důvodů přestanete přípravek Tenofovir
disoproxil Zentiva užívat, zejména v případě, jestliže jste zaznamenalúčinky nebo trpíte jiným onemocněním.
• Ihned informujte svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po
ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval• Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat tablety přípravku Tenofovir
disoproxil Zentiva.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem, a v případě lipidů v
krvi, někdy se samotnou léčbou na HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře
Laktátová acidóza mohou být příznaky laktátové acidózy:
• hluboké, rychlé dýchání;
• ospalost;
• nauzea, zvracení a bolesti břicha.
Domníváte-li se, že byste mohl
Další možné závažné nežádoucí účinky:
Následující nežádoucí účinky jsou méně časté • bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní;
• poškození buněk ledvinných kanálků.
Následující nežádoucí účinky jsou vzácné • zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně;
• změny moči a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně selhání
ledvin;
• měknutí kostí důvodu poškození buněk ledvinných kanálků;
• nahromadění tuku v jaterních buňkách.
Pokud se domníváte, že máte některý z těchto závažných nežádoucích účinků, informujte svého
lékaře.
Nejčastější nežádoucí účinky:
Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté • průjem;
• zvracení;
• nauzea;
• závratě;
• vyrážka;
• pocity slabosti.
Testy mohou rovněž ukázat:
• snížení hladiny fosfátů v krvi.
Další možné nežádoucí účinky:
Následující nežádoucí účinky jsou časté • bolest hlavy,
• bolesti břicha,
• pocit slabosti,
• nadýmání,
• plynatost
Testy mohou rovněž ukázat:
• problémy s játry.
Následující nežádoucí účinky jsou méně časté • rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost.
Testy mohou rovněž ukázat:
• sníženou hladinu draslíku v krvi;
• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi;
• problémy se slinivkou břišní.
Rozpad svalové tkáně, měknutí kostí ve svalech, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi se mohou objevit z důvodu
poškození buněk ledvinných kanálků.
Následující nežádoucí účinky jsou vzácné • bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater;
• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičče a krabičce za zkratkou
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Spotřebujte do 60 dnů od prvního otevření. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje
- Léčivou látkou je tenofovirum. Jedna tableta obsahuje tenofoviri disoproxili phosphas
ekvivalentní tenofovirum disoproxilum 245 mg.
- Pomocnými látkami jsou:
- Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy,
povidon, magnesium-stearát.
Potahovaná vrstva: monohydrát laktosy, hypromelosa, oxid titaničitý, triacetin, hlinitý lak
indigokarmínu.
Jak přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg potahované tablety jsou podlouhlé světle modré
potahované tablety o rozměrech cca 17,2 x 8,2 mm.
K dispozici jsou následující velikosti balení:
Krabičky obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a 3 lahvičky obsahující 30 potahovaných
tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Lahvičku otevřete stlačením dětského bezpečnostního uzávěru směrem dolů a otočením proti směru
hodinových ručiček.
Každá lahvička obsahuje silikagelový vysoušeč, který musí zůstat v lahvičce jako ochrana tablet.
Silikagelový vysoušeč je obsažen v samostatném sáčku nebo nádobce a nesmí být spolknut.
Držitel rozhodnutí o registraci:
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Praha Česká republika
Výrobce:
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bukurešť Rumunsko
nebo
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 65926 Frankfurt am Main
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 PV-Belgium@zentiva.com
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 PV-Lithuania@zentiva.com
България
Zentiva, k.s.
Тел: +PV-Bulgaria@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 PV-Luxembourg@zentiva.com
Česká republika
吀偖Magyarország
Zentiva Pharma Kft.
Tel.: +36 1 299 PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Zentiva Denmark ApS
Tlf: +45 787 68 PV-Denmark@zentiva.com
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 2778 0890
PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 PV-Netherlands@zentiva.com
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 PV-Estonia@zentiva.com
Norge
Zentiva Denmark ApS
Tlf: +47 219 66 PV-Norway@zentiva.com
Ελλάδα
Τηλ: +30 211 198 PV-Greece@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 PV-Austria@zentiva.com
España
Zentiva, k.s.
Tel: +34 931 815 PV-Spain@zentiva.com
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 PV-Poland@zentiva.com
France
Zentiva France
Tél: +33 Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +PV-Portugal@zentiva.com
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
Tel: +385 1 6641 PV-Croatia@zentiva.com
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021.304.PV-Romania@zentiva.com
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 PV-Ireland@zentiva.com
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 PV-Slovenia@zentiva.com
Ísland
Zentiva Denmark ApS
Sími: +354 539 PV-Iceland@zentiva.com
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 PV-Slovakia@zentiva.com
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39-02-PV-Italy@zentiva.com
Suomi/Finland
Zentiva Denmark ApS
Puh/Tel: +358 942 598 PV-Finland@zentiva.com
Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ: +357 240 30 PV-Cyprus@zentiva.com
Sverige
Zentiva Denmark ApS
Tel: +46 840 838 PV-Sweden@zentiva.com
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 PV-Latvia@zentiva.com
United Kingdom Zentiva, k.s.
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofoviri disoproxili phosphas disoproxilum 245 mg
Pomocná látka se známým účinkem:
jedna tableta obsahuje 203,7 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Podlouhlé, světle modré potahované tablety o rozměrech cca 17,2 x 8,2 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
HIV-1 infekce
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými
přípravky k léčbě dospělých infikovaných HIV-1.
Přínos přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva k léčbě infekce HIV 1 u dospělých je založen na
výsledcích jedné studie s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží
virologickému selhání
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je také indikován k léčbě dospívajících infikovaných HIV-1 s
rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby ve věku 12 až < 18 let.
Rozhodnutí o použití přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již
léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby
jednotlivých pacientů.
Hepatitida B
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých
pacientů s:
− kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými
hladinami sérové alaninaminotransferázy a/nebo fibrózou
− prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin
− jaterní dekompenzací
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve
věku 12 až < 18 let:
− s kompenzovaným onemocněním jater a prokázaným aktivním onemocněním imunitního
systému, tj. s aktivní virovou replikací a trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT a
histologickým průkazem středně závažného až závažného zánětu a/nebo fibrózy. Co se týče
rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.
4.2 Dávkování a způsob podání
Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV a/nebo s léčbou chronické
hepatitidy B.
Dávkování
HIV-1 a chronická hepatitida B
Dospělí a dospívající ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg:
Doporučená dávka přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva k léčbě infekce HIV nebo k léčbě chronické
hepatitidy B je 245 mg
Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě je
nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot týkajících
se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.
Trvání léčby u dospělých a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B
Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:
- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně měsíců po potvrzení sérokonverze HBe HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsícůsérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistila jakákoliv pozdější virologický relaps.
- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze
HBs, nebo do ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní virologické
suprese sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější virologický relaps. V případě
prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje pravidelné přehodnocování, aby se
potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta ještě vhodné.
U dospělých pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo s cirhózou se ukončení léčby
nedoporučuje.
Pediatrická populace
Pro léčbu infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let sepoužívají nižší dávky tenofovir-disoproxilu Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je dostupný pouze jako potahované 245mg tablety, nejsou
vhodné pro použití u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let.
Je třeba zkontrolovat dostupnost jiných vhodných lékových forem.
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 ani u dětí s chronickou
hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva a uplynulo méně než 12 hodin
od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva s
jídlem a vrátit se k normálnímu rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku přípravku
Tenofovir disoproxil Zentiva a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a
je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k
obvyklému rozvrhu dávkování.
Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva, má užít další
tabletu. Jestliže pacient zvrací po více než 1 hodině po užití přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva,
nemusí užít další dávku.
Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů
starších 65 let
Porucha funkce ledvin
Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí.
Dospělí
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin
s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko.
Lehká porucha funkce ledvin Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg
jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.
Středně těžká porucha funkce ledvin V případě, že není možné podání nižší dávky, mohou se použít 245mg potahované tablety s použitím
prodlouženého dávkovacího intervalu.
Na základě modelů farmakokinetických dat s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců
neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění
ledvin vyžadujícího hemodialýzu, které však nebylo v klinických studiích potvrzeno, se může použít
dávkování 245 mg tenofovir-disoproxilu každých 48 hodin. Proto je nutné u takových pacientů pozorně
sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin
Těžká porucha funkce ledvin Odpovídající úprava dávkování tohoto přípravku nemůže být použita vzhledem k nedostatku tablet
s alternativními silami, proto se použití u této skupiny pacientů nedoporučuje. Pokud není k dispozici
alternativní léčba, je možné použít 245 mg tenofovir-disoproxilu v následujících intervalech mezi
dávkami:
Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 72 - 96 hodin
Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 7 dní po ukončení
cyklu hemodialýzy*.
Tyto úpravy intervalů mezi dávkami nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že
prodloužený interval mezi dávkami při použití přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg
potahované tablety není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou
odpověď. Proto je nutné pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin 5.2
* Obecně předpokládá týdenní dávkování tři hemodialýzy týdně, každá v trvání přibližně čtyři hodiny
nebo kumulativní hemodialýza po 12 hodinách.
Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu < 10 ml/min.
Pediatrická populace
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučujePoruchy funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
Jestliže se přeruší léčba přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva u pacientů s chronickou hepatitidou
B současně infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat
příznaky exacerbace hepatitidy
Způsob podání
Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva se mají užívat jednou denně, perorálně s jídlem.
U pacientů s problémy s polykáním potahovaných tablet lze za výjimečných okolností tablety
přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva rozdrtit a rozpustit v nejméně 100 ml vody, pomerančového
džusu nebo hroznové šťávy a ihned vypít.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování HIV protilátek
Hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminovanou krví. I nadále
musí být dodržována příslušná opatření.
Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Přípravek Tenfovir disoproxil Zentiva se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
- Přípravek Tenfovir disoproxil Zentiva se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu u HIV
pacientů, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako s
lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.
Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie
Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu
u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin fosfátůpacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je nutné častější
sledování funkce ledvin.
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil sérové fosfáty < 1,5 mg/dl nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu vyhodnotit
funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči
50 ml/min nebo sérové fosfáty klesly pod < 1,0 mg/dl léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě
progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.
U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván s
NSAID, je potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.
U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými U těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.
Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů lidských organických aniontových transportérů
léčivý přípravekčástečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden 4.5
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů
s poruchou funkce ledvin
Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minPokud není k dispozici jiná dostupná léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých
pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a
v páteři u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s
výchozími hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144 týdnu.
Pokles BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdnu. Nicméně zvýšené
riziko vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu
144 týdnů v této studii neprojevily.
V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu, obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické režimy.
Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.
Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují nejistoty. Kromě toho není
možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro
adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro
vhodné sledování během léčby
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let 5.1
Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin a sledovány během léčby stejně jako u dospělých
Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny sérové fosfáty < 3,0 mg/dl
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči tubulopatiebýt zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce
ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.
Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.
Účinky na kosti
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících
s podáváním tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti
jsou nejisté
Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.
Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů nutné pozorně sledovat jaterní, žlučové a ledvinové parametry.
Exacerbace hepatitidy
Exacerbace během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového
bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi vyšším rizikem
dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.
Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří
přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá
se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů s
pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po ukončení léčby může vést k dekompenzaci jater.
Exacerbace jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní
dekompenzací.
Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.
Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má u pacientů
současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii CARTzpůsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení
nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.
Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plasmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy nebo darunaviremledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s
tenofovir-disoproxilem a v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy, mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a
glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci což je
nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV
negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se
hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky
jsou hematologické poruchy hyperlipázemiepozdním nástupem takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění choroba a autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxil.
Pomocné látky
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo
pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.
Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva se nemá podávat současně s adefovir dipivoxilem.
Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.
Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže
Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky
Léčivopodle潢⠀擡ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteázy
Atazanavir/ritonavir
Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28 %
Cmin: ↓ 26 %
Tenofovir:
AUC: ↑ 37 %
Cmax: ↑ 34 %
Cmin: ↑一搀nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin 4.4Lopinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
lopinaviru/ritonaviru.
AUC: ↑ 32 %
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51 %
Není doporučena搀nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin 4.4Darunavir/ritonavir
Darunavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
darunaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22 %
Cmin: ↑ 37 %
Není doporučena搀nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin 4.4Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
NRTI
Didanosin Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu má za
následek 40 - 60% zvýšení
systémové expozice didanosinu.
Současné摩nedoporučuje
Zvýšená systémová expozice
didanosinu může zvýšit riziko
nežádoucích účinků spojených
s užíváním didanosinu. Vzácně
byly zaznamenány případy
pankreatitidy a laktátové
acidózy, někdy fatální.
Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu
v denní dávce 400 mg bylo
spojováno s výrazným
snížením počtu buněk CD4,
pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce
zvyšující hladinu
fosforylovaného didanosinu. Snížení dávky
didanosinu na 250 mg
současně podávané
s tenofovir-disoproxilem mělo
za následek vysoký výskyt
virologického selhání v rámci
několika testovaných
kombinací léčby infekce
HIV-1.
Adefovir-dipivoxil AUC: <
Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil se nemá
podávat současně s adefovir-
dipivoxilem Entekavir AUC: ↔
䌀浡砀㨀
Při歬楮瑥Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir
atazanavir/ritonavir
+
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
AUC: ↑ 96%
Cmax: ↑ 68%
Cmin: ↑ 118%
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%
Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63%
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45%
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47%
Cmin: ↑ 47%
驥vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a atazanaviru/ritonaviru mohou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s podáváním
tenofovir-disoproxilu, včetně
poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití s
ledipasvirem/sofosbuvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, má být tato
kombinace podávána s
opatrností s častým
sledováním funkce ledvin bod 4.4Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
darunavir/ritonavir
+ emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 37%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48%
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50%
Cmax: ↑ 64%
Cmin: ↑ 59%
癡současného podání tenofovir-
disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovirem, včetně
poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití s
ledipasvirem/sofosbuvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, může tato
kombinace být podávána s
opatrností s častým
sledováním funkce ledvin, bod 4.4Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenof
ovir-disoproxil
q.d.Ledipasvir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 34%
Cmin: ↓ 34%
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98%
Cmax: ↑ 79%
Cmin: ↑ 163%
Není doporučena žádná úprava
擡癫潶滭⸠驥tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem,
včetně poruch funkce ledvin.
Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
emtricitabin/rilpivirin/tenof
ovir-disoproxil
q.d.Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91%
Není doporučena žádná úprava
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené
s tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin 4.4Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
dolutegravir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115%
Není doporučena žádná úprava
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci ledvin
Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
atazanavir/ritonavir
+ emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%
Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%
Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
atazanaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při
použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Tato kombinace může být
podávána s opatrností a s
častým sledováním funkce
ledvin Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
darunavir/ritonavir
+
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir:
AUC: ↓28%
Cmax: ↓ 38%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑驥vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při
použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Tato kombinace může být
podávána s opatrností a s
častým sledováním funkce
ledvin Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
lopinavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%
Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔
驥vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru a
lopinaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při
použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Tato kombinace může být
podávána s opatrností a s
častým sledováním funkce
ledvin Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
raltegravir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci ledvin
Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑V případě současného
efavirenzu se očekává pokles
plazmatických koncentrací
velpatasviru. Současné
podávání
sofosbuviru/velpatasviru s
režimy obsahujícími efavirenz
se nedoporučuje.
Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
emtricitabin/rilpivirin/
tenofovir-disoproxil
q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑Není doporučena žádná úprava
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba
pozorně sledovat funkci ledvin
Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
voxilaprevir
100 mg+100 mg q.d.darunavir ritonavir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: N/A
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A
Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
Cmax:↑ 72%
Cmin: ↑ 300%
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34%
Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
Cmax: ↑ 60%
Cmin: ↔
Emtricitabine: AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 48%
Cmin: ↑ 47%
驥podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru/voxil
apreviru a
darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky
spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/v
oxilaprevirem a přípravkem
optimalizujícím
farmakokinetiku ritonavirem nebo kobicistatemnebyla stanovena.
Tato kombinace může být
podávána s opatrností a s
častým sledováním funkce
ledvin Léčivopodle terapeutické
oblasti
ÚčinkyPrůměrná procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučenísoučasné podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir
Efavirenz/emtricitabin/teno
fovir--disoproxil
q.d.Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19%
GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23%
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin: AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25%
Cmin: ↔
一擡癫潶滭⸀
Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru
předpokládaných u pacientů infikovaných HCV.
Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým
interakcím.
Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.
V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám, v kombinaci
s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.
Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou infekcí
HBV podáván tenofovir-disoproxil měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze získaných
údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.
Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.
Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-
disoproxil mohou kojit.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby
své děti nekojily.
Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být
informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie syndromuU pacientů užívajících přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva se doporučuje sledování funkce ledvin
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci s
jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1% dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.
Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti
z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 2.
Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří užívali tenofovir-disoproxil antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg 144 týdnů.
Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater, kteří byli léčeni tenofovir-
disoproxilem 245 mg denně účinky pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min rovniceledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, hlášený u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem -
1,41 ml/min za rok rovnice MDRD
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii které užívali dospělí pacienti tenofovir-disoproxil
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového
kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými
skupinami zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky
významné rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16 % disoproxilem, 4 % disoproxilem a 14 % skupiny s tenofovir-disoproxilem, 13 % s tenofovir-disoproxilem a 9 % hladiny sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.
V 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % tenofovir-disoproxilem, 11 % disoproxilem a 14 % 18 % spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 %
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní vůči lamivudinu: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii disoproxilem nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.
Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
< 1/1 000
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a po uvedení na trh
Četnost Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
ČetnostPoruchy nervového systému:
Velmi časté:Časté:Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté:Časté:MéněPoruchy jater a žlučových cest:
Časté:Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
MéněPoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté:Časté: Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto
onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-
disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na
celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných kontrolovaných
klinických studiích a programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Poruchy funkce ledvin
Protože přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva může způsobit poškození ledvin, doporučuje se
sledování funkce ledvin tubulopatie obvykle ustoupila nebo se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých
pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými lékyriziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při léčbě
tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.
HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a mohou stoupat hladiny lipidů a
glukózy v krvi
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s
pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa bod 4.4
Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladinyALT o
> 10násobek ULN 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT byl
týdnů, což se ale normalizovalo během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se
snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny
ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBC
Pediatrická populace
HIV-Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem účinný přípravek účinky pozorované u pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem byly shodné snežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří byli převedeni na
tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří byli léčení v režimu obsahujícím stavudin nebo
zidovudin
Osm z 89 pediatrických pacientů nežádoucím účinkům na ledviny. Laboratorní výsledky pěti pacientů proximální renální tubulopatii, 4 z těchto pacientů léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm
pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace těchto pacientů měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby
tenofovir-disoproxilem.
Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii užívali tenofovir-disoproxilem 245 mg po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil pozorované u pediatrických pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil, byly shodné s účinky
pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých přehled nežádoucích účinků a 5.1
U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD.
BMD Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo
Další zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxil
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin body 4.2, 4.4 a 5.2se nedoporučuje
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.
Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; medián clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy,
ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fosfát je fosfátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil je
absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.
Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1 - 6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.
Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.
Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMssníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.
Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s
nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.
Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-1 RNA
disoproxilu 245 mg 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího CD4 hodnota = 0,0008Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů 245 mg.
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.
U intent to treat analýzy selháníresp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. V 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %, resp.
68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu.
Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u
obou léčených skupin disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinuvýchozího stavu podobná u obou léčených skupin konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA
a počet CD4.
Mutace K65R se objevila u trochu vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než v
aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.
Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.
Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní
a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty,
pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s výchozí mutací
spojenou s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také prokázán na základě
histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu GS-US-174-0103Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
Knodellova skóre fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu
Studie 174-0102 Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Kompletní
odpověď Histologická
odpověď㜲Střední snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA < 400 kopií/ml
93* 63 76* ALT Normalizované
ALTd
76 77 68* Sérologie
erze HbeAg
neuplatňuje se neuplatňuje se 22/21 Ztráta/sérokonverze
HbsAg 0/0 0/0 3*/1 * p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova
nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV
DNA a mezí detekce d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy a pacientů dosud neléčených nukleosidy a abnormální hladinou ALT US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem.
73 % pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo
kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud
neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální
hladinou ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální hladinou ALT ve výchozím stavu
dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.
Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržující léčbě tenofovir-disoproxilem
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie
Studie 174-0102 Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovirTýden 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA < 400 kopií/ml
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT Normalizované
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie
sérokonverze
HBeAg
neuplatňuje
Q H X S O D W X M H
se
Q H X S O D W X M H
se
neuplatňuje
se
Q H X S O D W X M H
se
neuplatňuje
se
Q H X S O D W X M H
se
Q H X S O D W X M H
se
Q H X S O D W X M H
se
neuplatňuje
se
neuplatňuje
se
neuplatňuje
se
Ztráta/
sérokonverze
HBsAg
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož
i pacienti, kteří dokončili 384. týden léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval
ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující
návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilo 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144., 192.,
240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie
Studie 174-0103 Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovirTýden 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
HBV DNA < 400 kopií/ml
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT Normalizováno
ALTd
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie
Ztráta /
sérokonverze
HBeAg
26/
29/
34/
38/
37/
30/
24/
33/
36/
38/
40/
35/
Ztráta /
sérokonverze
HBsAg
5/4 8/ 6g 11/ 8g 11/ 8l 12/ 8l 15/ 12l 6/ 5 8/ 7g 8/ 7g 10/ 10l 11/ 10l 13/ 11l
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož
i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilm 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu Devadesát pět procent s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy
nezaznamenalo 26% cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.
Tabulka 6: Histologická odpověď pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem
Studie 174-Studie 174-Tenofovir-
disoproxil
245 mg
n = 250c
Přechod摩灩湡摩吀摩Přechod摩灩湡摩㠸
嬀ᆪ〯ᄂ㡝
㠵
嬀㘳一㤰
嬀㘳一嬀㌶一z biopsie jater emtricitabinu byla vyloučena b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
pacientů normální ALT ve 48. týdnu.
Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií ≥ 1 000 kopií/mlbylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60% pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA testu HBV Roche Cobas Taqmandisoproxilem obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem stenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.
Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2; průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % dříve léčeno adefovir-dipivoxil a 9 ze 45 pacientů rezistencívůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti
bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená sérová hladina fosfátu < 2 mg/dl.
U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % a 94 %
Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem,
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu
Studie 174-Parametr Tenofovir-
disoproxil
245 mg
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg
Entekavir
mgn = Selhání snášenlivosti léčby z důvodu nežádoucího účinku,
který se objevil během léčbyn Potvrzené zvýšení hladinysérového
kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti výchozímu stavu
nebo potvrzená hladina sérového
fosfátu < 2 mg/dl
n HBV DNA n < 400 kopií/ml
n 36/41 ALT n Normální hladina ALT
31/41 ≥ 2bodové snížení skóre CPT oproti
výchozímu stavu
n 7/27 Průměrná změna
skóre CPT oproti výchozímu stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve skóre MELD
Model pro terminální stadium
onemocnění jaterstavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s
entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s
entekavirem = 1,000.
Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % tenofovir-disoproxilem a 52 %
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii s kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo randomizováno
do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem
plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými
skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg
pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla
79 U/l.
Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze
139 pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240 týdne, avšak ne k anti-HBs
sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBe sérokonverzi.
Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních 1740103, n = 176tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo
testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování,
provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. 192. neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
Dvě stě patnáct HBeAg negativních dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů.
Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro 6 z 8 pacientů s
hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro 5 pacientů ve
skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta nebyla zjištěna
substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů, došlo k viremické
epizodě k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů. U
těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-
disoproxilu.
V pediatrické studii mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studie zaslepenou léčbu tenofovir-
disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu s tenofovir-
disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu týdnu nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou
s tenofovir-disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu týdnu související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
V pediatrické studii HBV u pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, u 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA >400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA >kopií/ml.U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.
Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 vevěku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil základním režimem studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace
údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil
a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře o -
0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.
Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení
chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u
94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu 0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu
byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin.
Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající
stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u žádného z
pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o
-0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty Z-
skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml,
zvýšenými sérovými hladinami ALT období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni
režimy na základě interferonu nukleozidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem celkem 88 % pacientů a 0 % čtyři procent pacientů normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy
lamivudin pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72.
týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve
léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULNnormální hladinu ALT v porovnání s 34 %
Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří
dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxil a následně otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA <400 kopií/ml. Mezi
pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
disoproxil a PLB-tenofovir-disoproxil k anti-HBs.
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu
začátek studieTenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné䈀䴀páteře− 0,- 0,- 0,- 0,- 0,- 0,Změnaprůměrnému Z䉍Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
- 0,0,10
0,02
- 0,Průměrné Z䉍− 0,− 0,− 0,− 0,− 0,− 0,
začátek studieTenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Změnaprůměrnému Z-skóre
BMD celého těla
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
− 0,0,09
- 0,- 0,Alespoň 6% BMD bederní páteřeNeuplatňuje
獥
Neuplatňuje
獥
ㄬ㤥
⠀㌬㠥
⠀㌬㜥
⠀Alespoň 6% BMD celého tělaNeuplatňuje
獥
Neuplatňuje
獥ㄬ㤥
⠀Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v %
1 H X S O D W X M H se
Neuplatňuje
se 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v %
1 H X S O D W X M H se
Neuplatňuje
se 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%
a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne
Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml a ALT >1,5násobek ULN skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % 2724 %
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již léčených,
a to u 76 % týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v porovnání s
pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxil a ve skupině s
placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C podobným výskytem genotypu A a B tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu HBV DNA
<400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách TDF-TDF a
PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % procenta u subjektů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin nevykazovaly
sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve 192. týdnu byly
zachovány u všech genotypů A, B a C pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie a ve 48. a 192. týdnu
Začátek TDF PLB TDF-
TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-skóre
BMD bedernípáteře
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD bederní
páteře začátkuNeuplatňuje se Neuplatňuje se -0,03 PrůměrnéBMD celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD celého
těla Neuplatňuje se Neuplatňuje se -0,18 Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřea
Neuplatňuje seKumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaNeuplatňuje sePrůměrný䉍páteřeNeuplatňuje sePrůměrný䉍tělaNeuplatňuje sea Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tenofovir
disoproxil u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.
Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.
Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil rychle
absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu s jídlem
pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné Cmin tenofoviru 326 koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno a během dvou
hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu
u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi tučným jídlem
zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně 40 % a Cmax
přibližně 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se medián Cmax v séru
pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu s lehkým
jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.
Distribuce
Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg. Po
perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev tenofoviru na bílkoviny plazmy nebo séra bylo in vitro menší než 0,7, resp. 7,2 % v celém rozmezí
koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.
Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.
Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70 – 80 % dávky v nezměněném stavu.
Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po
perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.
Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry multirezistentní protein 4
Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.
Věk
Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí
Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.
Etnikum
Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.
Pediatrická populace
HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientůCmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících
pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím u
dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.
Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.
Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HBV a léčených
perorálně tenofovir-disoproxilem v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně granulíchpacientů ve věku 2 roky až <12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce 6,mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.
Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxil 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50 - 79 ml/min; středně těžká při
CrCl = 30 - 49 ml/min a těžká při CrCl = 10 - 29 ml/minledvin je průměrná hodnota ng·h/ml u jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvětšeným intervalem mezi dávkami, by měla vést
k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce ledvin ve
srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.
U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin dialýzou, kdy po 48 hodinách dosáhla průměrné hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a průměrné hodnoty AUC0-48h
42 857 ng h/ml.
Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u pacientů, kteří již mají ESRD a potřebují dialýzu
Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez
hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.
Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování 4.4
Porucha funkce jater
Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕ
změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné odchylky v %těžkou poruchou funkce jater a 305 poruchou funkce jater.
Nitrobuněčná farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Údaje ze
studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné klinické
expozici, které jsou významné pro klinické použití zahrnují renální a kostní toxicitu a pokles
koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie kostní hustota vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých jedinců. Kostní toxicita se
vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání
na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.
Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu neplánované
syntézy DNA byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.
Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné
pro člověka.
Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.
Hodnocení rizika pro životní prostředí Léčivá látka tenofovir-disoproxil-fosfát a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě
v životním prostředí.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Oxid titaničitý
Triacetin
Hlinitý lak indigokarmínu
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
Doba použitelnosti po prvním otevření je 60 dní.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou dětským bezpečnostním uzávěrem.
Lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet a silikagelový vysoušeč
K dispozici jsou následující velikosti balení:
Krabička obsahuje 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a krabička obsahuje 90 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Lahvičku otevřete stačením dětského bezpečnostního uzávěru směrem dolů a otočením proti směru
hodinových ručiček.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Praha Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/16/EU/1/16/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. září Datum posledního prodloužení registrace: 16. července
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bucharest Rumunsko
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 65926 Frankfurt am Main
Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Označení na lahvičce a krabičce
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg potahované tablety
Tenofovirum disoproxilum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg phosphas
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje monohydrát laktosy.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 potahovaných tablet
90
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Spotřebujte do 60 dnů po prvním otevření. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním
obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Datum otevření: [pouze na vnějším obalu]
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Praha Česká republika
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/1127/001 30 potahovaných tablet
EU/1/16/1127/002 90
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Tenofovir disoproxil zentiva [pouze na vnějším obalu]
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. [pouze na vnějším obalu]
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC: [pouze na vnějším obalu]
SN: [pouze na vnějším obalu]
NN: [pouze na vnějším obalu]
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva užívat
3. Jak se přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva uchovávat
6. Obsah balení a další informace
Pokud byl přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že
všechny údaje v této příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vaše dítě“ místo „Vy“
1. Co je přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva a k čemu se používá
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxil. Tato léčivá látka
patří do skupiny antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají k léčbě infekce HIV
nebo HBV, či obou infekcí. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně znám
jako NRTI normální činnosti enzymů, nezbytné k tomu, aby se viry mohly rozmnožovat. K léčbě HIV má být přípravek Tenofovir disoproxil
Zentiva vždy užíván s jinými léčivými přípravky.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je určen k léčbě infekce HIV Tablety jsou vhodné pro:
• dospělé;
• dospívající ve věku od 12 let do méně než 18 let, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV,
které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí
účinky.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva se také používá k léčbě chronické hepatitidy B
• dospělé;
• dospívající ve věku od 12 let a do méně 18 let.
Můžete být léčeninfikován
Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva se mohou
dále vyvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV.
Můžete rovněž přenášet HBV na další jedince, proto je důležité dodržovat opatření, aby se předešlo
infekci dalších osob.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva
užívat
Neužívejte přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva
• Jestliže jste alergickýsložku tohoto přípravku
Je-li tomu tak ve Vašem případě, ihned informujte svého lékaře a přípravek Tenofovir disoproxil
Zentiva neužívejte.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva se poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
• Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva nesnižuje riziko přenosu HBV pohlavním stykem nebo
krevní kontaminací na jiné osoby. Musíte nadále dodržovat bezpečnostní opatření, která tomu
zabrání.
• Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, zda jste mělVaše testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva nesmí
být podáván dospívajícím, kteří mají problémy s ledvinami. Před zahájením léčby může lékař
nechat udělat krevní testy, aby vyhodnotil funkce ledvin. Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva
může při léčbě ovlivňovat ledviny. Lékař Vám může v průběhu léčby rovněž nechat udělat
krevní testy na sledování funkce Vašich ledvin. Jste-li dospělýdoporučit, abyste tablety užívalnenařídil Váš lékař.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou
poškodit ledviny to nevyhnutné, bude lékař sledovat funkci ledvin jednou týdně.
• Kostní poruchy. U některých dospělých pacientů s HIV se může při užívání kombinované
antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza způsobené nedostatečným zásobením kosti krvípoužívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné
hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění.
Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom svého lékaře.
Pro dospělé pacienty:
Kostní poruchy ke zlomeninám4, Možné nežádoucí účinkylékaře.
Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní
hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v
kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.
Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.
Pokud víte, že trpíte osteoporózou, informujte o tom svého lékaře. U pacientů s osteoporózou je
vyšší riziko zlomenin.
Pro dospívající/pediatrické pacienty:
Kostní poruchy ke zlomeninám4, Možné nežádoucí účinkylékaře svého dítěte.
Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní
hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v
kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.
Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.
Pokud Vaše dítě trpí osteoporózou, informujte o tom lékaře svého dítěte. U pacientů
s osteoporózou je vyšší riziko zlomenin.
• Informujte svého lékaře, prodělalhepatitidy nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a potenciálně
smrtelných jaterních komplikací. Jestliže trpíte hepatitidou B, lékař pečlivě zváží nejlepší léčbu
pro Vás. Prodělalmůže lékař provádět krevní testy, aby sledoval funkci jater.
• Sledujte příznaky infekcí. Trpíte-li HIV infekcí v pokročilém stádiu infekci, mohou se při zahájení léčby přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva objevit příznaky
infekce a zánětu nebo může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky
naznačují, že zlepšující se imunitní systém zdolává infekci. Dávejte pozor, zda se u vašeho
dítěte neobjeví známky zánětu nebo infekce brzy poté, co začnete přípravek Tenofovir disoproxil
Zentiva užívat. Všimnete-li si známky zánětu nebo infekce, informujte ihned svého lékaře.
Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě
oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění imunitní systém napadá zdravé tkáněměsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou
svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému
trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, informujte ihned svého lékaře a požádejte ho o
nezbytnou léčbu.
• Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jste-li starší 65 let. Přípravek Tenofovir disoproxil
Zentiva nebyl studován u pacientů starších než 65 let. Jste-li starší a byl Vám předepsán
přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva, lékař Vás bude pečlivě sledovat.
Děti a dospívající
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva je vhodný pro:
• Dospívající infikované virem HIV-1 ve věku od 12 do méně než 18 let s tělesnou hmotností
alespoň 35 kg, a kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné v
důsledku vývoje rezistence, nebo které způsobily nežádoucí účinky.
• Dospívající infikované virem HBV ve věku od 12 do méně než 18 let s tělesnou hmotností
alespoň 35 kg.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva není vhodný pro následující skupiny pacientů:
• Nevhodné pro děti infikované HIV-1 mladší 12 let;
• Nevhodné pro děti infikované HBV mladší 12 let.
Dávkování viz bod 3 Jak se přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva užívá.
Další léčivé přípravky a přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
• Nepřestávejte užívat žádné léčivé přípravky proti HIV, které Vám předepsal, lékař, když
začnete užívat přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva, jestliže máte HBV i HIV.
• Tenofovir disoproxil Zentiva neužívejte, jestliže již užíváte jiné přípravky obsahující tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir alafenamid. Neužívejte přípravek Tenofovi disoproxil Zentiva
současně s přípravky, které obsahují adefovir-dipivoxil hepatitidy B
• Je velmi důležité, abyste informovalmohou poškodit ledviny.
Ty zahrnují:
- aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin - amfotericin B - foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir - interleukin-2 - adefovir-dipivoxil - takrolimus - nesteroidní protizánětlivá léčiva
• Jiná léčiva obsahující didanosin disoproxil Zentiva s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu
didanosinu v krvi a snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání
léčiv obsahujících tenofovir-disoproxil a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová
acidóza jestli Vás bude léčit kombinací tenofoviru a didanosinu.
• Rovněž je důležité informovat svého lékaře, jestliže užíváte ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir k léčbě infekce hepatitidy C.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva s jídlem a pitím
Užívejte přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva s jídlem svačinou
Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
• Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva, může lékař
požadovat v zájmu sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí,
jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad
rizikem nežádoucích účinků.
Pro dospělé pacientky:
• Jste-li matka infikovaná HBV a Vaše dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při
narození, můžete být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem, abyste získala
více informací.
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Pro dospívající/pediatrické pacientky:
• Pokud Vaše dcera má HBV a její dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při
narození, může být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem Vaší dcery, abyste
získali více informací.
U matek infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem
může přenést na dítě. Pokud Vaše dcera kojí nebo o kojení uvažuje, poraďte se co nejdříve se svým
lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva může být příčinou závratí. Pocítíte-li při užívání přípravku
Tenofovir disoproxil Zentiva závratě, neřiďte dopravní prostředek, nejezděte na kole a neobsluhujte
přístroje nebo stroje.
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje laktosu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat..
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka.
Pokud si nejste jistý
Doporučená dávka přípravku je:
• Dospělí: 1 tableta denně s jídlem • Dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let s tělesnou hmotností alespoň 35 kg: 1 tableta
denně s jídlem
Pokud máte zvláště obtíže při polykání, můžete tabletu pomocí lžičky rozdrtit. Poté prášek rozmíchejte
v přibližně 100 ml
• Vždy užívejte dávku doporučenou svým lékařem. Tím zajistíte plnou účinnost přípravku a
omezíte riziko vzniku odolnosti lékař.
• Pokud jste dospělýužíval
• Jestliže trpíte HBV, lékař Vám může nabídnout test na HIV, aby se zjistilo, zda-li nemáte HBV
i HIV.
Informace týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete v
příslušných příbalových informacích.
Jestliže jste užilPokud náhodně požijete příliš mnoho tablet přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva, může být u Vás
větší riziko výskytu možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem radu. Mějte u sebe lahvičku s tabletami, abyste mohl
Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste žádnou dávku přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva nevynechalzapomnělkdy jste ji měl
• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, vezměte si ji,
jakmile to bude možné a pak užijte následující dávku v běžném čase.
• Pokud uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy jste mělneberte. Vyčkejte a vezměte následující dávku v běžném čase. Nezdvojnásobujte následující
dávku, abyste nahradil
Zvracíte-li za méně než 1 hodinu po užití přípravku Tenofovir disoproxil Zentiva, užijte jinou
tabletu. Není potřeba užívat další tabletu v případě, že jste zvracelpřípravku Tenofovir disoproxil Zentiva.
Jestliže jste přestal
Nepřestávejte užívat přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva bez porady s lékařem. Ukončení léčby
přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař.
Trpíte-li hepatitidou B nebo HIV a hepatitidou B léčbu přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva, aniž byste to nejdříve konzultovallékařem. U některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po
ukončení léčby přípravkem Tenofovir disoproxil Zentiva u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období
několika měsíců po ukončení léčby mohou být nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým
onemocněním jater nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo u některých
pacientů vést ke zhoršení jejich hepatitidy.
• Poraďte se se svým lékařem před tím, než z jakýchkoliv důvodů přestanete přípravek Tenofovir
disoproxil Zentiva užívat, zejména v případě, jestliže jste zaznamenalúčinky nebo trpíte jiným onemocněním.
• Ihned informujte svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po
ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval• Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat tablety přípravku Tenofovir
disoproxil Zentiva.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem, a v případě lipidů v
krvi, někdy se samotnou léčbou na HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře
Laktátová acidóza mohou být příznaky laktátové acidózy:
• hluboké, rychlé dýchání;
• ospalost;
• nauzea, zvracení a bolesti břicha.
Domníváte-li se, že byste mohl
Další možné závažné nežádoucí účinky:
Následující nežádoucí účinky jsou méně časté • bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní;
• poškození buněk ledvinných kanálků.
Následující nežádoucí účinky jsou vzácné • zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně;
• změny moči a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně selhání
ledvin;
• měknutí kostí důvodu poškození buněk ledvinných kanálků;
• nahromadění tuku v jaterních buňkách.
Pokud se domníváte, že máte některý z těchto závažných nežádoucích účinků, informujte svého
lékaře.
Nejčastější nežádoucí účinky:
Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté • průjem;
• zvracení;
• nauzea;
• závratě;
• vyrážka;
• pocity slabosti.
Testy mohou rovněž ukázat:
• snížení hladiny fosfátů v krvi.
Další možné nežádoucí účinky:
Následující nežádoucí účinky jsou časté • bolest hlavy,
• bolesti břicha,
• pocit slabosti,
• nadýmání,
• plynatost
Testy mohou rovněž ukázat:
• problémy s játry.
Následující nežádoucí účinky jsou méně časté • rozpad svalové tkáně, bolest svalů či svalová slabost.
Testy mohou rovněž ukázat:
• sníženou hladinu draslíku v krvi;
• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi;
• problémy se slinivkou břišní.
Rozpad svalové tkáně, měknutí kostí ve svalech, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi se mohou objevit z důvodu
poškození buněk ledvinných kanálků.
Následující nežádoucí účinky jsou vzácné • bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater;
• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičče a krabičce za zkratkou
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Spotřebujte do 60 dnů od prvního otevření. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva obsahuje
- Léčivou látkou je tenofovirum. Jedna tableta obsahuje tenofoviri disoproxili phosphas
ekvivalentní tenofovirum disoproxilum 245 mg.
- Pomocnými látkami jsou:
- Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy,
povidon, magnesium-stearát.
Potahovaná vrstva: monohydrát laktosy, hypromelosa, oxid titaničitý, triacetin, hlinitý lak
indigokarmínu.
Jak přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg potahované tablety jsou podlouhlé světle modré
potahované tablety o rozměrech cca 17,2 x 8,2 mm.
K dispozici jsou následující velikosti balení:
Krabičky obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami a 3 lahvičky obsahující 30 potahovaných
tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Lahvičku otevřete stlačením dětského bezpečnostního uzávěru směrem dolů a otočením proti směru
hodinových ručiček.
Každá lahvička obsahuje silikagelový vysoušeč, který musí zůstat v lahvičce jako ochrana tablet.
Silikagelový vysoušeč je obsažen v samostatném sáčku nebo nádobce a nesmí být spolknut.
Držitel rozhodnutí o registraci:
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 102 37 Praha Česká republika
Výrobce:
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Bukurešť Rumunsko
nebo
Winthrop Arzneimittel GmbH
Brüningstraße 65926 Frankfurt am Main
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 PV-Belgium@zentiva.com
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 PV-Lithuania@zentiva.com
България
Zentiva, k.s.
Тел: +PV-Bulgaria@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 PV-Luxembourg@zentiva.com
Česká republika
吀偖Magyarország
Zentiva Pharma Kft.
Tel.: +36 1 299 PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Zentiva Denmark ApS
Tlf: +45 787 68 PV-Denmark@zentiva.com
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 2778 0890
PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 PV-Netherlands@zentiva.com
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 PV-Estonia@zentiva.com
Norge
Zentiva Denmark ApS
Tlf: +47 219 66 PV-Norway@zentiva.com
Ελλάδα
Τηλ: +30 211 198 PV-Greece@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 PV-Austria@zentiva.com
España
Zentiva, k.s.
Tel: +34 931 815 PV-Spain@zentiva.com
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 PV-Poland@zentiva.com
France
Zentiva France
Tél: +33 Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +PV-Portugal@zentiva.com
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
Tel: +385 1 6641 PV-Croatia@zentiva.com
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021.304.PV-Romania@zentiva.com
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 PV-Ireland@zentiva.com
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 PV-Slovenia@zentiva.com
Ísland
Zentiva Denmark ApS
Sími: +354 539 PV-Iceland@zentiva.com
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 PV-Slovakia@zentiva.com
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39-02-PV-Italy@zentiva.com
Suomi/Finland
Zentiva Denmark ApS
Puh/Tel: +358 942 598 PV-Finland@zentiva.com
Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ: +357 240 30 PV-Cyprus@zentiva.com
Sverige
Zentiva Denmark ApS
Tel: +46 840 838 PV-Sweden@zentiva.com
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 PV-Latvia@zentiva.com
United Kingdom Zentiva, k.s.
Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Tenofovir disoproxil zentiva Obalová informace
Letak nebyl nalezenVíce o léku Tenofovir disoproxil zentiva
Tenofovir disoproxil zentiva souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Tenofovir disoproxil zentiva
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 19 Kč |
