TARKA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls244814/2022 a sukls
Souhrn údajů o přípravku

1. Název přípravku

Tarka 180 mg/2 mg tablety s řízeným uvolňováním
Tarka 240 mg/4 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. Kvalitativní a kvantitativní složení

Jedna tableta s řízeným uvolňováním přípravku Tarka 180 mg/2 mg obsahuje verapamili
hydrochloridum 180 mg a trandolaprilum 2 mg.

Jedna tableta s řízeným uvolňováním přípravku Tarka 240 mg/4 mg obsahuje verapamili
hydrochloridum 240 mg a trandolaprilum 4 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy, sodík.

Tarka 180 mg/2 mg
Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 107 mg laktózy (ve formě monohydrátu) a 28,0 mg
sodíku.

Tarka 240 mg/4 mg
Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 110,37 mg laktózy (ve formě monohydrátu) a 37,3 mg
sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. Léková forma

Tableta s řízeným uvolňováním

Popis přípravku:
Tarka 180 mg/2 mg: růžové oválné potahované tablety, na jedné straně vyraženo “182”, rozměry:
délka 17,5-17,8 mm, průměr 8,8-9,0 mm, tloušťka 6,1-6,6 mm.

Tarka 240 mg/4 mg: červenohnědé oválné potahované tablety, na jedné straně vyraženo “244”,
rozměry: délka 18,6-19,0 mm, průměr 9,3-9,6 mm, tloušťka 6,7-7,3 mm.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tarka je indikován k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak byl
normalizován podáváním jednotlivých složek ve stejném poměru dávek, nebo u pacientů, u kterých
není dosaženo cílových hodnot krevního tlaku samotným trandolaprilem nebo verapamilem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Dávkování

Dospělí:
Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Tarka jednou denně.

Zvláštní skupiny pacientů:

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Tarka u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Užívání tohoto
přípravku je pro tuto věkovou skupinu kontraindikováno.

Starší populace:
Užívání přípravku Tarka bylo studováno jen u omezeného počtu starších hypertensivních pacientů.
Farmakokinetická data ukazují, že systémová dostupnost přípravku Tarka je vyšší u starších pacientů
v porovnání s mladšími hypertensivními pacienty. Někteří starší pacienti mohou pociťovat výraznější
snížení krevního tlaku než ostatní pacienti.

Způsob podání

Tablety se užívají ideálně ráno po snídani a polykají se celé, nerozkousané spolu s vodou.

4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.- použití u dětí a dospívajících (pod 18 let věku)
- u pacientů současně léčených intravenózními antagonisty β – adrenergních receptorů (vyjímka:
jednotka intenzivní péče)
- současné užívání přípravku Tarka s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1)
- kombinace s ivabradinem (viz bod 4.5)
- souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. ACE inhibitor nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

Kvůli složce verapamil hydrochlorid je přípravek Tarka kontraindikován při:
- kardiogenní šok
- nedávno prodělaný infarkt myokardu s komplikacemi
- AV blok druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru
- sinoatriální blok
- sick sinus syndrom bez kardiostimulátoru
- městnavé srdeční selhání
- srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí pod 35% a/ nebo plicní tlak v zaklínění nad 20 mm Hg
- fibrilace a/nebo flutter síní v přítomnosti akcesorní převodní dráhy (např. Wolff-Parkinson-White
syndrom, Lown-Ganong-Levine syndrom). U těchto pacientů hrozí, že se u nich vyvine
komorová tachyarytmie včetně fibrilace komor, pokud se podává verapamil-hydrochlorid
- aortální nebo mitrální stenóza, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
- primární aldosteronismus
- druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
- použití u dětí a dospívajících ( pod 18 let věku); u pacientů současně léčených intravenózními
antagonisty β – adrenergních receptorů (vyjímka: jednotka intenzivní péče).

Kvůli složce trandolapril, je přípravek Tarka kontraindikován při:
- anamnéza angioneurotického edému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitorem
- hereditární/ idiopatický angioneurotický edém
- druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod
Těhotenství/ Kojení)
- závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/ min)
- dialýza
- jaterní cirhóza s ascitem
- současné užívání s kombinací sakubitril/valsartan (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Následující upozornění u přípravku Tarka se vztahuje ke složce trandolapril:

Hypersenzitivita/angioedém
Trandolapril může způsobovat angioedém, který se projevuje jako otok obličeje, končetin, jazyka,
glottis a/nebo hrtanu. U černochů léčených ACE inhibitory byla ve srovnání s nemocnými jiné barvy
pleti pozorována vyšší incidence angioedému.
U pacientů léčených ACE inhibitory byl rovněž hlášen intestinální angioedém. Na tuto skutečnost je
třeba myslet u pacientů léčených trandolaprilem, kteří trpí bolestí břicha (s nauseou a zvracením či bez
těchto příznaků).

Kombinace trandolaprilu s přípravkem obsahujícím sakubitril/valsartan je kvůli zvýšenému riziku
vzniku angioedému kontraindikovaná (viz bod 4.3). Léčba přípravkem obsahujícím kombinaci
sakubitril/valsartan nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin po užití poslední dávky trandolaprilu.
Při ukončení léčby kombinací sakubitril/valsartan nesmí být po 36 hodin po poslední dávce zahájena
léčba trandolaprilem (viz body 4.3 a 4.5). Současné užití ACE inhibitorů s jinými inhibitory NEP
(např. s racekadotrilem) může take zvýšit riziko angioedému (viz bod 4.5). Proto je třeba u pacientů
léčených trandolaprilem provádět před zahájením léčby inhibitory NEP (např. racekadotrilem) pečlivé
hodnocení přínosů a rizik léčby.

U pacientů s angioneurotickým edémem je nutno léčbu trandolaprilem okamžitě přerušit a tyto
nemocné sledovat až do vymizení otoku.
Angioneurotický edém omezený na obličej obvykle odezní spontánně. Otok postihující nejenom
obličej, ale také glottis může být život ohrožující vzhledem k riziku obstrukce dýchacích cest.
Angioneurotický edém postihující jazyk, glottis nebo hrtan vyžaduje okamžitou subkutánní aplikaci
0,3-0,5 ml roztoku epinefrinu (1:1000) spolu s dalšími patřičnými léčebnými opatřeními.

Pacienti podstupující souběžnou léčbu inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
nebo vildagliptinem mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se
zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5).

Pacienti s renovaskulární hypertenzí
ACE inhibitory se mohou podávat až do vykonání kurativní léčby renovaskulární hypertenze, anebo
v případě, že tato léčba nebyla provedena. Riziko těžké arteriální hypotenze a renální insufiscence je
v případě léčby ACE inhibitiory zvýšené u pacientů s už existující unilaterální anebo bilaterální
stenózou renální artérie. Diuretika mohou toto riziko dále zvyšovat. Ztráta funkce ledvin se může
vyskytnout i při malých změnách sérového kreatininu, a to dokonce i u pacientů s unilaterální
stenózou renální artérie. U těchto pacientů má léčba začínat v nemocnici, pod důkladným lékařským
dohledem, s nízkými dávkami a opatrnou úpravou dávky. Léčba diuretiky musí být přerušena a
v prvních týdnech léčby je zapotřebí sledovat funkce ledvin a hodnotu draslíku v séru.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s clearance kreatininu méně než 30 ml/min je zapotřebí redukce dávek trandolaprilu a je
u nich nutné pečlivé sledování renálních funkcí. U pacientů s renální insuficiencí, městnavým
srdečním selháváním, unilaterální nebo bilaterální stenózou arteria renalis nebo stenózou arteria
renalis u solitární ledviny nebo u transplantované ledviny, existuje riziko poškození renálních funkcí.
U některých hypertoniků bez zjevného preexistujícího postižení ledvin se může objevit zvýšení
močovinového dusíku v krvi a zvýšení kreatininu v séru, jestliže je trandolapril užíván současně
s diuretiky.

Proteinurie
K proteinurii může dojít zejména u pacientů s již přítomnou poruchou funkce ledvin nebo
u nemocných s relativně vysokými dávkami ACE inhibitorů.

Hyperkalemie
Během léčby inhibitorem ACE může dojít k hyperkalemii. K pacientům s rizikem rozvoje
hyperkalemie patří pacienti s poruchou funkce ledvin, diabetes mellitus, hypoaldosteronismem nebo
pacienti souběžně užívající draslík šetřící diuretika, potravinové doplňky obsahující draslík nebo
náhradu soli obsahující draslík a také pacienti užívající jiné účinné látky související se zvýšenou
hladinou draslíku v séru (např. heparin nebo kotrimoxazol, označovaný též jako
trimethoprim/sulfamethoxazol). Pokud je souběžné používání výše uvedených přípravků považováno
za vhodné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5).

Kašel
Během léčby ACE inhibitorem se může vyskytovat suchý a neproduktivní kašel, který vymizí po
vysazení léku.

Těhotenství
Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které
je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě
plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřeným bezpečnostním
profilem pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE
inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod Kontraindikace a Těhotenství/
Kojení).

Kojení
Užívání trandolaprilu/verapamilu se nedoporučuje u žen, které kojí (viz bod Těhotenství a Kojení).

Symptomatická hypotenze
U pacientů s nekomplikovanou hypertenzí byl výjimečně pozorován vznik symptomatické hypotenze
po počáteční dávce i po zvyšování dávek trandolaprilu. Tuto reakci lze častěji nalézt při snížení vodní
a solné bilance u pacientů v důsledku dlouhodobé terapie diuretiky, diety s omezením solí, dialýzy,
průjmu či zvracení. U těchto pacientů je proto potřeba terapii diuretiky přerušit a upravit depleci
sodíku a vody ještě před zahájením léčby trandolaprilem.

Agranulocytóza a úbytek kostní dřeně
U pacientů užívajících ACE inhibitory byla pozorována agranulocytóza a úbytek elementů v kostní
dřeni. Riziko neuropenie se jeví být závislé na dávce a typu a na klinickém stavu pacienta. Tyto
účinky se vyskytují častěji u pacientů s poruchou renálních funkcí, zejména u pacientů trpících
vaskulárními kolagenózami (jak např. lupus erythematodes, sklerodermie), zvláště pokud jsou spojeny
s poškozením renálních funkcí a doprovodnou terapií, především kortikosteroidy a antimetabolity. U
těchto pacientů je třeba zvážit pravidelné sledování počtu leukocytů a hladin proteinů v moči. Po
vysazení ACE inhibitorů se hodnoty vracejí do normálu.

Aortální stenóza/ obstrukce dýchacích cest
Trandolapril nesmí být užíván pacienty s aortální stenózou nebo obstrukcí dýchacích cest.

Porucha funkce jater
Trandolapril je proléčivo, které je na svou aktivní substanci metabolizováno v játrech. Zvláštní
opatrnosti a pečlivého sledování je proto potřeba u pacientů s poruchou funkce jater.

Operace/ anestézie
V případě chirurgického zákroku či při použití anestetik s hypotenzními účinky může trandolapril
blokovat angiotensin II v závislosti na kompenzatorním uvolnění reninu.

Desensibilizace
U pacientů léčených ACE inhibitory, u kterých je zároveň prováděna desenzibilizační terapie proti
zvířecím jedům, může dojít k anafylaktoidní reakci (která je v některých případech život ohrožující).

LDL-aferéza
Byly pozorovány život ohrožující anafylaktoidní reakce, když pacienti, kteří se podrobili LDL-aferéze
užívali ve stejnou dobu ACE inhibitory.

Následující upozornění u přípravku Tarka se vztahuje ke složce verapamil:

Akutní infarkt myokardu
Opatrnosti je zapotřebí u akutního infarktu myokardu komplikovaného bradykardií, významnou
hypotenzí nebo dysfunkcí levé komory.

Srdeční blok/ AV blok I. stupně/ bradykardie/ asystolie
Verapamil hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a prodlužuje AV převodní čas. Je třeba opatrnosti,
rozvoj AV bloku II. a III. stupně (kontraindikace) nebo unifascikulárního, bifascikulárního nebo
trifascikulárního bloku vyžaduje vysazení verapamilu-hydrochloridu a zavedení patřičné terapie,
pokud je zapotřebí.

Verapamil hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a zřídka může vést k AV bloku II. nebo III. stupně,
bradykardii a v extrémním případě k asystolii. Pravděpodobnost výskytu je vyšší u pacientů
se syndromem chorého sinu (onemocnění SA uzlu), který je častější u starších pacientů.

U pacientů bez syndromu chorého sinu je asystolie obvykle krátkodobá (několik sekund nebo méně)
se spontánním návratem k AV nodálnímu rytmu nebo normálnímu sinusovému rytmu. Pokud k tomu
nedojde okamžitě, je nutné okamžité zavedení patřičné terapie (viz bod Nežádoucí účinky).

Antiarytmika, beta-blokátory
Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (AV blok vyššího stupně, vyšší stupeň zpomalení
srdečního rytmu, vyvolání srdečního selhání a potenciace hypotenze). U pacientů užívajících současně
oční kapky obsahující timolol (beta-adrenergní blokátor) a verapamil-hydrochlorid perorálně byla
pozorována asymptomatická bradykardie (36 tepů/ min) s putujícím síňovým zdrojem vzruchů.

Digoxin
Pokud je verapamil podáván současně s digoxinem, snižte dávkování digoxinu (viz bod Interakce
s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním s ejekční frakcí vyšší než 35% by měli být před začátkem léčby
verapamilem kompenzováni a v průběhu léčby adekvátně léčeni.

Hypotenze
U některých pacientů, kteří jsou již léčeni diuretiky, zejména pokud byla léčba započata dříve, může
na začátku léčby s trandolaprilem dojít k významnému poklesu krevního tlaku.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („Statiny“)
Viz bod Lékové interakce.

Poruchy neuromuskulárního přenosu
Verapamil hydrochlorid by měl být užíván s opatrností u chorob, kde je postižen neuromuskulární
přenos (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá Duchennova svalová dystrofie).

Ostatní

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tarka nebyla u dětí a dospívajích dosud stanovena. Proto není
užívání u této věkové skupiny doporučeno.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ačkoliv velké srovnávací studie prokazují, že poškození renálních funkcí u pacientů v konečném
stádiu renálního selhání nemá na farmakokinetiku verapamilu žádný vliv, některá hlášení z praxe
naznačují, že by verapamil měl být u pacientů s poškozením renálních funkcí podáván s opatrností a
pacienty je třeba pravidelně sledovat.

Verapamil nelze odstranit hemodialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí používat s opatrností (viz bod Dávkování).

Laktóza
Pacienti s vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsopcí glukózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tarka 180 mg/2 mg
Tento léčivý přípravek obsahuje 28,0 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 1,4 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tarka 240 mg/4 mg
Tento léčivý přípravek obsahuje 37,3 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 1,9 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s verapamilem
V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil hydrochlorid je
metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a
CYP2C18. Ukázalo se, že verapamil je inhibitorem enzymů CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp).
Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení
plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení
plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu. Pacienti by proto měli být sledováni s ohledem na
lékové interakce.
Souběžné podávání verapamilu a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím
cytochromu CYP3A4 nebo přípravků, které jsou substráty P-gp, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím souběžně podávaných léčivých přípravků. Vyšší plazmatické
koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení
terapeutických účinků nebo nežádoucích účinků.

Následující tabulka uvádí seznam možných lékových interakcí dle jejich vlivu na farmakokinetiku:

Souběžně užívaný lék Možný účinek na verapamil nebo souběžně
užívaný lék
Poznámka
Alfa blokátory
Prazosin zvýšení Cmax prazosinu (40%), bez efektu na
poločas
Aditivní hypotenzní efekt.
Terazosin zvýšení AUC (24%) a Cmax terazosinu (25%)
Antiarytmika
Flekainid minimální efekt na plazmatickou clearance
flekainidu (10 %),
žádný efekt na plazmatickou clearance
verapamilu
Viz bod (Zvláštní
upozornění a opatření).
Chinidin snížení perorální clearance chinidinu (35%) Hypotenze.
U pacientů s hypertrofickou
obstruktivní kardiomyopatií
se může vyskytnout plicní
edém.
Antiastmatika
Theofylin snížení perorální a systémové clearance o 20% Snížení clearance bylo nižší
u kuřáků (11%).
Antikonvulziva/ Anti-epileptika
Karbamazepin zvýšení AUC karbamazepinu (46%) u pacientů
s refrakterní parciální epilepsií
Zvýšené hladiny
karbamazepinu.
Může způsobovat nežádoucí
účinky způsobené
karbamazepinem jako
diplopie, bolesti hlavy,
ataxii nebo závratě.
Fenytoin snížení plazmatických koncentrací verapamilu
Antidepresiva
Imipramin zvýšení AUC imipraminu (15%) Žádný vliv na hladinu
aktivního metabolitu
desipraminu.
Antidiabetika
Glyburid zvýšení Cmax ( 28%), AUC (26%) glyburidu
Metformin současné podávání verapamilu s metforminem
může snížit účinnost metforminu

Léky proti dně
Kolchicin zvýšení AUC kolchicinu (2,0krát) a Cmax
terazosinu (1,3krát)
Snižte dávku kolchicinu (viz
SPC kolchicinu).
Antiinfektiva
Klarithromycin možné zvýšení hladin verapamilu
Erythromycin možné zvýšení hladiny verapamilu
Rifampicin snížení AUC (97%), Cmax ( 94%) a perorální
dostupnosti (92%) verapamilu
Může být snížen účinek
snížení tlaku.
Telithromycin možné zvýšení hladiny verapamilu
Antineoplastika
Doxorubicin zvýšení AUC (104%) a Cmax (61%) doxorubicinu
při perorálním podání verapamilu
U pacientů s malobuněčným
karcinomem plic.
Barbituráty
Fenobarbital zvýšení perorální clearance verapamilu (5krát)
Benzodiazepiny a jiná anxiolytika
Buspiron zvýšení AUC a Cmax buspironu o  3,4krát
Midazolam zvýšení AUC (3krát) a Cmax (2krát)
midazolamu

Beta blokátory
Metoprolol zvýšení AUC ( 32,5%) a Cmax (41%)
metoprololu u anginosních pacientů
Viz bod „Zvláštní
upozornění a opatření pro
použití“. Propranolol zvýšení AUC (65%) a Cmax (94%)
propranololu u anginosních pacientů
Srdeční glykosidy
Digitoxin snížení celkové tělové clearance (27%) a
mimoledvinové clearance (29%) digitoxinu

Digoxin zdraví jedinci: zvýšení Cmax digoxinu o 44%,
zvýšení C12h digoxinu o 53%, zvýšení Css
digoxinu o 44% a zvýšení AUC digoxinu o
50%
Snižte dávku digoxinu.
Viz bod „Zvláštní
upozornění a opatření pro
použití“.
Antagonisté H2 receptorů
Cimetidin zvýšení AUC R- (25%) a S- (40%) verapamilu
s korespondujícím snížením clearance R- a S-
verapamilu

Imunologika/ Imunosupresiva
Cyklosporin zvýšení AUC, Css a Cmax cyklosporinu o 45%
Everolimus Everolimus: zvýšení AUC ~3,5 krát a zvýšení
Cmax ~2,3krát
Verapamil: zvýšení Cthrough ~2,3krát
Stanovení koncentrace a
upravení dávky everolimu je
nezbytné
Sirolimus Sirolimus: zvýšení AUC~ 2,2krát
S-verapamil zvýšení AUC ~1,5krát
Stanovení koncentrace a
upravení dávky sirolimu je
nezbytné.
Takrolimus možné zvýšení hladin takrolimu
Hypolipidemika (HMG COA inhibitory reduktázy)
Atorvastatin možné zvýšení hladin atorvastatinu
zvýšení AUC verapamilu o 43%

Lovastatin možné zvýšení hladin lovastatinu
zvýšení AUC verapamilu (~63%) a Cmax (~32%)

Simvastatin zvýšení AUC (2,6 krát) a Cmax (4,6krát)
simvastatinu

Agonisté serotoninových receptorů
Almotriptan zvýšení AUC (20%) a zvýšení Cmax (24%)
almotriptanu

Urikosurika
Sulfinpyrazon zvýšení perorální clearance (3krát) a snížení
biodostupnosti (60%) verapamilu
Může být snížen účinek
snížení tlaku.
Antikoagulancia
Přímo působící perorální
antikoagulancia (DOACs),
např. dabigatranu,
rivaroxaban
možné zvýšení hladin DOACs
Jiné
Grapefruitový džus zvýšení AUC R- (49%) a S- (37%) verapamilu
zvýšení Cmax R- (75%) a S- (51%) verapamilu
Poločas eliminace a
clearance u ledvin není
ovlivněna. Grapefruitový
džus by proto neměl být
požit spolu s verapamilem.
Třezalka tečkovaná snížení AUC R- (78%) a S- (80%) verapamilu
s korespondujícím poklesem Cmax verapamilu



Jiné lékové interakce s verapamilem a další informace o lékových interakcích

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory
Potenciace hypotenzního efektu

HIV antivirotika
V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být
plazmatické koncentrace verapamilu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být dávky
verapamilu sníženy.

Intravenózní beta-blokátory
Intravenózní beta-blokátory nesmí být podávány během léčky s přípravkem Tarka (viz bod
Kontraindikace). Kombinace verapamilu s beta-blokátory může způsobit silnou poruchu AV převodu,
která v některých případech může vést až k závažné bradykardii. Může se vyskytnout i závažná
kardiodeprese.

Lithium
Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil hydrochloridu s lithiem
s žádnou změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Přidání verapamil hydrochloridu nicméně
mělo vliv na snížení sérových hladin lithia u pacientů užívajících chronicky perorálně stabilní lithium.
Pacienti, kteří užívají oba léky, by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory
Efekt neuromuskulární blokády může být zesílen. Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že
verapamil hydrochlorid může zesilovat aktivitu neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a
depolarizující).

NSAID (nesteroidní antiflogistika)
Jako u všech antihypertenziv, NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové užívané ve vysokých dávkách
jako protizánětlivý lék tzn. pro úlevu od bolesti) mohou snižovat antihypertenzivní efekt trandolaprilu.
Monitoring krevního tlaku by měl být zvýšen, jakmile je jakýkoli NSAID pacientovi léčenému
trandolaprilem přidán nebo odebrán. Kromě toho bylo popsáno, že u NSAID a ACE inhibitorů se
uplatňuje aditivní efekt na zvýšení draslíku v séru, zatímco funkce ledvin může poklesnout. Tyto
účinky jsou principiálně reversibilní a vyskytují se především u pacientů se sníženou funkcí ledvin.

NSAID zahrnující kyselinu acetylsalicylovou, pokud se tato neužívá v nízkých dávkách jako inhibitor
krevního srážení, se nesmí podávat s ACE inhibitory u pacientů se srdečním selháním. Současné
použití kyseliny acetylsalicylové s verapamilem může zvýšit profil vedlejších účinků kyseliny
salicylové (může zvýšit riziko krvácení).

Ethanol (alkohol)
Zvýšení plazmatických hladin ethanolu. Ethanol zvyšuje riziko hypotenze.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy („statiny“)
Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů,
kteří užívají verapamil by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru. Bylo
hlášeno, že současné podávání verapaminu spolu s vysokými dávkami simvastatinu zvyšuje riziko
vzniku myopatie/ rhabdomyolýzy. Jestliže je verapamil přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory
HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení
dávky statinů a retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo
pravděpodobné, že interagují s verapamilem.

Ivabradin
Vzhledem k potencování účinku verapamilu na snížení srdeční frekvence je současné podávání
s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

Dabigatran
Při současném podání verapamilu s dabigatranem se očekává zvýšení plazmatické koncentrace
dabigatranu. Vzhledem k riziku krvácení je zapotřebí zvýšená opatrnost. Při současném podání
dabigatran-etexilátu (150 mg) a perorálního verapamilu se zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak
rozsah této změny se lišil v závislosti na načasování podání a lékové formě verapamilu. Expozice
dabigatranu se zvýšila při podání verapamilu 240 mg s prodlouženým uvolňováním (zvýšení Cmax
přibližně o 90 % a AUC přibližně o 70 %).

Při kombinaci verapamilu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zejména
při výskytu krvácení, a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin.

Ostatní přímo působící perorální antikoagulancia (DOACs)
Očekává se, že systémová biologická dostupnost DOACs, které jsou substráty P-pg a/nebo jsou
metabolizovány cytochromem CYP3A4, bude při současném podání verapamilu zvýšena. Některé
údaje naznačují možné zvýšení rizika krvácení, zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory. Při
souběžném podávání s verapamilem může být nutné snížení dávky přímých perorálních
antikoagulancií (další informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku perorálních
antikoagulancií).

Lékové interakce s trandolaprilem

S ohledem na obsah trandolaprilové složky jsou možné lékové interakce přípravku Tarka následující:

Inhibitory NEP
Současné podání trandolaprilu s přípravkem obsahujícím sakubitril/valsartan je kontraindikováno,
protože současná inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvýšit riziko angioedému. Léčba
přípravkem obsahujícím kombinaci sakubitril/valsartan nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin po
užití poslední dávky trandolaprilu. Léčba trandolaprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin po
poslední dávce kombinace sakubitril/valsartan (viz body 4.3 a 4.4). Současné užití jiných inhibitorů
NEP (např. racekadotrilu) a trandolaprilu může také zvýšit riziko angioedému (viz bod 4.4).

Terapie diuretiky
Kombinace s diuretiky nebo jinými antihypertenzivy může zesílit antihypertenzní odpověď na
trandolapril.
Kalium šetřící diuretika (spironolakton, amilorid, triamteren) nebo suplementace kalia mohou zvýšit
riziko hyperkalémie, zvláště v případě selhávání ledvin. Trandoplapril může zmírnit ztráty kalia
způsobené thiazidovými typy diuretik.

Ostatní léčivé látky, spojované se zvýšením hladiny draslíku v séru (např. heparin, kotrimoxazol,
známý také jako trimethoprim/sulfamethoxazol): pacienti užívající souběžně heparin nebo
kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Terapie antidiabetiky
Jako u všech ACE inhibitorů může společné užívání s látkami k potlačení diabetu (insulin či perorální
hypoglykemizující léky) vést ke zvýšení hypoglykemizujícího účinku těchto látek a tím k vyššímu
riziku hypoglykémie.

Lithium
Trandolapril může snížit eliminaci lithia. Hladiny lithia v séru je třeba sledovat.

Zlato
U pacientů léčených současně ACE inhibitory zahrnující i přípravek Tarka a injekčním zlatem
(natrium-aurothiomalát) byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnující zrudnutí
oblišeje, nauseu, zvracení a hypotenzi).

Jiné
V průběhu terapie ACE inhibitory byly zaznamenány anafylaktoidní reakce během dialýzy přes
vysokoprůtokovou polyakrylonitril-metallylsulfátovou membránu. Stejně jako u jiných
antihypertenziv ze stejné skupiny je potřeba zvýšené opatrnosti při předepisování ACE inhibitorů
dialyzovaným pacientům.

ACE inhibitory mohou zvyšovat antihypertenzní účinek některých inhalačních anestetik.

Společné podávání ACE inhibitorů s allopurinolem, cytostatiky, imunosupresivy, systémovými
kortikoidy nebo prokainamidem může zvýšit riziko leukopenie.

Antacida mohou způsobit sníženou biologickou dostupnost ACE inhibitorů.

Antihypertenzní účinky ACE inhibitorů mohou být sníženy působením sympatomimetik. Pacienti
musí být pečlivě sledováni.

Podobně jako u všech antihypertenziv zvyšuje kombinace s neuroleptickými nebo tricyklickými
antidepresivy riziko ortostatické hypotenze.

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptin
Pacienti souběžně podstupující léčbu inhibitory mTOR nebo vildagliptinem (mammalian target of
rapamycin) mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4 Zvláštní
upozornění a opatření pro použití). Podávání ACE inhibititorů v druhém a třetím trimestru těhotenství
je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4).

Adekvátní údaje o podávání verapamil-hydrochloridu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství,
převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno
těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou
léčbou.

Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
sehání, hypotenzi, hyperkalémii) - viz bod

5.3. Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém
trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v
těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi.

Je-li verapamil užíván ke konci těhotenství, může inhibovat kontrakce. Na základě farmakologických
vlastností nelze vyloučit ani fetální bradykardii a hypotenzi

Kojení:
Verapamil se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Nejsou k dispozici žádné informace o
užívání trandolaprilu během kojení.
Přípravek Tarka se nedoporučuje během kojení - je třeba dát přednost jiné léčbě s lepším
bezpečnostním profilem, zejména v případě kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V závislosti na individuálních vlastnostech pacienta může přípravek ovlivnit schopnost řídit motorová
vozidla nebo obsluhovat stroje, to platí zejména na začátku léčby. Verapamil může zvýšit hladinu
alkoholu v krvi a zpomalit jeho eliminaci. Z tohoto důvodu může být účinek alkoholu zvýšený.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem Tarka jsou totožné s těmi, které se vyskytují při samostatném
užívání jednotlivých složek léku nebo příslušných lékových skupin. Nejčastěji hlášeným nežádoucím
účinkem je kašel, bolesti hlavy, zácpa, vertigo, závratě a návaly (viz tabulka níže).

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené spontánně nebo pozorované v
klinických studiích. U každé třídy orgánových systémů je uvedeno pořadí nežádoucích účinků podle
jejich frekvence, přičemž je použito následující třídění: časté (frekvence >1/100, <1/10), méně časté
(>1/1000, <1/100), vzácné (>1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) není známo (z dostupných
údajů nelze určit).


Třídy orgánových systému Frekvence Nežádoucí účinky
Infekční onemocnění a infestace
vzácné

vzácné


velmi vzácné
• herpex simplex

• faryngitida*
• zánět močových cest*

• bronchitis
Poruchy krve a lymfatického systému
velmi vzácné


• leukopenie
• pancytopenie
• trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
méně časté • přecitlivělost
Poruchy metabolismu a výživy
méně časté

vzácné








není známo
• hyperlipidémie

• anorexie
• zvýšená chuť k jídlu*
• hypercholesterolémie*
• hyperglykémie*
• hyponatrémie*
• hyperurikémie*
• dna*
• poruchy enzymů*

• hyperkalémie*
Psychiatrické poruchy
méně časté


vzácné

velmi vzácné
• insomnie*
• pokles libida*

• halucinace*

• agresivita
• úzkost
• deprese
• nervozita
Třídy orgánových systému Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy nervového systému
časté


méně časté


vzácné





velmi vzácné




• závratě
• bolest hlavy

• třes
• somnolence

• synkopa
• myoclonus*
• migréna*
• cerebrovaskulární příhoda*

• poruchy rovnováhy
• nespavost
• parestesie nebo hyperstesie
• ztráta vědomí
• poruchy chuti
• krvácení do mozku
Poruchy oka
vzácné



velmi vzácné
• blepharitis*
• otok spojivek*
• poruchy oka*

• porušené/rozmazané vidění
• poruchy zraku
Poruchy ucha a labyrintu
časté • vertigo
Srdeční poruchy
časté

méně časté


vzácné


velmi vzácné









není známo
• AV blok prvního stupně

• palpitace


• komorová tachykardie*
• myokardiální ischémie*

• angina pectoris
• fibrilace síní
• AV blok, úplný
• AV blok, nespecifikovaný
• bradykardie
• srdeční zástava
• srdeční selhání
• tachykardie

• abnormální elektrokardiogram*
Třídy orgánových systému Frekvence Nežádoucí účinky
Cévní poruchy
časté






vzácné




velmi vzácné
• návaly horka
• šok
• zrudnutí
• hypotenze
• orthostatická hypotenze (viz také bod
4.4)

• hypertenze*
• angiopatie*
• periferní vaskulární poruchy*
• žilní varixy*

• kolísání krevního tlaku (viz také bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy

časté

méně časté


vzácné




velmi vzácné


• kašel

• zánět horních cest dýchacích
• ucpání horních cest dýchacích

• produktivní kašel*
• zánět hltanu*
• bolesti dutiny ústní a hltanu*
• epistaxe*

• astma
• dyspnoe
• překrvení dutin
Gastrointestinální poruchy
časté

méně časté




vzácné



velmi vzácné
• zácpa

• bolesti břicha
• průjem
• gastrointestinální poruchy
• nausea

• gastritida*
• flatulence*
• hematemeze*

• sucho v ústech
• sucho v krku
• pankreatitida
• zvracení
Poruchy jater a žlučových cest
vzácné

velmi vzácné
• hyperbilirubinémie

• cholestáza
• hepatitida
• žloutenka
Třídy orgánových systému Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy kůže a podkožní tkáně
méně časté




vzácné





velmi vzácné






není známo
• otok obličeje
• pruritus
• vyrážka
• hyperhidróza

• alopecie
• poruchy kůže
• ekzém*
• akné*
• suchá pokožka*

• angioedém(viz také bod 4.4)
• erythema multiforme
• dermatitis
• psoriáza
• kopřivka

Stevens-Johnsonův syndrom
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

méně časté



vzácné


velmi vzácné


• bolest zad*
• bolest končetin*
• svalové křeče*

• kostní bolest *
• osteoartritida*

• artralgie
• myalgie
• svalová slabost
Poruchy ledvin a močových cest
méně časté

vzácné


velmi vzácné
• polyurie

• azotémie*
• polakisurie*

• akutní selhání ledvin (viz také bod 4.4)
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů
velmi vzácné • gynekomastie
• erektilní dysfunkce
Třídy orgánových systému Frekvence Nežádoucí účinky
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
méně časté



velmi vzácné




není známo
• bolesti na hrudníku
• malátnost*
• abnormální pocit*

• únava
• astenie
• periferní edém
• edém

• horečka
Vyšetření
méně časté

velmi vzácné
• abnormální testy jaterních funkcí

• vzestup alkalické fosfatázy v krvi
• vzestup draslíku v krvi
• vzestup transamináz
• vzestup imunoglobulinů
• vzestup GMT
• vzestup LDH
• vzestup lipázy
*tyto nežádoucí účinky byly pozorovány pro látku trandolapril

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užití ACE inhibitorů jakožto celé skupiny léků (tzv.
class efect):
Třídy orgánových systému Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace

není známo • infekce horních cest dýchacích
(sinusitida, rinitida, glositida)
Poruchy krve a lymfatického
systému
není známo • agranulocytóza
• pokles hladiny hemoglobinu
• pokles hematokritu
• hemolytická anémie
• eosinofilie a/nebo zvýšené ANA
(antinukleární protilátky)
Psychiatrické poruchy není známo • poruchy spánku
• stavy zmatenosti
Poruchy nervového systému není známo • tranzitorní ischemická ataka
Poruchy ucha a labyrintu není známo • tinitus
Srdeční poruchy není známo • infarkt myokardu
• arytmie
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
vzácné • bronchospasmus
Gastrointestinální poruchy není známo • střevní angioedém
• dyspepsie
• ileus
Poruchy jater a žlučových cest není známo • cholestatická žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně není známo • toxická epidermální nekrolýza (Může
být spojena s horečkou, myalgií, arthralgií,
eosinofilií a/ nebo zvýšením
antinukleárních .
Vyšetření • zvýšený kreatinin v krvi
• zvýšená močovina v krvi

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užití blokátorů kalciového kanálu jakožto celé skupiny
léků (tzv. class efect):
Třídy orgánových systému Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy nervového systému není známo • extrapyramidální poruchy (jako je
Parkinsonova nemoc, choreoatetóza,
dystonie)
• myasthenia gravis, myastenický
syndrom (jako je Lambert-Eatonův
syndrom a pokročilé případy Duchennovy
muskulární dystrofie)
Gastrointestinální poruchy není známo • gingivální hyperplazie
Poruchy kůže a podkožní tkáně není známo • psoriatiformní dermatitida
• alergická dermatitida (např. erytém)
Poruchy reprodukčního systému a
choroby prsů
není známo • galaktorea
Vyšetření není známo • hyperprolaktinemie

Z postmarketingového období byl hlášen případ paralýzy (kvadruparéza), související s užíváním
kombinace verapamilu a kolchicinu. Tato příhoda mohla být způsobena kolchicinem, jež překročil
hematoencefalickou bariéru v důsledku inhibice CYP3A a P-gp, způsobené verapamilem. Současné
podávání verapamilu a kolchicinu se nedoporučuje.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky:
Nejvyšší dávka, která byla použita v klinických studiích, bylo 16 mg trandolaprilu. Tato dávka
nevyvolala žádné subjektivní ani objektivní příznaky nesnášenlivosti.
Při předávkování přípravkem Tarka se mohou vyskytnout následující známky a příznaky způsobené
verapamilem: hypotenze, bradykardie, AV blok, asystolie a negativní inotropie a syndrom akutní
dechové tísně. V důsledku předávkování došlo i k úmrtí.
Při předávkování přípravkem Tarka se mohou vyskytnout následující známky a příznaky způsobené
inhibitorem ACE: těžká hypotenze, šok, stupor, bradykardie, poruchy elektrolytu, selhání ledvin,
hyperventilace, tachykardie, palpitace, závratě, úzkost a kašel.

Léčba:
Po požití nadměrné dávky tablet trandolaprilu/verapamilu, je zapotřebí zvážit provedení celkového
intestinálního výplachu. Dalšímu vstřebání verapamilu přítomného v zažívacím traktu by se mělo
zabránit výplachem žaludku, podáním absorbentu (aktivního uhlí) a projímadla.
Kromě obecných opatření (udržování adekvátního objemu cirkulace s plazmou nebo náhradou
plazmy) proti závažné hypotenzi (např. šoku) lze rovněž jako inotropní podporu podávat dopamin,
dobutamin nebo izoprenalin.

Léčba předávkování přípravkem Tarka by měla být podpůrná. Léčba předávkování hydrochloridovou
složkou verapamilu spočívá v parenterálním podávání vápníku, beta adrenergní stimulaci a irigaci
gastrointestinálního traktu. Vzhledem k tomu, že u trandolaprilu/verapamilu může dojít ke zpoždění
absorpce verapamilové složky s řízeným uvolňováním, může být zapotřebí pacienta hospitalizovat až
na 48 hodin. Verapamil hydrochlorid nelze odstranit hemodialýzou.

Doporučená léčba předávkování trandolaprilu spočívá v intravenózní infuzi fyziologického roztoku.
Pokud dojde k hypotenzi, pacienta je nutno dát do protišokové polohy. Jestliže existuje taková
možnost, lze zvážit léčbu angiotensinem II a/nebo katecholaminy, které se podávají intravenózně.
Pokud došlo k požití před krátkou dobou, je třeba uskutečnit kroky vedoucí k odstranění trandolaprilu
(např. zvracení, výplach žaludku, podání absorbentů a síranu sodného). Není známo, zda může být
trandolapril (nebo aktivní metabolit, trandolaprilát) odstraněn hemodialýzou. Léčba pomocí
kardiostimulátoru je indikována u bradykardie rezistentní vůči terapii. Je zapotřebí často sledovat
vitální funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu.


5. Farmakologické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory a
blokátory kalciových kanálů

ATC skupina: C09BB

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Tarka je tvořen fixní kombinací blokátoru kalciového kanálu verapamilu, který snižuje
srdeční frekvenci, a ACE inhibitoru trandolaprilu.

Mechanismus účinku

Verapamil
Farmakologické působení verapamilu je důsledkem inhibice vtoku vápníkových iontů pomalými
kanály buněčné membrány buněk hladké svaloviny cév a vodivých a kontraktilních buněk myokardu.
Mechanismus účinku verapamilu vede k následujícím jevům:
1. Vasodilatace tepen
Verapamil snižuje arteriální tlak jak v klidu, tak při určitém stupni zátěže periferních arteriol.
Toto snížení celkového periferního odporu (afterloadu) snižuje i nároky myokardu na kyslík a
spotřebu energie.
2. Snížení kontraktility myokardu.
Negativně inotropní účinek verapamilu může být kompenzován snížením celkového periferního
odporu. Srdeční index se nesníží, pokud nejde o pacienty s již dříve existující poruchou funkce
levé komory.

Verapamil neinterferuje se sympatickou regulací srdce, protože neblokuje beta-adrenergní receptory.
Astma a podobné stavy proto nejsou u verapamilu kontraindikovány.

Trandolapril
Trandolapril potlačuje plazmatický systém renin-angiotensin-aldosteron (RAA). Renin je endogenní
enzym syntetizovaný v ledvinách a uvolňovaný do oběhu, kde přeměňuje angiotensinogen na
relativně neúčinný dekapeptid angiotensin I. Angiotensin I se následně mění pomocí angiotensin
konvertujícího enzymu na angiotensin II. Angiotensin II má silné vasokonstrikční vlastnosti a je
zodpovědný za vasokonstrikci tepen a zvýšení krevního tlaku, jakož i za stimulaci nadledvinek
k vylučování aldosteronu. Inhibice ACE vede k poklesu plazmatického angiotensinu II, což má za
následek sníženou vasopresorickou aktivitu a snížení vylučování aldosteronu. I když toto snížení je
malé, může dojít k malému vzestupu hladiny sérového kalia spolu se ztrátami sodíku a tekutin.
Přerušení negativní zpětné vazby angiotensinu II na vylučování reninu má za následek zvýšenou
plazmatickou reninovou aktivitu.

Další funkcí angiotensin konvertujícího enzymu je degradace silného vasodilatačního kininového
peptidu bradykininu na inaktivní metabolity. Proto inhibice ACE má za následek zvýšenou aktivitu
cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin, která napomáhá periferní vasodilataci aktivací
prostaglandinového systému. Je možné, že tento mechanismus je rovněž součástí hypotenzního účinku
ACE inhibitorů a že je zodpovědný za některé vedlejší účinky. U pacientů s hypertenzí vede podání
ACE inhibitoru ke snížení krevního tlaku vsedě i vestoje o zhruba stejnou velikost, aniž by došlo ke
kompenzačnímu zvýšení srdeční frekvence. Periferní tepenný odpor je snížen, a to buď beze změny
srdečního výdeje nebo při jeho vzestupu.

Dochází k vzestupu průtoku krve ledvinami a glomerulární filtrace se obvykle nemění. Dosažení
optimálního snížení krevního tlaku může vyžadovat u některých pacientů několikatýdenní léčbu.
Antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobé terapii. Náhlé vysazení léčby není doprovázeno
rychlým vzestupem krevního tlaku. K antihyperzenznímu účinku trandolaprilu dochází za jednu
hodinu po podání léku a přetrvává minimálně po dobu 24 hodin, avšak trandolapril neinterferuje
s cirkadiánními vlastnostmi krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpěčnost

Tarka
Farmakokinetické interakce nebo interakce se systémem RAA mezi verapamilem a trandolaprilem
nebyly prokázány ani ve studiích na zvířatech ani u studií na zdravých dobrovolnících. Pozorovaný
synergický účinek těchto dvou léků musí být tedy způsoben jejich vzájemně se doplňujícími účinky.

V klinických studiích byl přípravek Tarka účinnější z hlediska snížení krevního tlaku než při
samostatném podávání jednotlivých složek.

Dodatečné studie u hypertezních pacientů
Mezinárodní randomizovaná otevřená studie se zaslepenými cílovými ukazateli s verapamilem SR/
trandolaprilem (INVEST) hodnotila mortalitu a morbiditu u terapie založené na bázi terapie s
verapamilem SR ve srovnání s terapií na bázi terapie s atenololem u 22 576 pacientů ve věku 50ti let
nebo starších s hypertenzí a onemocněním koronárních tepen (ICHS). U subjektů v obou skupinách
mohla být dávka titrována až na maximální dávku a/ nebo mohly být použity léky, které nebyly ve
studii sledovány. Trandolapril byl doporučen u všech pacientů s poruchou funkce ledvin, diabetes
nebo srdečním selháním bez ohledu na léčenou skupinu. Průměrná doba následného sledování byla
2.7 roku. Strategie léčby s verapamilem byla stejná jako s atenololem v prevenci všech případů
úmrtnosti, infarktu myokardu nebo mrtvice u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Kontrola
krevního tlaku po dobu 2 let byla u obou skupin podobná. Více než 80% pacientů potřebovali užívat a více medikamentů, aby bylo dosaženo cílového krevního tlaku. Trandolapril byl použit v terapii
s verapamilem u 63% pacientů a u 52 % pacientů v terapii s atenololem. Více než 70% všech pacientů
studie INVEST dosáhli cílového krevního tlaku <140/90 mm Hg. Vysoce rizikoví pacienti, tzn.
pacienti s diabetem nebo s poruchou funkce ledvin museli dosáhnout nižšího krevního tlaku, aby byli
monitorováni. Celkově byly hlášené nežádoucí účinky minimální a podobné co do frekvence u obou
léčebných strategií. U subjektů bez diabetes mellitus na počátku studie, se nově diagnostikováný
diabetes mellitus vyskytoval méně ve skupině s verapamilem SR než ve skupině s atenololem (7.0%
vs. 8.2%, poměr rizik 0.85, p < 0.01).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin
II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tarka
Protože nejsou známy kinetické interakce mezi verapamilem a trandolaprilem nebo trandolaprilátem,
kinetické parametry jednotlivých účinných látek se shodují s kombinovaným přípravkem.

Verapamil
Hydrochlorid verapamilu je racemická směs obsahující stejný díl R- enantiomeru a S-enantiomeru.
Verapamil je rozsáhle metabolizován. Norverapamil je jeden z 12 metabolitů identifikovaný v moči,
má 10 až 20% farmakologické aktivity verapamilu a tvoří až 6% vyloučeného přípravku. Plazmatické
koncentrace norverapamilu a verapimilu v ustáleném stavu jsou podobné. Ustálený stav nastupuje po
opakovaném jednodenním podávání za tři až čtyři dny.

Absorpce
Absorbuje se více než 90 % perorálně podaného verapamilu. Střední biologická dostupnost je pouze
22%, protože verapamil je odstraňován z krve při prvním průtoku játry a vykazuje velkou variabilitu
(10-35%).
Střední biologická dostupnost se při opakovaném podávání může zvýšit na 30%. Nejvyšší plazmatické
koncentarce verapamilu je dosaženo za 4 až 5 hodin. Nejvyšší plazmatické koncentrace norverapamilu
je dosaženo okolo 5 až 15 hodin po podání. Přítomnost potravy nemá na biologickou dostupnost
verapamilu žádný vliv.

Distribuce
Verapamil je široce distribuován tkáněmi, distribuční objem se u zdravých subjektů pohybuje
od1,8-6,8 l/kg. Vazba verapamilu na plazmatické bílkoviny je přibližně 90%.

Metabolismus
Verapamil je rozsáhle metabolizován. Metabolické studie in vitro ukazují, že verapamil je
metabolizován cytochromy P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18.
U zdravých mužů perorálně podávaný hydrochlorid verapamilu prochází rozsáhlou biotransformací
v játrech, kdy bylo identifikováno 12 metabolitů, převážně jen ve stopovém množství. Většina
metabolitů byla identifikována jako N a O-dealkylované produkty verapamilu. Z těchto metabolitů
pouze norverapamil má nezanedbatelný farmakologický účinek (asi 20% účinku původní sloučeniny),
který byl pozorován ve studii prováděné na psech.

Eliminace
Střední poločas vylučování po opakovaném podávání je 8 hodin. Přibližně 50% podané dávky se
vyloučí během 24 hodin ledvinami, 70% zhruba za pět dní. Maximálně 16 % dávky se vyloučí ve
stolici. Přibližně 3 % až 4% renálně eliminovaného přípravku je vyloučeno v nezměněné formě.
Celková clearance verapamilu je téměř stejně rychlá jako průtok krve játry, přibližně 1 l/h/kg (rozmezí
0,7-1,3 l/h/kg).

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Údaje o farmakokinetice u dětských pacientů jsou omezené. Po intravenózním podání dávky byl
střední poločas verapamilu 9,17 hodin a střední clearance byla 30 l/h, zatímco u dospělého člověka o
váze 70 kg to bylo zhruba 70 l/h. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou u dětské populace
ve srovnání s dospělými v případě perorálního podání poněkud nižší.

Geriatričtí pacienti
Vyšší věk může mít vliv na farmakokinetiku verapamilu podávaného pacientům s hypertenzí.
Eliminační poločas může být u starších pacientů delší. Bylo zjištěno, že antihypertenzní účinek
verapamilu není závislý na věku.

Renální insuficience
Zhoršená funkce ledvin nemá na farmakokinetiku verapamilu žádný vliv, jak ukázaly komparativní
studie u pacientů s terminálním selháním ledvin a subjektů se zdravými ledvinami. Verapamil ani
norverapamil není hemodialýzou významně odstraňován.

Hepatická insuficience
U pacientů s poškozenou funkcí jater je poločas verapamilu prodloužen v důsledku nižší orální
clearance a vyššímu distribučnímu objemu.

Trandolapril
Trandolapril je proléčivo, které je hydrolyzováno na dvojsytný metabolit trandolaprilát. V průběhu
mnohočetného podávání trandolaprilu je ustáleného stavu trandolaprilátu dosaženo v období asi čtyř
dnů jak u zdravých dobrovolníků, tak u mladých i starších hypertoniků.

Absorpce
Trandolapril podaný perorálně se rychle absorbuje. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje
zhruba za hodinu po podání. Úplná biologická dostupnost trandolaprilu je přibližně 10%.
Středních hodnot vrcholové plazmatické koncentrace trandolaprilátu je dosaženo přibližně za 3-hodin. Úplná biologická dostupnost trandolaprilátu po podání trandolaprilu je asi 13 %. Příjem
potravy nemá vliv na Cmax ani na AUC trandolaprilátu.

Distribuce
V plazmě je trandolapril vázán asi z 80 % na plazmatické bílkoviny a tento podíl nezávisí na jeho
koncentraci. Distribuční objem trandolaprilu je kolem 18 litrů. Vazba trandolaprilátu je závislá na jeho
koncetraci, pohybuje se v rozmezí od 65 % při 1000 ng/ml do 94 % při 0,1 ng/ml, což ukazuje na
saturaci vazby se stoupající koncentrací.

Metabolismus
Trandolapril je hydrolyzován esterázou na dvojsytný metabolit trandolaprilát.

Eliminace
U zdravých dobrovolníků mizí trandolapril z plazmy rychle ve středním poločase kratším než jedna
hodina. V průběhu mnohočetného podávání trandolaprilu je ustáleného stavu trandolaprilátu dosaženo
v období asi čtyř dnů jak u zdravých dobrovolníků, tak u mladých i starších hypertoniků. V ustáleném
stavu se efektivní poločas trandolaprilátu pohybuje v rozmezí 15 a 23 hodin, což zahrnuje i malou
frakci podané látky, která pravděpodobně představuje část vázanou v plazmě a v tkáňových ACE. Po
orálním podání je u člověka vylučována radioaktivně značená látka z 33 % močí a 66 % stolicí. Asi 14 % podané dávky trandolaprilu je vyloučeno močí ve formě trandolaprilátu. Zanedbatelná část
trandolaprilu je vylučována močí v nezměněné formě (0,5 %). Celková plazmatická clearance
trandolaprilu a trandolaprilátu je u intravenózních přibližně 2 mg dávek asi 52 litrů za hodinu u
trandolaprilu a 7 litrů za hodinu u trandolaprilátu. Renální clearance trandolaprilátu se v závislosti na
dávce pohybuje v rozmezí 0,5-4 litry za hodinu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika trandolaprilu nebyla hodnocena u pacientů do 18 let věku.

Starší pacienti a rozdíly mezi pohlavími
Farmakokinetika trandolaprilu byla zkoumána i u starších pacientů (nad 65 let) a obou pohlaví.
Plazmatická koncentrace trandolaprilu je u starších hypertoniků zvýšená, ale plazmatická koncentrace
trandolaprilátu a inhibice aktivity ACE je u mladých i starších hypertoniků podobná. Farmakokinetika
trandolaprilu a trandolaprilátu a inhibice aktivity ACE jsou u starších mužských i ženských
hypertoniků podobné.

Rasové odlišnosti
Odlišnosti ve farmakokinetice u příslušníků různých ras nebyly hodnoceny.

Pacienti s renální insuficiencí
Ve srovnání se zdravými jedinci jsou plazmatické koncentrace trandolaprilu a trandolaprilátu přibližně
2-krát vyšší a renální clearance je snížena přibližně o 85 % u pacientů s clearance kreatininu pod
30 ml/min a u dialyzovaných pacientů. U pacientů s poruchou renálních funkcí je doporučena úprava
dávkování.

Pacienti s insuficiencí jater
V závislosti na perorálním podání byly u pacientů s lehkou až středně těžkou alkoholickou cirhózou
plazmatické koncentrace trandolaprilu 9-krát vyšší a u trandolaprilátu 2-krát vyšší než u zdravých
jedinců, ale inhibice aktivity ACE nebyla ovlivněna. U pacientů s insuficiencí jater by mělo být
zváženo podání nižších dávek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Obecné toxické účinky byly u zvířat pozorovány pouze po vystavení dávkám, které byly
mnohonásobně vyšší než maximální dávky, kterým jsou vystaveni lidé, takže jakákoliv obava
o bezpečnost u lidí je zanedbatelná. Genotoxické analýzy neodhalily žádné speciální nebezpečí pro
lidi.

Studie na zvířatech prokázaly tendenci ACE inhibitory mít nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu,
vedoucí k smrti plodu a ke kongenitálním poruchám, zejména lebky. Soudí se, že tyto lebeční
abnormality jsou způsobeny farmakologickou účinností těchto léků a mají souvislost
s oligohydramnionem indukovaným ACE inhibitory.

6. Farmaceutické údaje

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
- Mikrokrystalická celulosa,
- Povidon 25,
- Natrium-alginát,
- Povidon 30,
- Magnesium-stearát,
- Hypromelosa 2910/6,
- Kukuřičný škrob,
- Monohydrát laktosy,
- Natrium-stearyl-fumarát,
- Čištěná voda.

Potahová vrstva:
Potahová soustava OPADRY OY-S-24943 růžová a OY-S-26518 světle hnědá odpovídá:
- Hypromelosa 2910/6 a 2910/15,
- Hyprolosa,
- Makrogol 400 a 6000,
- Mastek,
- Koloidní bezvodý oxid křemičitý,
- Sodná sůl dokusátu,
- Oxid titaničitý
- Červený, žlutý a černý oxid železitý.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bezbarvý, transparentní PVC/PVDC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 14, 28, 56, 98 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku, zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. Držitel rozhodnutí o registraci

Do 30. 4. Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13, Irsko

Od 1. 5. Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin Dublin, Irsko


8. Registrační číslo

Tarka 180 mg/2 mg tablety s řízeným uvolňováním: 58/160/06-C
Tarka 240 mg/4 mg tablety s řízeným uvolňováním: 58/161/06-C


9. Datum první registrace/prodloužení registrace

Datum první registrace: 26. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 28. 11.

10. Datum revize textu

15. 11.