Tenofovir disoproxil zentiva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy,
ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir-disoproxil-fosfát je fosfátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-disoproxil je
absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým monofosfátovým
difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných enzymů.
Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1 - 6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMssníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s
nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-1 RNA
disoproxilu 245 mg 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího CD4 hodnota = 0,0008Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43 % pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy selháníresp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. V 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71 %, resp.
68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná u
obou léčených skupin disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinuvýchozího stavu podobná u obou léčených skupin konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA
a počet CD4.

Mutace K65R se objevila u trochu vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než v
aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. Ve skupině tenofovir-disoproxilu se u jednoho pacienta vyvinula substituce K70E. Podle
genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro na
buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až 1,5 μmol/l s
hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg pozitivní
a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené pacienty,
pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s výchozí mutací
spojenou s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také prokázán na základě
histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu GS-US-174-0103Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
Knodellova skóre fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102 Parametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Kompletní
odpověď Histologická
odpověď㜲Střední snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA < 400 kopií/ml
93* 63 76* ALT Normalizované
ALTd
76 77 68* Sérologie
erze HbeAg
neuplatňuje se neuplatňuje se 22/21 Ztráta/sérokonverze
HbsAg 0/0 0/0 3*/1 * p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova
nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou HBV
DNA a mezí detekce d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy a pacientů dosud neléčených nukleosidy a abnormální hladinou ALT US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem.
73 % pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo
kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud
neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s normální
hladinou ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální hladinou ALT ve výchozím stavu
dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při udržující léčbě tenofovir-disoproxilem
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0102 Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovirTýden 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA < 400 kopií/ml
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT Normalizované
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie
sérokonverze
HBeAg
neuplatňuje

QHXSODWXMH
se

QHXSODWXMH
se

neuplatňuje
se

QHXSODWXMH
se

neuplatňuje
se

QHXSODWXMH
se

QHXSODWXMH
se

QHXSODWXMH
se

neuplatňuje
se

neuplatňuje
se

neuplatňuje
se

Ztráta/
sérokonverze
HBsAg
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož
i pacienti, kteří dokončili 384. týden léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval
ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující
návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilo 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144., 192.,
240., 288. a 384. týdnu otevřené fáze studie

Studie 174-0103 Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovirTýden 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
HBV DNA < 400 kopií/ml
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT Normalizováno
ALTd
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie
Ztráta /
sérokonverze
HBeAg
26/
29/
34/
38/
37/
30/
24/
33/
36/
38/
40/
35/
Ztráta /
sérokonverze
HBsAg
5/4 8/ 6g 11/ 8g 11/ 8l 12/ 8l 15/ 12l 6/ 5 8/ 7g 8/ 7g 10/ 10l 11/ 10l 13/ 11l
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož
i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilm 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu Devadesát pět procent s cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy
nezaznamenalo 26% cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem

Studie 174-Studie 174-Tenofovir-
disoproxil
245 mg
n = 250c
Přechod摩灩湡摩吀摩Přechod摩灩湡摩㠸
嬀ᆪ〯ᄂ㡝
㠵
嬀㘳一㤰
嬀㘳一嬀㌶一z biopsie jater emtricitabinu byla vyloučena b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
pacientů normální ALT ve 48. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií ≥ 1 000 kopií/mlbylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60% pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA testu HBV Roche Cobas Taqmandisoproxilem obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou léčbu
emtricitabinem stenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité terapie
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2; průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % dříve léčeno adefovir-dipivoxil a 9 ze 45 pacientů rezistencívůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti
bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená sérová hladina fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74 % a 94 %
Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem,
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Studie 174-Parametr Tenofovir-
disoproxil
245 mg
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg
Entekavir
mgn = Selhání snášenlivosti léčby z důvodu nežádoucího účinku,
který se objevil během léčbyn Potvrzené zvýšení hladinysérového
kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti výchozímu stavu
nebo potvrzená hladina sérového
fosfátu < 2 mg/dl
n HBV DNA n < 400 kopií/ml
n 36/41 ALT n Normální hladina ALT
31/41 ≥ 2bodové snížení skóre CPT oproti
výchozímu stavu
n 7/27 Průměrná změna
skóre CPT oproti výchozímu stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve skóre MELD
Model pro terminální stadium
onemocnění jaterstavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s
entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s
entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50 % léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % tenofovir-disoproxilem a 52 %
Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii s kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo randomizováno
do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem
plus tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma léčebnými
skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5 % pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg
pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla
79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze
139 pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů anti-HBe sérokonverzi do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240 týdne, avšak ne k anti-HBs
sérokonverzi. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k anti-HBe sérokonverzi.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních 1740103, n = 176tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo
testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování,
provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. 192. neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.
Dvě stě patnáct HBeAg negativních dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem, bylo testováno na
genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové testování, provedené u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů.
Genotypové údaje izolátů HBV na začátku a během léčby byly k dispozici pro 6 z 8 pacientů s
hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro 5 pacientů ve
skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta nebyla zjištěna
substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů, došlo k viremické
epizodě k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV na začátku a během léčby pro 2 ze 4 pacientů. U
těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-
disoproxilu.

V pediatrické studii mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu na začátku studie zaslepenou léčbu tenofovir-
disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu s tenofovir-
disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu týdnu nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou
s tenofovir-disoproxilem provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu týdnu související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii HBV u pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, u 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA >400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA >kopií/ml.U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil základním režimem studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace
údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil
a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře o -
0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení
chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u
94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu 0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu
byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin.
Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající
stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u žádného z
pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o
-0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty Z-
skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.
Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA ≥105 kopií/ml,
zvýšenými sérovými hladinami ALT období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg dobu 72 týdnů. Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již léčeni
režimy na základě interferonu nukleozidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem celkem 88 % pacientů a 0 % čtyři procent pacientů normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleosidy/nukleotidy
lamivudin pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83 % pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72.
týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve
léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULNnormální hladinu ALT v porovnání s 34 %
Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u pacientů, kteří
dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxil a následně otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA <400 kopií/ml. Mezi
pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxil byl 75,8 % začátku studie, a 100,0 % Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil-tenofovir-disoproxiltenofovir-
disoproxil a PLB-tenofovir-disoproxil k anti-HBs.

Údaje o kostní hustotě
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu

začátek studieTenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné䈀䴀páteře− 0,- 0,- 0,- 0,- 0,- 0,Změnaprůměrnému Z䉍Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
- 0,0,10
0,02
- 0,Průměrné Z䉍− 0,− 0,− 0,− 0,− 0,− 0,
začátek studieTenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil-
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Změnaprůměrnému Z-skóre
BMD celého těla
studiea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
− 0,0,09
- 0,- 0,Alespoň 6% BMD bederní páteřeNeuplatňuje
獥
Neuplatňuje
獥
ㄬ㤥
⠀㄀㌬㠥
⠀㌬㜥
⠀Alespoň 6% BMD celého tělaNeuplatňuje
獥
Neuplatňuje
獥ㄬ㤥
⠀㄀Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v %
1HXSODWXMHse
Neuplatňuje
se 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v %
1HXSODWXMHse
Neuplatňuje
se 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%
a Z-skóre BMD neupravená podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml a ALT >1,5násobek ULN skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 15 % 2724 %
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již léčených,
a to u 76 % týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v porovnání s
pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxil a ve skupině s
placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C podobným výskytem genotypu A a B tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 %] pacientů dosáhlo ve 48. týdnu HBV DNA
<400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách TDF-TDF a
PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % procenta u subjektů ve skupinách TDF-TDF a PLB-TDF sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin nevykazovaly
sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve 192. týdnu byly
zachovány u všech genotypů A, B a C pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie a ve 48. a 192. týdnu

Začátek TDF PLB TDF-
TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-skóre
BMD bedernípáteře
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD bederní
páteře začátkuNeuplatňuje se Neuplatňuje se -0,03 PrůměrnéBMD celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD celého
těla Neuplatňuje se Neuplatňuje se -0,18 Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřea
Neuplatňuje seKumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaNeuplatňuje sePrůměrný䉍páteřeNeuplatňuje sePrůměrný䉍tělaNeuplatňuje sea Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tenofovir
disoproxil u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou hepatitidou B