Tarka Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Tarka
Protože nejsou známy kinetické interakce mezi verapamilem a trandolaprilem nebo trandolaprilátem,
kinetické parametry jednotlivých účinných látek se shodují s kombinovaným přípravkem.

Verapamil
Hydrochlorid verapamilu je racemická směs obsahující stejný díl R- enantiomeru a S-enantiomeru.
Verapamil je rozsáhle metabolizován. Norverapamil je jeden z 12 metabolitů identifikovaný v moči,
má 10 až 20% farmakologické aktivity verapamilu a tvoří až 6% vyloučeného přípravku. Plazmatické
koncentrace norverapamilu a verapimilu v ustáleném stavu jsou podobné. Ustálený stav nastupuje po
opakovaném jednodenním podávání za tři až čtyři dny.

Absorpce
Absorbuje se více než 90 % perorálně podaného verapamilu. Střední biologická dostupnost je pouze
22%, protože verapamil je odstraňován z krve při prvním průtoku játry a vykazuje velkou variabilitu
(10-35%).
Střední biologická dostupnost se při opakovaném podávání může zvýšit na 30%. Nejvyšší plazmatické
koncentarce verapamilu je dosaženo za 4 až 5 hodin. Nejvyšší plazmatické koncentrace norverapamilu
je dosaženo okolo 5 až 15 hodin po podání. Přítomnost potravy nemá na biologickou dostupnost
verapamilu žádný vliv.

Distribuce
Verapamil je široce distribuován tkáněmi, distribuční objem se u zdravých subjektů pohybuje
od1,8-6,8 l/kg. Vazba verapamilu na plazmatické bílkoviny je přibližně 90%.

Metabolismus
Verapamil je rozsáhle metabolizován. Metabolické studie in vitro ukazují, že verapamil je
metabolizován cytochromy P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18.
U zdravých mužů perorálně podávaný hydrochlorid verapamilu prochází rozsáhlou biotransformací
v játrech, kdy bylo identifikováno 12 metabolitů, převážně jen ve stopovém množství. Většina
metabolitů byla identifikována jako N a O-dealkylované produkty verapamilu. Z těchto metabolitů
pouze norverapamil má nezanedbatelný farmakologický účinek (asi 20% účinku původní sloučeniny),
který byl pozorován ve studii prováděné na psech.

Eliminace
Střední poločas vylučování po opakovaném podávání je 8 hodin. Přibližně 50% podané dávky se
vyloučí během 24 hodin ledvinami, 70% zhruba za pět dní. Maximálně 16 % dávky se vyloučí ve
stolici. Přibližně 3 % až 4% renálně eliminovaného přípravku je vyloučeno v nezměněné formě.
Celková clearance verapamilu je téměř stejně rychlá jako průtok krve játry, přibližně 1 l/h/kg (rozmezí
0,7-1,3 l/h/kg).

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Údaje o farmakokinetice u dětských pacientů jsou omezené. Po intravenózním podání dávky byl
střední poločas verapamilu 9,17 hodin a střední clearance byla 30 l/h, zatímco u dospělého člověka o
váze 70 kg to bylo zhruba 70 l/h. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou u dětské populace
ve srovnání s dospělými v případě perorálního podání poněkud nižší.

Geriatričtí pacienti
Vyšší věk může mít vliv na farmakokinetiku verapamilu podávaného pacientům s hypertenzí.
Eliminační poločas může být u starších pacientů delší. Bylo zjištěno, že antihypertenzní účinek
verapamilu není závislý na věku.

Renální insuficience
Zhoršená funkce ledvin nemá na farmakokinetiku verapamilu žádný vliv, jak ukázaly komparativní
studie u pacientů s terminálním selháním ledvin a subjektů se zdravými ledvinami. Verapamil ani
norverapamil není hemodialýzou významně odstraňován.

Hepatická insuficience
U pacientů s poškozenou funkcí jater je poločas verapamilu prodloužen v důsledku nižší orální
clearance a vyššímu distribučnímu objemu.

Trandolapril
Trandolapril je proléčivo, které je hydrolyzováno na dvojsytný metabolit trandolaprilát. V průběhu
mnohočetného podávání trandolaprilu je ustáleného stavu trandolaprilátu dosaženo v období asi čtyř
dnů jak u zdravých dobrovolníků, tak u mladých i starších hypertoniků.

Absorpce
Trandolapril podaný perorálně se rychle absorbuje. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje
zhruba za hodinu po podání. Úplná biologická dostupnost trandolaprilu je přibližně 10%.
Středních hodnot vrcholové plazmatické koncentrace trandolaprilátu je dosaženo přibližně za 3-hodin. Úplná biologická dostupnost trandolaprilátu po podání trandolaprilu je asi 13 %. Příjem
potravy nemá vliv na Cmax ani na AUC trandolaprilátu.

Distribuce
V plazmě je trandolapril vázán asi z 80 % na plazmatické bílkoviny a tento podíl nezávisí na jeho
koncentraci. Distribuční objem trandolaprilu je kolem 18 litrů. Vazba trandolaprilátu je závislá na jeho
koncetraci, pohybuje se v rozmezí od 65 % při 1000 ng/ml do 94 % při 0,1 ng/ml, což ukazuje na
saturaci vazby se stoupající koncentrací.

Metabolismus
Trandolapril je hydrolyzován esterázou na dvojsytný metabolit trandolaprilát.

Eliminace
U zdravých dobrovolníků mizí trandolapril z plazmy rychle ve středním poločase kratším než jedna
hodina. V průběhu mnohočetného podávání trandolaprilu je ustáleného stavu trandolaprilátu dosaženo
v období asi čtyř dnů jak u zdravých dobrovolníků, tak u mladých i starších hypertoniků. V ustáleném
stavu se efektivní poločas trandolaprilátu pohybuje v rozmezí 15 a 23 hodin, což zahrnuje i malou
frakci podané látky, která pravděpodobně představuje část vázanou v plazmě a v tkáňových ACE. Po
orálním podání je u člověka vylučována radioaktivně značená látka z 33 % močí a 66 % stolicí. Asi 14 % podané dávky trandolaprilu je vyloučeno močí ve formě trandolaprilátu. Zanedbatelná část
trandolaprilu je vylučována močí v nezměněné formě (0,5 %). Celková plazmatická clearance
trandolaprilu a trandolaprilátu je u intravenózních přibližně 2 mg dávek asi 52 litrů za hodinu u
trandolaprilu a 7 litrů za hodinu u trandolaprilátu. Renální clearance trandolaprilátu se v závislosti na
dávce pohybuje v rozmezí 0,5-4 litry za hodinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Farmakokinetika trandolaprilu nebyla hodnocena u pacientů do 18 let věku.

Starší pacienti a rozdíly mezi pohlavími
Farmakokinetika trandolaprilu byla zkoumána i u starších pacientů (nad 65 let) a obou pohlaví.
Plazmatická koncentrace trandolaprilu je u starších hypertoniků zvýšená, ale plazmatická koncentrace
trandolaprilátu a inhibice aktivity ACE je u mladých i starších hypertoniků podobná. Farmakokinetika
trandolaprilu a trandolaprilátu a inhibice aktivity ACE jsou u starších mužských i ženských
hypertoniků podobné.

Rasové odlišnosti
Odlišnosti ve farmakokinetice u příslušníků různých ras nebyly hodnoceny.

Pacienti s renální insuficiencí
Ve srovnání se zdravými jedinci jsou plazmatické koncentrace trandolaprilu a trandolaprilátu přibližně
2-krát vyšší a renální clearance je snížena přibližně o 85 % u pacientů s clearance kreatininu pod
30 ml/min a u dialyzovaných pacientů. U pacientů s poruchou renálních funkcí je doporučena úprava
dávkování.

Pacienti s insuficiencí jater
V závislosti na perorálním podání byly u pacientů s lehkou až středně těžkou alkoholickou cirhózou
plazmatické koncentrace trandolaprilu 9-krát vyšší a u trandolaprilátu 2-krát vyšší než u zdravých
jedinců, ale inhibice aktivity ACE nebyla ovlivněna. U pacientů s insuficiencí jater by mělo být
zváženo podání nižších dávek.