Tecentriq Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FF
Mechanismus účinku

Ligand programované buněčné smrti 1 na nádor infiltrujících imunitních buňkách a může přispívat k inhibici protinádorové imunitní
odpovědi v nádorovém mikroprostředí. Vazba PD-L1 na PD-1 a B7.1 receptory nacházející se na
T-buňkách a antigen prezentujících buňkách potlačuje cytotoxickou T-buněčnou aktivitu, proliferaci
T-buněk a tvorbu cytokinů.

Atezolizumab je modifikovaná humanizovaná monoklonální protilátka typu imunoglobulinu Gse přímo váže na PD-L1 a poskytuje duální blokádu PD-1 a B7.1 receptorů. Tím uvolňuje inhibici
imunitní odpovědi zprostředkované vazbou PD-L1/PD-1, čímž dochází k reaktivaci protinádorové
imunitní odpovědi bez navození buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách. Atezolizumab
neovlivňuje interakci PD-L2/PD-1, což umožňuje zachování inhibičních signálů zprostředkovaných
PD-L2/PD-1.

Klinická účinnost a bezpečnost

Uroteliální karcinom

IMvigor211 UC dříve léčených chemoterapií

Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, za účelem posouzení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu ve srovnání s chemoterapií lékařem zvolený vinflunin, docetaxel, nebo paklitaxel
metastazujícím UC, u nichž došlo k progresi v průběhu režimu obsahujícího platinu nebo po jeho
skončení. Z této studie byli vyloučeni pacienti, u nichž bylo v anamnéze autoimunitní onemocnění;
aktivní nebo kortikodependentní mozkové metastázy; podání živých, atenuovaných vakcín v průběhu
28 dnů před zařazením; a podání systémových imunostimulačních látek v průběhu 4 týdnů nebo
systémových imunosupresivních léčivých přípravků v průběhu 2 týdnů před zařazením. Posouzení
nádoru bylo v prvních 54 týdnech prováděno každých 9 týdnů a poté každých 12 týdnů. Nádorové
vzorky byly prospektivně posouzeny na expresi PD-L1 na nádor infiltrujících imunitních buňkách a výsledky byly použity pro definování podskupin exprese PD-L1 pro níže popsané analýzy.

Bylo zařazeno celkem 931 pacientů. Pacienti byli randomizováni v poměru atezolizumabem nebo chemoterapií. Randomizace byla stratifikována podle chemoterapie oproti taxanufaktorů dobu od předchozí chemoterapie < 3 měsíce, výkonnostní stav ECOG > 0 a hemoglobin < 10 g/dl.

Atezolizumab byl podáván ve fixní dávce 1 200 mg intravenózní infuzí každé 3 týdny. Nebyla
povolena žádná redukce dávky. Pacienti byli léčeni do ztráty klinického přínosu posouzené
zkoušejícím lékařem nebo do nepřijatelné toxicity. Vinflunin byl podáván v dávce 320 mg/mintravenózní infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity. Paclitaxel byl podáván v dávce 175 mg/m2 intravenózní infuzí v průběhu 3 hodin 1. den
každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Docetaxel byl podáván
v dávce 75 mg/m2 intravenózní infuzí 1. den každého 3týdenního cyklu do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity. U všech léčených pacientů byl medián trvání léčby 2,8 měsíce v rameni s
atezolizumabem, 2,1 měsíce v ramenech s vinfluninem a paklitaxelem, a 1,6 měsíce v rameni s
docetaxelem.

Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění populace pro primární analýzu byly mezi
léčebnými rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 67 let byli muži. Většina pacientů byli běloši 71,4 % pacientů mělo alespoň jeden špatný prognostický rizikový faktor a 28,8 % mělo při zahájení
jaterní metastázy. Výchozí výkonnostní stav ECOG byl 0 jako primární sídlo nádoru byl u 71,1 % pacientů a 25,4 % pacientů mělo UC horního traktu. Celkem
24,2 % pacientů dostávalo pouze předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu obsahující platinu a
došlo u nich k progresi v průběhu 12 měsíců.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii IMvigor211 je celkové přežití cílovými parametry účinnosti posuzovanými na základě zkoušejícím lékařem posuzovaných kritérií
„Response Evaluation Criteria in Solid Tumors léčebným ramenem a kontrolním ramenem v rámci populací IC2/3, IC1/2/3 a ITT vycházející ze stratifikovaného log-rank testu na oboustranné 5% hladině následovně: krok 13. kroku by mohly být formálně testovány na statistickou významnost pouze tehdy, pokud by výsledek
předchozího kroku byl statisticky významný.

Medián sledování přežití je 17 měsíců. Primární analýza studie IMvigor211 nesplnila svůj primární
cílový parametr OS. Atezolizumab neprokázal statisticky signifikantní přínos z hlediska přežití ve
srovnání s chemoterapií u pacientů s dříve léčeným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC.
Podle předem specifikovaného pořadí hierarchického testování byla nejprve testovaná populace ICs OS HR 0,87 chemoterapiepovažovány za statisticky významné. Následkem toho nemohly být provedeny žádné formální testy
statistické významnosti pro OS u populace IC1/2/3 nebo populace všech účastníků, a výsledky těchto
analýz by byly považovány za výzkumné. Klíčové výsledky v populaci všech účastníků jsou shrnuty
v tabulce 4. Kaplan-Meierova křivka pro OS v populaci všech účastníků je uvedena na obrázku 1.


Byla provedena aktualizace výzkumné analýzy přežití s mediánem sledování trvání přežití 34 měsíců
v populaci ITT. Medián OS byl 8,6 měsíce trendem pozorovaným v primární analýze 12měsíčního OS byly u pacientů v rameni s
atezolizumabem pozorovány číselně vyšší 24měsíční a 30měsíční OS ve srovnání s ramenem s
chemoterapií v populaci ITT. Celkem 12,7 % pacientů bylo naživu v měsíci 24 s chemoterapií a 22,5 % v rameni s atezolizumabem a v měsíci 30 s chemoterapií a 18,1 % v rameni s atezolizumabem.

Tabulka 4: Souhrn účinnosti všech pacientů
Cílový parametr účinnosti Atezolizumab
Chemoterapie
Primární cílový parametr účinnosti
OS*
Počet úmrtí Medián doby do příhod 12měsíční OS Sekundární a výzkumné cílové parametry
Zkoušejícím lékařem posouzené PFS Počet příhod Medián trvání PFS Zkoušejícím lékařem posouzená ORR Počet potvrzených respondérů 95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Počet stabilních odpovědí 46 92 46 162 Zkoušejícím lékařem posouzené DOR PFS = přežití bez progrese; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1.
* Analýza OS v populaci všech účastníků byla provedena na základě stratifikovaného log-rank testu a výsledek
je poskytován pouze pro deskriptivní účely být p-hodnota pro analýzu OS v populaci všech účastníků považována za statisticky významnou.
ǂ Stratifikováno podle chemoterapie prognostických rizikových faktorů ** Podle Kaplan Meierova odhadu
*** Odpovědi pokračovaly u 63 % respondérů v rameni s atezolizumabem a u 21 % respondérů v rameni
s chemoterapií.


Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití


IMvigor210 karcinomem, kteří nejsou způsobilí pro léčbu cisplatinou a u pacientů s uroteliálním karcinomem
dříve léčených chemoterapií

U pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC karcinom močového měchýřejednoramenné klinické hodnocení fáze II, IMvigor210.

Studie zařadila celkem 438 pacientů a měla dvě kohorty pacientů. Do 1. kohorty byli zařazeni dosud
neléčení pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím UC, kteří byli nezpůsobilí nebo nevhodní
pro léčbu chemoterapií na bázi cisplatiny, nebo měli progresi onemocnění nejméně 12 měsíců po léčbě
neadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapeutickou léčbou obsahující platinu. Do 2. kohorty byli
zařazeni pacienti, kteří dostávali na lokálně pokročilý nebo metastazující UC alespoň jeden
chemoterapeutický režim na bázi platiny, nebo u nichž došlo v průběhu 12 měsíců léčby
neoadjuvantním nebo adjuvantním chemoterapeutickým režimem obsahujícím platinu k progresi
onemocnění.

V 1. kohortě bylo 119 pacientů léčeno atezolizumabem v dávce 1 200 mg intravenózní infuzí jednou
za 3 týdny do progrese onemocnění. Medián věku byl 73 let. Většina pacientů byli muži většina pacientů byli běloši
V 1. kohortě bylo 45 pacientů s výkonnostním stavem ECOG 1 a 24 pacientů metastázydvěma rizikovými faktory dle Bajorina, 84 pacientů filtrace [GFR] < 60 ml/min
Primárním cílovým parametrem účinnosti v 1. kohortě byl potvrzený výskyt objektivní odpovědi

Primární analýza byla provedena, když u všech pacientů proběhlo alespoň 24 týdnů sledování. Medián
trvání léčby byl 15 týdnů a medián trvání sledování přežití byl 8,5 měsíce u všech zařazených. Byly
prokázány klinicky relevantní významné ORR posouzené IRF pomocí kritérií RECISTv1.1; avšak při
porovnání s předem specifikovaným 10% výskytem odpovědi u historických kontrol, nebylo u

primárního cílového parametru dosaženo statické významnosti. Potvrzené ORR podle kritérií IRF-
RECIST v1.1 byly 21,9 % 10,9; 29,0Medián trvání odpovědi dosažen. OS nebylo zralé, přičemž poměr příhody na pacienta byl přibližně 40 %. Medián OS u všech
podskupin pacientů
Byla provedena aktualizovaná analýza s mediánem trvání sledování přežití 17,2 měsíce u 1. kohorty a
je shrnuta v tabulce 5. Medián trvání odpovědi
Tabulka 5: Souhrn aktualizované účinnosti
Cílový parametr účinnosti
PD-L1
exprese u
≥ 5% IC
PD-L1
exprese u
≥ 1% IC

Všichni účastníci

ORR 95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,Počet úplných odpovědí 95% CI
11 Počet částečných odpovědí 95% CI
11 16 DOR Medián PFS Medián OS n = 32 n = 80 n = Pacienti s událostí Medián Výskyt ročního OS
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; IC = nádor infiltrující imunitní buňky; IRF = nezávislé
kontrolní zařízení; NE = nehodnotitelný/nebyl dosažen; ORR = výskyt objektivní odpovědi; OS = celkové
přežití; PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria posuzující odpověď u solidních nádorů v1.1.

Ve 2. kohortě byly společnými primárními cílovými parametry potvrzená ORR posuzovaná IRF
pomocí kritérií RECIST v1.1 a zkoušejícím lékařem posuzovaná ORR podle modifikovaných kritérií
RECIST infuzí jednou za 3 týdny do ztráty klinického přínosu. Primární analýza u 2. kohorty byla provedena,
když u všech zařazených proběhlo alespoň 24 týdnů sledování. Studie splnila společné primární cílové
parametry ve 2. kohortě, prokázala statisticky významné ORR posuzované IRF pomocí kritérií
RECIST v1.1 a posuzované zkoušejícím lékařem pomocí kritérií mRECIST v porovnání s předem
specifikovaným 10% výskytem odpovědi u historických kontrol.

Byla také provedena analýza s mediánem trvání sledování přežití 21,1 měsíce u 2. kohorty. Potvrzené
ORR podle kritérií IRF-RECIST v1.1 byly 28,0 % u všech účastníků. Potvrzená ORR podle zkoušejícím lékařem posouzených kritérií mRECIST byla
29,0 %
pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %, a 19,7 % odpovědí podle kritérií IRF-RECIST v1.1 v populaci všech účastníků byl 6,1 % 2. kohorty nebyl dosažen medián DOR v žádné podskupině podle exprese PD-L1, ani u všech
zařazených, ale byl dosažen u pacientů s expresí PD-L1 < 1 % OS ve 12. měsíci byl 37 % u všech zařazených.

IMvigor130 atezolizumabu v monoterapii a v kombinaci s chemoterapií s platinou u pacientů s neléčeným lokálně
pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem

Na základě doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat přežití zastaveno zařazování pacientů s nádory s nízkou expresí PD-L1 imunitních buněk při imunohistochemickém vyšetřeníjakmile bylo u této podskupiny zjištěno snížené celkové přežití. iDMC nedoporučila žádnou změnu
terapie pro pacienty, kteří již byli randomizováni do ramene s monoterapií a zahájili v něm léčbu.
Žádné jiné změny nebyly doporučeny.

Nemalobuněčný karcinom plic

Adjuvantní léčba v časném stadiu NSCLC

IMpower010 po chemoterapii na bázi cisplatiny

Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III GO29527 ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v adjuvantní léčbě pacientů s NSCLC
ve stadiu IB Committee on Cancer, 7. vydání
Následující výběrová kritéria definují pacienty s vysokým rizikem rekurence, kteří jsou zahrnuti do
terapeutické indikace, a odrážejí populaci pacientů ve stadiu II - IIIA podle 7. vydání stagingového
systému:

Velikost nádoru ≥ 5 cm; nebo nádor jakékoli velikosti, který je doprovázen onemocněním ve stadiu
N1 nebo N2; nebo nádor, který zasahuje do hrudních struktur stěnu, bránici, frenický nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy,
průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinubronchus < 2 cm distálně od kariny, ale bez postižení kariny; nebo nádory, které jsou spojeny s
atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou celé plíce; nebo nádory se samostatným uzlem stejném laloku nebo jiném ipsilaterálním laloku než primárním.

Do studie nebyli zahrnuti pacienti s onemocněním ve stadiu N2 s nádory zasahujícími do mediastina,
srdce, velkých cév, průdušnice, nervus laryngeus recurrens, jícnu, těla obratlů, kariny nebo se
samostatným uzlem
Celkem 1 280 zařazených pacientů po úplné resekci nádorů splňovalo podmínky k absolvování až
cyklů chemoterapie na bázi cisplatiny. Chemoterapeutické režimy na bázi cisplatiny uvádí tabulka 6.


Tabulka 6: Adjuvantní chemoterapeutické režimy
Adjuvantní chemoterapie na bázi
cisplatiny:

cisplatina 75 mg/m2 intravenózně ve dnech každého 21denního cyklu s jedním
z následujících léčebných režimů
vinorelbin 30 mg/m2 intravenózně ve dnech 1 a docetaxel 75 mg/m2 intravenózně ve dnech gemcitabin 1 250 mg/m2 intravenózně ve dn散栀灥⠀ 
䌀敬randomizováno v poměru 1 : 1 k atezolizumabu po dobu 16 cyklů nebo do rekurence onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla
stratifikována podle pohlaví, stadia onemocnění, histologie a exprese PD-L1.

Pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, očkování živou atenuovanou vakcínou během
28 dnů před randomizací, podání systémových imunostimulačních přípravků během 4 týdnů nebo
systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací byli vyloučeni.
Hodnocení nádoru se provádělo při zahájení randomizační fáze a každé 4 měsíce během prvního roku
po dnu 1 cyklu 1, pak každých 6 měsíců do roku pět, a poté jednou ročně.

Demografická charakteristika a výchozí onemocnění ITT populace byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Medián věku byl 62 let pacientů byli běloši 12 % pacientů onemocnění ve stadiu IB, 47 % ve stadiu II a 41 % ve stadiu IIIA. Při měření exprese
PD-L1 na nádorových buňkách expresi ≥ 1 % a 26 % pacientů expresi ≥ 50 %.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez známek onemocnění zkoušejícím. DFS bylo definováno jako doba ode dne randomizace do dne výskytu kterékoliv
z následujících příhod: první doložená rekurence onemocnění, nový primární NSCLC nebo úmrtí
z jakékoliv příčiny podle toho, co nastalo dříve. Primárním cílem účinnosti bylo zhodnotit DFS
v populaci pacientů ve stadiu II až IIIA s expresí PD-L1 ≥ 1 % na TC. Hlavními sekundárními cíli
účinnosti bylo zhodnotit DFS v populaci pacientů se stadiem II až IIIA s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC
a celkové přežití
V době interim analýzy DFS studie splnila primární cíl. Medián následného sledování byl přibližně
32 měsíců. V analýze pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až IIIA bez aktivačních
mutací EGFR nebo přestaveb ALK v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s BSC byly údaje OS nezralé; úmrtí bylo celkově hlášeno přibližně u 16,3 % populace pacientů s expresí PD-
L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK. Výzkumná
analýza OS v této populaci pacientů naznačovala trend ve prospěch atezolizumabu vůči BSC
se stratifikovaným HR = 0,39
Hlavní výsledky hodnocení účinnosti v populaci pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II
až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK uvádí tabulka 7. Kaplan-Meierovy křivky
pro DFS jsou uvedeny na obrázku 2.


Tabulka 7: Souhrn účinnosti v populaci pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II
až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK
Cílový parametr účinnosti Rameno A
Rameno B
Zkoušejícím hodnocené DFS n =
n = Počet příhod Medián trvání DFS
NE 37,95% CI NE – NE 30,1 – NE
Stratifikovaný poměr rizik Míra DFS po 3 letech DFS – přežití bez známek onemocnění; CI – interval spolehlivosti; NE – nehodnotitelné.

Obrázek 2. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez známek onemocnění v populaci pacientů
s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC ve stadiu II až III A bez aktivačních mutací EGFR nebo
přestaveb ALK


Zjištěné zlepšení DFS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s BSC bylo konzistentně
prokázáno u většiny předem specifikovaných podskupin populace pacientů ve stadiu II až IIIA
s expresí PD-L1 ≥ 50 % na TC bez aktivačních mutací EGFR nebo přestaveb ALK včetně pacientů
s neskvamózním NSCLC nehodnotitelný vs. 35,7 měsíce95% CI = 0,29 – 1,26; medián DFS 36,7 měsíce vs. nehodnotitelný
Léčba v první linii metastazujícího NSCLC

IMpower150 karboplatinou s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu u pacientů s metastazujícím neskvamózním
NSCLC bez předchozí chemoterapie


Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, IMpower150,
ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou
s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu u pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez
předchozí chemoterapie.

Do studie nebyli zařazeni pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, po očkování živou,
oslabenou vakcínou během 28 dnů před randomizací, po podání systémových imunostimulačních
přípravků během 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před
randomizací, s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS a pacienti, u kterých zobrazovací metody
prokázaly zřetelnou infiltraci nádorových buněk do velkých hrudních cév nebo zřetelnou kavitaci
plicních ložisek. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních 48 týdnů po
1. dnu 1. cyklu, a pak každých 9 týdnů. Byla provedena vyšetření vzorků nádorů ke stanovení exprese
PD-L1 na nádorových buňkách použity k určení podskupin podle exprese PD-L1 pro účely analýz uvedených níže.

Celkem bylo zařazeno 1 202 pacientů, kteří byli randomizováni režimy popsanými v tabulce 8. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, přítomnosti jaterních
metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC.

Tabulka 8: Intravenózní léčebné režimy
Léčebný
režim
Úvodní léčba
Udržovací léčba
A Atezolizumaba Atezolizumaba B Atezolizumaba Atezolizumaba + bevacizumabd tělesné 桭潴䌀灡䈀敶慣tělesné 桭潴b Úvodní dávka paklitaxelu pro pacienty asijského etnika byla 175 mg/m2 z důvodu vyšší celkové úrovně hematologických
toxicit u pacientů z asijských zemí ve srovnání s pacienty z neasijských zemí
c Paklitaxel a karboplatina se podávají do absolvování 4 nebo 6 cyklů, progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle
toho, co nastane dříve
d Bevacizumab se podává do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity

Demografická charakteristika a výchozí onemocnění pro studijní populaci bylo mezi léčebnými
rameny dobře vyváženo. Medián věku byl 63 let Většina pacientů byli běloši známé přestavby ALK, 14 % mělo výchozí jaterní metastázy a většina pacientů byli kuřáci nebo
bývalí kuřáci mělo nádor s expresí PD-L1 ≥ 1 % TC nebo ≥ 1 % IC a 49 % pacientů mělo nádor s expresí PD-L1 <
1% TC a < 1% IC.

Medián doby sledování pacientů v době závěrečné analýzy pro PFS byl 15,3 měsíce. U populace ITT,
která zahrnovala pacienty s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK po předchozí léčbě inhibitory
tyrosinkinázy, bylo prokázáno klinicky smysluplné zlepšení PFS v ramenu B ve srovnání
s ramenem C
Medián doby sledování pacientů v době interim analýzy pro OS byl 19,7 měsíce. Přehled klíčových
výsledků této analýzy je stejně jako aktualizovaná analýza PFS v populaci ITT uveden v tabulce a 10. Kaplan-Meierova křivka pro OS v populaci ITT je uvedena na obrázku 3. Přehled výsledků pro

OS v podskupinách ITT a PD-L1 je uveden na obrázku 4. Obrázky 5 a 6 dále uvádějí aktualizované
výsledky pro PFS.

Tabulka 9: Přehled aktualizovaných údajů pro účinnost v populaci ITT
Cílový parametr účinnosti Rameno A
paklitaxel +
karboplatinaRameno B
bevacizumab +
paklitaxel +
karboplatinaRameno C
+ paklitaxel +
karboplatinaSekundární cílové parametry#
Zkoušejícím hodnocené PFS v 1.1n = 402 n = 400 n = Počet příhod Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡^ Hodnota p 1,0,91 0,0,59 < 0,12měsíční PFS Interim analýza OS* n = 402 n = 400 n = Počet 切Medián doby do příhody 95% CI
206 19,5
192 19,230 14,Stratifikovaný poměr rizik‡^ 〬㠵
〬〬卄〬㜶
〬㘀㌻〬〰㘀 
ⴭ6měsíční OS 12měsíční OS Zkoušejícím hodnocená nejlepší
celková odpověď*3 n = 401 n = 397 n = Počet pacientů reagujících na léčbu 95% CI Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Zkoušejícím hodnocená DOR*
n = 163 n = 224 n = Medián # Primární cílové parametry účinnosti byly PFS a OS a byly analyzovány v populaci ITT divokého typu tj. nezahrnující pacienty s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.
Na základě stratifikovaného log-rank testu
Pro informační účely; v populaci ITT nebyly podle předem stanovené hierarchie analýz dosud prováděny
formální testy srovnání mezi ramenem B a ramenem C a mezi rameny A a C
Nejlepší celková odpověď pro úplnou odpověď a částečnou odpověď
‡ Stratifikace podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC
^ Rameno C je porovnávací skupina pro všechny poměry rizik
*Aktualizovaná analýza PFS a interim analýza OS ke dni 22. ledna PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours verze 1.1;
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; OS = celkové přežití.


Tabulka 10: Přehled aktualizovaných údajů pro účinnost v populaci ITT, rameno A vs. rameno
B
Cílový parametr účinnosti Rameno A
paklitaxel +
karboplatinaRameno B
bevacizumab +
paklitaxel +
karboplatinaZkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡^ Hodnota p 1,2 < 0,Interim analýza OS* n = 402 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody 95% CI
206 19,5
192 19,Stratifikovaný poměr rizik‡^ ㄀Pro informační účely; v populaci ITT nebylo podle předem stanovené hierarchie analýz zahrnuto srovnání
mezi ramenem A a ramenem B
‡ Stratifikace podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC
* Aktualizovaná analýza PFS a interim analýza OS ke dni 22. ledna ^ Rameno A je porovnávací skupina pro všechny poměry rizik

Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka pro celkové přežití v populaci ITT



Obrázek 4: Forest plot pro celkové přežití podle exprese PD-L1 v populaci ITT, rameno B vs.
rameno C

Obrázek 5: Kaplan-Meierova křivka pro PFS v populaci ITT



Obrázek 6: Forest plot pro přežití bez progrese podle exprese PD-L1 v populaci ITT, rameno B
vs. rameno C


Předem stanovené podskupinové analýzy z interim analýzy pro OS prokázaly zlepšení OS v ramenu B
v porovnání s ramenem C, a to u pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK [HR]: 0,54; 95% CI: 0,29; 1,03; medián OS nedosažen vs. 17,5 měsíce0,52; 95% CI: 0,33; 0,82; medián OS 13,3 vs. 9,4 měsícepacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK věku ≥ 65 let. Údaje pro pacienty ve věku ≥ 75 let jsou příliš omezené, aby bylo možné o této populaci
vyvodit závěry. U žádné podskupinové analýzy nebylo plánované formální statistické testování.

IMpower130 s nab-paklitaxelem a karboplatinou u pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez předchozí
chemoterapie

Byla provedena otevřená, randomizovaná studie fáze III, GO29537 účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem a karboplatinou u pacientů
s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez předchozí chemoterapie. Pacienti s mutacemi EGFR
nebo přestavbami ALK museli absolvovat předchozí léčbu inhibitory tyrosinkinázy.

Stadium bylo určeno podle směrnic American Joint Committee on Cancer studie byli vyloučeni pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, po očkování živou,
oslabenou vakcínou během 28 dnů před randomizací, po podání imunostimulačních přípravků během
týdnů nebo systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací a
s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS. Do studie nemohli být zařazeni pacienti po předchozí
léčbě agonisty CD137 nebo imunoterapii checkpoint inhibitory a PD-L1těžké protilátkami proti CTLA-4. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních
48 týdnů po cyklu 1, a pak každých 9 týdnů. Byla provedena vyšetření vzorků nádorů ke stanovení
exprese PD-L1 na nádorových buňkách výsledky byly použity k určení podskupin podle exprese PD-L1 pro účely analýz uvedených níže.

Zařazení pacienti včetně pacientů s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK byli randomizováni
v poměru 2 : 1 do skupin s léčebnými režimy popsanými v tabulce 11. Randomizace byla
stratifikována podle pohlaví, přítomnosti jaterních metastáz a exprese PD-L1 na TC a IC. Pacienti ve
skupině s léčebným režimem B mohli být po progresi onemocnění převedeni na monoterapii
atezolizumabem.


Tabulka 11: Intravenózní léčebné režimy
Léčebný
režim
Úvodní léčba
Udržovací léčba
A Atezolizumab karboplatina
Atezolizumab B Nab-paklitaxel b Nab-paklitaxel se podává ve dnech 1, 8 a 15 každého cyklu
c Nab-paklitaxel a karboplatina se podávají do absolvování 4 až 6 cyklů nebo progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co
nastane dříve
Demografické charakteristiky a výchozí onemocnění pro studijní populaci definovanou jako ITT-WT
86 letmetastázy a většina pacientů výkonnostní stav ECOG 1 B, kteří dosáhli po úvodní léčbě stabilního onemocnění, částečné 40 pacientům podána udržovací léčba pemetrexedem.

Primární analýza byla provedena se všemi pacienty kromě pacientů s mutacemi EGFR nebo
přestavbami ALK sledování přežití 18,6 měsíce a měli lepší OS a PFS při léčbě atezolizumabem, nab-paklitaxelem a
karboplatinou ve srovnání s kontrolním ramenem. Tabulka 12 uvádí přehled hlavních výsledků.
Obrázky 7 a 9 znázorňují Kaplan-Meierovy křivky pro OS, resp. PFS. Výzkumné výsledky pro OS a
PFS podle exprese PD-L1 jsou shrnuty na obrázcích 8 a 10. Pacienti s jaterními metastázami neměli
lepší PFS nebo OS při léčbě atezolizumabem, nab-paklitaxelem a karboplatinou ve srovnání s nab-
paklitaxelem a karboplatinou 0,63; 1,72 pro OS
59 % pacientů v ramenu s nab-paklitaxelem a karboplatinou dostalo po progresi onemocnění
imunoterapii k léčbě karcinomu, která zahrnovala atezolizumab jako překříženou léčbu pacientůkarboplatinou.

Ve výzkumné analýze s delším následným sledováním ramena ve srovnání s primární analýzou nezměněn, s HR = 0,82

Tabulka 12: Přehled údajů pro účinnost ze studie IMpower130 primární analýzu

Cílové parametry účinnosti Rameno A
nab-paklitaxel +
karboplatinaRameno B
karboplatinaKoprimární cílové parametry
OS n = 451 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p 0,12měsíční OS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p < 0,12měsíční PFS Ostatní cílové parametry
Zkoušejícím hodnocený ORR 95% CI Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Zkoušejícím hodnocená potvrzené DOR
n = 220 n = Medián ‡ Stratifikace podle pohlaví a exprese PD-L1 na TC a IC
^ Potvrzené ORR a DOR jsou výzkumné cílové parametry
PFS = přežití bez progrese; RECIST = kritéria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours verze 1.1; CI = interval spolehlivosti;
ORR = výskyt objektivní odpovědi; DOR = trvání odpovědi; OS = celkové přežití

Obrázek 7: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití


Obrázek 8: Forest plot celkového přežití podle exprese PD-L1



Obrázek 9: Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese


Obrázek 10: Forest plot přežití bez progrese podle exprese PD-L1


IMpower110 nepředléčených chemoterapií

Byla provedena otevřená, multicentrická, randomizovaná studie fáze III, IMpower110, ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu u pacientů s metastazujícím NSCLC bez předchozí
chemoterapie. Pacienti měli expresi PD-L1 ≥ 1 % TC IC testem VENTANA PD-L1
Celkem 572 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do ramene A s atezolizumabem nebo
do ramene B s chemoterapií. Atezolizumab byl podáván intravenózní infuzí v pevné dávce 1 200 mg
každé 3 týdny do ztráty klinického přínosu podle hodnocení zkoušejícího lékaře nebo do nepřijatelné

toxicity. Chemoterapeutické režimy uvádí tabulka 13. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví,
výkonnostního stavu ECOG, histologie a exprese PD-L1 na TC a IC.

Tabulka 13: Intravenózní chemoterapeutické režimy
Léčebný režim Úvodní léčbaB Cisplatinaa NEBO karboplatinaaPemetrexedb,d
B Cisplatinaa NEBO karboplatinaa Nejlepší podpůrná
péčed
a Cisplatina, karboplatina, pemetrexed a gemcitabin se podávají do absolvování 4 nebo 6 cyklů, progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity.
b Pemetrexed se podává v udržovacím režimu každých 21 dnů do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
c Gemcitabin se podává ve dnech 1 a 8 každého cyklu.
d Překřížení z kontrolního ramene
Pacienti po předchozím autoimunitním onemocnění, očkování živou atenuovanou vakcínou během
28 dnů před randomizací, podání systémových imunostimulačních přípravků během 4 týdnů nebo
systémových imunosupresivních přípravků během 2 týdnů před randomizací, s aktivními nebo
neléčenými metastázami v CNS byli vyloučeni. Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů
během prvních 48 týdnů po dnu 1 cyklu 1, a pak každých 9 týdnů.

Demografická charakteristika a výchozí charakteristika onemocnění u pacientů s expresí
PD-L1 ≥ 1 % TC nebo ≥ 1 % IC bez mutací EGFR a přestaveb ALK rameny dobře vyváženy. Medián věku byl 64,5 let Většina pacientů byli běloši 69 % pacientů mělo neskvamózní onemocnění a 31 % pacientů mělo skvamózní onemocnění.
Demografická charakteristika a výchozí charakteristika onemocnění u pacientů s vysokou expresí PD-
L1 reprezentovaly širší studijní populaci a byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití u pacientů s vysokou expresí PD-L1 bez mutací EGFR a přestaveb ALK statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do ramena A s atezolizumabem
ve srovnání s chemoterapií vs. 13,1 měsíce; oboustranná hodnota p = 0,0106s vysokou expresí PD-L1 byl 15,7 měsíce.

Ve výzkumné analýze OS s delší dobou sledování přežití medián OS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s primární interim analýzou OS nezměnil
Přehled hlavních výsledků výzkumné analýzy je uveden v tabulce 14. Kaplan-Meierovy křivky pro OS
a PFS u pacientů s vysokou expresí PD-L1 jsou uvedeny na obrázcích 11 a 12. Mortalita během
prvních 2,5 měsíců byla vyšší v ramenu s atezolizumabem s chemoterapií s předčasnými úmrtími.


Tabulka 14: Souhrn účinnosti u pacientů s vysokou expresí PD-L1 ≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC

Cílové parametry účinnostiRameno B
Primární cílový parametr
Celkové přežití n = 107 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizik‡ 12měsíční OS Zkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizik‡ 12měsíční PFS 95% CI Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Zkoušejícím hodnocené DOR ‡ Stratifikace podle pohlaví a výkonnostního stavu ECOG PFS – přežití bez progrese; RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1; CI – interval spolehlivosti;
ORR – míra objektivní odpovědi; DOR – trvání odpovědi; OS – celkové přežití; NE – nehodnotitelný/nebylo dosaženo.

Obrázek 11. Kaplan-Meierova křivka pro celkové přežití u pacientů s vysokou expresí PD-L≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC



Obrázek 12. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u pacientů s vysokou expresí PD-L≥ 50 % TC nebo ≥ 10 % IC


Pozorované zlepšení OS v ramenu s atezolizumabem ve srovnání s ramenem s chemoterapií bylo
konzistentně prokázáno v obou podskupinách pacientů s vysokou expresí PD-L1 včetně pacientů
s neskvamózním NSCLC i pacientů se skvamózním NSCLC vs. 15,3 měsíceomezené, a pro tyto podskupiny tak nelze učinit žádné závěry.

Léčba ve druhé linii NSCLC

OAK NSCLC dříve léčených chemoterapií

Byla provedena otevřená, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná studie fáze III, OAK, která
posuzovala účinnost a bezpečnost atezolizumabu ve srovnání s docetaxelem u pacientů s lokálně
pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u nichž došlo v průběhu léčby režimy obsahujícími platinu
nebo po jejím skončení k progresi. Z této studie byli vyloučeni pacienti s anamnézou autoimunitního
onemocnění, aktivních nebo na kortikosteroidech závislých metastáz v mozku, podání živé,
atenuované vakcíny v průběhu 28 dnů před zařazením, podání systémových imunostimulačních látek
v průběhu 4 týdnů nebo systémových imunosupresivních léčivých přípravků v průběhu 2 týdnů před
zařazením. Hodnocení nádoru byla v prvních 36 týdnech prováděna každých 6 týdnů a každých týdnů poté. Vzorky nádoru byly prospektivně hodnoceny na expresi PD-L1 v nádorových buňkách

Bylo zařazeno celkem 1 225 pacientů, přičemž populace pro primární analýzu byla tvořena dle plánu
analýzy prvními 850 randomizovanými pacienty. Randomizace byla stratifikována podle míry exprese
PD-L1 v IC, podle počtu předchozích chemoterapeutických režimů a podle histologie. Pacienti byli
randomizováni v poměru
Atezolizumab byl podáván jako fixní dávka 1 200 mg intravenózní infuzí každé 3 týdny. Nebyla
povolena žádná redukce dávky. Pacienti byli léčeni do ztráty klinického benefitu posouzeného
zkoušejícím lékařem. Docetaxel byl podáván v dávce 75 mg/m2 intravenózní infuzí 1. den každého
3týdenního cyklu do progrese onemocnění. U všech léčených pacientů byl medián trvání léčby 2,měsíce v rameni s docetaxelem a 3,4 měsíce v rameni s atezolizumabem.

Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění v populaci pro primární analýzu byly dobře
vyvážené mezi oběma léčebnými rameny. Medián věku byl 64 let
pacientů byli muži. Většina pacientů byla bělochů histologicky neskvamózní onemocnění přeskupení ALK, 10 % mělo mozkové metastázy při zahájení a většina pacientů byli současní nebo
dřívější kuřáci procent pacientů dostalo pouze jeden předchozí léčebný režim s platinou.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo OS. Klíčové výsledky této studie s mediánem
sledování přežití 21 měsíců jsou shrnuty v tabulce 15. Kaplan-Meierovy křivky pro OS v populaci ITT
jsou předloženy na obrázku 13. Obrázek 14 shrnuje výsledky OS v ITT a podskupinách podle PD-L1 a
prokazuje přínos z hlediska OS u atezolizumabu ve všech podskupinách včetně těch s expresí PD-L< 1 % v TC a IC.

Tabulka 15: Souhrn účinnosti v populaci pro primární analýzu

Primární parametr účinnosti

Atezolizumab

Docetaxel
Primární parametr účinnosti
OS
Počet úmrtí Medián doby do událostí حيp-hodnota** 0,12měsíční OS 18měsíční OS Sekundární cílové parametry
Zkoušejícím lékařem hodnocené PFS Počet událostí Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizika Zkoušejícím lékařem hodnocená ORR Počet respondérů 95% CI Zkoušejícím lékařem hodnocené DOR Medián v měsících 
CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; NE = nehodnotitelný/nebyl dosažen; ORR = výskyt
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; RECIST = Kritéria pro hodnocení
odpovědi u solidních nádorů v1.1; TC = nádorové buňky.
* Populace pro primární analýzu se skládá z prvních 850 randomizovaných pacientů.
ǂStratifikováno podle exprese PD-L1 v nádor infiltrujících imunitních buňkách, počtu předchozích
chemoterapeutických režimů a histologie
** Vychází ze stratifikovaného log-rank testu
*** Vychází z odhadů Kaplan-Meierovy křivky


Obrázek 13: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití v populaci pro primární analýzu



Obrázek 14: Forest plot celkového přežití podle exprese PD-L1 v populaci pro primární analýzu

a Stratifikovaný poměr rizika podskupiny.

U atezolizumabu bylo ve srovnání s docetaxelem pozorováno zlepšení OS jak u pacientů
s neskvamózním NSCLC 95% CI: 0,54; 0,98; medián OS 8,9 oproti 7,7 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxeluPozorované zlepšení OS bylo prokázáno konzistentně napříč podskupinami pacientů včetně těch

s mozkovými metastázami při zařazení 11,9 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu95% CI: 0,47; 1,08; medián OS 16,3 oproti 12,6 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxeluAvšak u pacientů s EGFR mutacemi nebylo zlepšení OS u atezolizumabu ve srovnání s docetaxelem
prokázáno respektive docetaxelu
U atezolizumabu bylo pozorováno prodloužení doby do zhoršení pacientem hlášené bolesti na hrudi
měřenou pomocí EORTC QLQ-LC13 ve srovnání s docetaxelem medián nebyl dosažen ani v jednom ramenukašle, dušnosti a bolesti v paži/ramenidocetaxelu podobná. Tyto výsledky mají být interpretovány s vědomím, že se jedná o otevřenou studii.

POPLAR metastazujícím NSCLC dříve léčených chemoterapií

Byla provedena multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná klinická studie
fáze II POPLAR u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u nichž došlo
v průběhu nebo po léčbě režimem obsahujícím platinu k progresi bez ohledu na expresi PD-L1.
Primárním výsledkem účinnosti bylo celkové přežití. Celkem 287 pacientů bylo randomizováno
v poměru 1:1 k léčbě buď atezolizumabem klinického benefitu/přínosu3týdenního cyklu do progrese onemocněníPD-L1 v IC, počtu předchozích chemoterapeutických režimů a podle histologie. Aktualizovaná
analýza s celkem pozorovanými 200 úmrtími a mediánem sledování přežití 22 měsíců ukázala medián
OS 12,6 měsíců u pacientů léčených atezolizumabem oproti 9,7 měsíce u pacientů léčených
docetaxelem 18,6 měsíce oproti 7,2 měsíce u atezolizumabu, respektive docetaxelu.

Malobuněčný karcinom plic

IMpower133 předchozí chemoterapie, v kombinaci s karboplatinou a etoposidem

Randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie IMpowerfáze I/III byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci
s karboplatinou a etoposidem u pacientů s ES-SCLC bez předchozí chemoterapie.

Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivními nebo neléčenými metastázami CNS; po předchozím
autoimunitním onemocnění; po očkování živou, oslabenou vakcínou během 4 týdnů před randomizací;
po podání systémových imunosupresivních přípravků během 1 týdne před randomizací. Hodnocení
nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů během prvních 48 týdnů po 1. dnu 1. cyklu, a pak každých
týdnů. Pacienti splňující zadaná kritéria, kteří souhlasili s léčbou po progresi onemocnění,
absolvovali hodnocení nádoru každých 6 týdnů do ukončení léčby.

Celkem bylo zařazeno 403 pacientů, kteří byli randomizováni popsanými v tabulce 16. Randomizace byla stratifikována podle pohlaví, výkonnostního stavu ECOG
a přítomnosti mozkových metastáz.


Tabulka 16: Intravenózní léčebné režimy
Léčebný režim Úvodní léčbaA atezolizumab B placebo + karboplatina a Atezolizumab byl podáván do ztráty klinického přínosu podle úsudku zkoušejícího lékaře
b Karboplatina a etoposid byly podávány do absolvování 4 cyklů nebo progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co nastalo
dříve
c Etoposid byl podáván ve dnech 1, 2 a 3 každého cyklu
Demografické charakteristiky a výchozí onemocnění pro studijní populaci byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Medián věku byl 64 let věku ≥ 75 let. Většina pacientů byli muži většina pacientů byli kuřáci či bývalí kuřáci nebo 1
Medián doby sledování přežití pacientů v době primární analýzy byl 13,9 měsíce. Bylo pozorováno
statisticky signifikantní zlepšení OS u atezolizumabu v kombinaci s karboplatinou a etoposidem ve
srovnání s kontrolním ramenem vs. 10,3 měsíce22,9 měsícevýsledků PFS, ORR a DOR z primární analýzy je společně s výsledky výzkumné závěrečné analýzy
OS uveden v tabulce 17. Kaplan-Meierovy křivky pro OS a PFS jsou uvedeny na obrázcích 15 a 16.
Existují pouze omezené údaje o pacientech s mozkovými metastázami, aby bylo možné o této
populaci vyvodit závěry.


Tabulka 17: Přehled údajů pro účinnost
Klíčové cílové parametry účinnosti karboplatina + etoposidRameno B
karboplatina + etoposidKoprimární cílové parametry
Analýza OS* n = 201 n = Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizika蜀Hodnota p 0,0154***
12měsíční OS Medián trvání PFS Stratifikovaný poměr rizika蜀6měsíční PFS 12měsíční PFS Ostatní cílové parametry
Zkoušejícím hodnocená ORR
n = 201 n = Počet respondérů Zkoušejícím hodnocené DOR
n = 121 n = Medián ORR = výskyt objektivní odpovědi; DOR = trvání odpovědi; OS = celkové přežití
‡ Stratifikace podle pohlaví a výkonnostního stavu ECOG
* Závěrečná výzkumná analýza OS ke dni 24. ledna ** Analýzy PFS, ORR a DOR ke dni 24. dubna *** Pouze pro deskriptivní účely
^ Potvrzené ORR a DOR jsou výzkumné cílové parametry


Obrázek 15: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití


Obrázek 16: Kaplan-Meierovy křivky pro přežití bez progrese


Triple negativní karcinom prsu

IMpassion130 metastazujícím TNBC bez předchozí chemoterapie metastazujícího onemocnění.

Dvojitě zaslepená, dvouramenná, multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem
kontrolovaná studie fáze III, IMpassion130, byla prováděna ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti
atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým
nebo metastazujícím TNBC bez předchozí chemoterapie k léčbě metastazující onemocnění. Pacienti
museli splňovat kritéria pro monoterapii taxany ohrožujících viscerálních metastáz nebo potřeby rychlé kontroly symptomů a/nebo onemocněnívyloučeni, pokud v posledních 12 měsících absolvovali předchozí chemoterapii v neoadjuvantním

nebo adjuvantním režimu, prodělali autoimunitní onemocnění, byli očkováni živou, atenuovanou
vakcínou během 4 týdnů před randomizací, užívali systémové imunostimulační přípravky během
týdnů před randomizací nebo systémové imunosupresivní přípravky během 2 týdnů před
randomizací nebo měli neléčené, symptomatické nebo kortikosteroid-dependentní mozkové metastázy.
Hodnocení nádoru bylo prováděno každých 8 týdnů během 8 týdnů 12 týdnů po dnu 1 cyklu 1, a pak každých 12 týdnů
Do studie byli zařazeni celkem 902 pacienti, kteří byli stratifikováni podle přítomnosti jaterních
metastáz, předchozí léčby taxany a exprese PD-L1 v tumor infiltrujících imunitních buňkách vs. ≥ 1 % oblasti nádoru
Pacienti byli randomizováni do ramena s atezolizumabem v dávce 840 mg nebo placebem podávaným
intravenózní infuzí ve dnech 1 a 15 každého 28denního cyklu v kombinaci s nab-paklitaxelem
pokračovali v léčbě do radiografického průkazu progrese onemocnění podle kritérií RECIST v. 1.nebo nepřijatelné toxicity. V případě vysazení nab-paklitaxelu kvůli nepřijatelné toxicitě mohl pacient
pokračovat v léčbě atezolizumabem. Medián počtu léčebných cyklů byl 7 pro atezolizumab a 6 pro
nab-paklitaxel v každém léčebném ramenu.

Demografická a výchozí charakteristika onemocnění studijní populace byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Většina pacientů byly ženy Medián věku byl 55 let výchozí jaterní metastázy a 7 % pacientů mělo výchozí asymptomatické mozkové metastázy. Přibližně
polovina pacientů absolvovala Demografická a výchozí charakteristika nádorového onemocnění u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %
obecně reprezentovaly širší studijní populaci.

Koprimární cílové parametry účinnosti zahrnovaly zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese v populaci ITT a u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % podle kritérií RECIST v. 1.1 a celkové přežití v populaci ITT a u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly
výskyt objektivní odpovědi
Výsledky studie IMpassion130 pro PFS, ORR a DOR u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % v době
konečné analýzy PFS s mediánem sledování přežití 13 měsíců shrnuje tabulka 18 a Kaplan-Meierovy
křivky pro PFS jsou uvedeny na obrázku 17. U pacientů s expresí PD-L1 < 1 % po přidání
atezolizumabu k nab-paklitaxelu ke zlepšení PFS nedošlo
Konečná analýza OS byla provedena u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % s mediánem sledování
19,12 měsíce. Výsledky pro OS uvádí tabulka 18 a Kaplan-Meierovy křivky jsou uvedeny na
obrázku 18. U pacientů s expresí PD-L1 < 1 % po přidání atezolizumabu k nab-paklitaxelu ke zlepšení
OS nedošlo
Explorativní podskupinové analýzy byly provedeny u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % pro předchozí
po předchozí
Patogenní mutace BRCA 1/2 mělo 89 Ve skupině PD-L1+ s mutací BRCA 1/2 dostávalo 19 pacientů atezolizumab v kombinaci
s nab-paklitaxelem a 26 pacientů dostávalo placebo v kombinaci s nab-paklitaxelem. Na základě
explorativní analýzy a s ohledem na malou velikost vzorku lze usuzovat, že přítomnost mutace
BRCA 1/2 nemá vliv na klinický přínos atezolizumabu a nab-paklitaxelu pro PFS.


U pacientů s výchozími asymptomatickými mozkovými metastázami nebyla účinnost prokázána,
i když se jednalo o nízký počet léčených pacientů; medián PFS byl 2,2 měsíce v ramenu
s atezolizumabem v kombinaci s nab-paklitaxelem v kombinaci s nab-paklitaxelem
Tabulka 18: Souhrn účinnosti u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1%
Hlavní cílové parametry účinnosti atezolizumab +
nab-paklitaxel
placebo +
nab-paklitaxel
Primární cílové parametry účinnostiZkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS Zkoušejícím hodnocené PFS Medián trvání PFS OS1,2,5

Počet úmrtí Medián doby do příhody Stratifikovaný poměr rizik蜀Sekundární a výzkumné cílové parametry
Zkoušejícím hodnocená ORR Zkoušejícím hodnocené DOR3 n = 109 n = Medián ㄮ Na základě stratifikovaného logu pacientů s expresí ≥ 1 % neprováděly.
3. Podle konečné analýzy PFS, ORR, DOR a první interim analýzy OS při uzávěrce klinických dat 17. dubna
2018.
4. Podle explorativní analýzy PFS při uzávěrce klinických dat 2. ledna 2019.
5. Podle konečné analýzy OS při uzávěrce klinických dat 14. dubna 2020.
‡ Stratifikace podle přítomnosti jaterních metastáz a předchozí léčby taxany.
PFS – přežití bez progrese; RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1;
CI – interval spolehlivosti; ORR – výskyt objektivní odpovědi; DOR – trvání odpovědi; OS – celkové přežití,
NE – nehodnotitelný.


Obrázek 17. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1%



Obrázek 18: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 %



Doba do zhoršení stavu/kvality života související se zdravím hlášené pacientem pomocí dotazníku EORTC QLQ-Cbyla v jednotlivých léčebných skupinách podobná; to znamená, že všichni pacienti si zachovali
výchozí kvalitu života související se zdravím srovnatelně dlouho.


Hepatocelulární karcinom

IMbrave150 dříve neužívali systémovou léčbu, v kombinaci s bevacizumabem

Randomizovaná, multicentrická, mezinárodní, otevřená studie fáze III, IMbrave150, byla provedena
ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti atezolizumabu v kombinaci s bevacizumabem u pacientů s
lokálně pokročilým či metastazujícím a/nebo neresekovatelným HCC bez předchozí systémové léčby.
Celkem bylo zařazeno 501 pacientů, kteří byli randomizováni nebo do skupiny se sorafenibem 400 mg podaným perorálně dvakrát denně. Randomizace byla
stratifikována podle geografického regionu, makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatálního šíření,
vstupní hodnoty α-fetoproteinu byla podávána léčba až do ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti mohli ukončit
léčbu atezolizumabem nebo bevacizumabem monoterapii až do ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity spojené s tímto jedním
přípravkem.

Do studie byli zařazeni dospělí pacienti, jejichž onemocnění nebylo možné léčit chirurgicky anebo
lokoregionálně nebo u nichž po této léčbě došlo k progresi, měli třídu Child-Pugh A, ECOG 0/1 a
dříve nedostávali systémovou léčbu. Krvácení účinkem bevacizumabu a krvácení do horní části trávicího traktu je častou a život ohrožující
komplikací u pacientů s HCC. U pacientů proto bylo vyžadováno vyšetření na přítomnost varixů
během 6 měsíců před léčbou a pacienti s krvácením z varixů během 6 měsíců před léčbou,
s neléčenými varixy nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácením byli
vyloučeni. Pacienti s aktivní hepatitidou B museli mít během 28 dní před zahájením studijní léčby
HBV DNA < 500 IU/ml a minimálně 14 dní před vstupem do studie a po celou její dobu užívat
standardní anti-HBV léčbu.

Pacienti byli také vyloučeni, pokud měli středně těžký nebo těžký ascites; jaterní encefalopatii v
anamnéze; známý fibrolamelární HCC; sarkomatoidní HCC, kombinaci cholangiokarcinomu a HCC;
aktivní souběžnou infekci HBV a HCV; autoimunitní onemocnění v anamnéze; dostali během 4 týdnů
před randomizací živou atenuovanou vakcínu; užívali během 4 týdnů před randomizací systémovou
imunostimulační léčbu nebo během 2 týdnů před randomizací systémovou imunosupresivní léčbu;
s neléčenými nebo kortikosteroid-dependentními mozkovými metastázemi. Hodnocení nádoru bylo
prováděno každých 6 týdnů během prvních 54 týdnů po 1. dnu 1. cyklu a poté každých 9 týdnů.

Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění studijní populace byly dobře vyváženy mezi
léčebnými rameny. Medián věku byl 65 let pacientů byli Asiaté částí světa. Přibližně 75 % pacientů doprovázela makrovaskulární invaze a/nebo extrahepatální šíření a
37 % mělo vstupní hodnotu AFP ≥400 ng/ml. Vstupní výkonnostní stav ECOG byl 0 hepatitidy B, u 22 % pacientů infekce virem hepatitidy C a u 31 % pacientů nevirové onemocnění.
HCC byl dle Barcelona Clinic Liver Cancer 16 % pacientů jako stadium B a u 3 % pacientů jako stadium A.

Koprimární cílové parametry účinnosti bylo celkové přežití posouzené nezávisle podle kritérií RECIST v1.1. Medián přežití pacientů v době primární analýzy byl
8,6 měsíce. Údaje prokázaly statisticky významné zlepšení OS a PFS nezávisle hodnoceného podle
kritérií RECIST v1.1 pro atezolizumab + bevacizumab v porovnání se sorafenibem. Statisticky
významné zlepšení bylo pozorováno i pro výskyt objektivní odpovědi podle kritérií RECIST v1.1 a modifikovaných kritérií RECIST pro HCC hlavních výsledků účinnosti z primární analýzy je uveden v tabulce 19.

Byla provedena aktualizovaná deskriptivní analýza účinnosti s mediánem přežití 15,6 měsíce. Medián
OS byl 19,2 měsíce měsíce dle hodnocení IRF podle kritérií RECIST v1.1 byl 6,9 měsíce s atezolizumabem + bevacizumabem oproti 4,3 měsíce s HR 0,65
ORR dle hodnocení IRF podle kritérií RECIST v1.1 byl 29,8 % s atezolizumabem + bevacizumabem a 11,3 % trvání doby odpovědi byl 18,1 měsíce
Na obrázcích 19 a 20 jsou uvedeny Kaplan-Meierovy křivky pro OS

Tabulka 19: Souhrn účinnosti
Hlavní cílové parametry účinnostiOS n=336 n=Počet úmrtí Medián času do příhody Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p1 0,6měsíční OS PFS dle hodnocení IRF, RECIST 1.1 n=336 n=Počet příhod Medián délky PFS Stratifikovaný poměr rizik‡ Hodnota p1 <0,6měsíční PFS 54,5 % 37,2 %
ORR dle hodnocení IRF, RECIST 1.1 n=326 n=Počet potvrzených respondérů 95% CI Hodnota p2 <0,Počet úplných odpovědí Počet stabilních onemocnění DOR dle hodnocení IRF, RECIST 1.1 n=89 n=Medián v měsících NE 6,95% CI Rozmezí ORR dle hodnocení IRF, HCC
mRECIST
n=325 n=Počet potvrzených respondérů 95% CI Hodnota p2 <0,Počet úplných odpovědí Počet částečných odpovědí Počet stabilních onemocnění DOR dle hodnocení IRF, HCC
mRECIST
n=108 n=Medián v měsících NE 6,95% CI Rozmezí ‡ Stratifikováno podle zeměpisné oblasti šíření 1. Na základě dvoustranného stratifikovaného log-rank testu
2. Nominální hodnoty p na základě oboustranného Cochran-Mantel-Haenszelova testu + Označuje cenzorovanou hodnotu
PFS = přežití bez progrese; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1,1; HCC mRECIST = Modified RECIST
Assessment for Hepatocellular Carcinoma ; CI = interval spolehlivosti; ORR = výskyt objektivní odpovědi; DOR = trvání odpovědi;
OS = celkové přežití; NE = nelze hodnotit


Obrázek 19: Kaplan-Meierova křivka OS v populaci ITT


Obrázek 20: Kaplan-Meierova křivka IRF-PFS dle kritérií RECIST v1.1 v populaci ITT



Účinnost u starších pacientů

Nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti u pacientů ve věku ≥ 65 let a mladších pacientů, kteří
byli léčeni atezolizumabem v monoterapii. Ve studii IMpower150 byl věk ≥ 65 let spojován
se sníženým účinkem atezolizumabu u pacientů léčených atezolizumabem v kombinaci
s karboplatinou a paklitaxelem.

Údaje o pacientech ve věku ≥ 75 let ze studií IMpower150, IMpower133 a IMpower110 jsou příliš
omezené, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry.

Pediatrická populace

Byla provedena multicentrická otevřená studie časné fáze s pediatrickými dospělými s Hodgkinovým nebo non-Hodgkinovým lymfomem ke zhodnocení bezpečnosti a farmakokinetiky

atezolizumabu. Pacienti dostávali atezolizumab v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný
intravenózně každé 3 týdny