Talizon Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsoriatika. Jiná antipsoriatika k lokální aplikaci, kalcipotriol,
kombinace. ATC kód: D05AX
Kalcipotriol je analog vitaminu D. Údaje získané in vitro ukazují, že kalcipotriol indukuje diferenciaci a
potlačuje proliferaci keratinocytů. Tento efekt představuje základní mechanismus jeho účinku v léčbě
psoriázy.

Stejně jako ostatní lokální kortikosteroidy má betamethason-dipropionát protizánětlivé,
antipruriginózní, vasokonstrikční a imunosupresivní účinky, ovšem bez léčení příčin onemocnění.
Vyššího účinku lze dosáhnout okluzí díky zvýšené penetraci přes stratum corneum. Tím se ale zároveň
zvyšuje výskyt nežádoucích účinků. Všeobecně je mechanismus protizánětlivé aktivity lokálních
steroidů nejasný.

Odpověď nadledvin na ACTH byla stanovena měřením hladiny sérového kortizolu u pacientů
s rozsáhlou psoriázou v kštici a na těle, kteří používali kombinaci kalcipotriolu + betamethasonu
50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gel a kalcipotriolu + betamethasonu 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g mast
v dávce do 106 g týdně.
Hraniční snížení kortizolu po 30 minutách po podání ACTH bylo pozorováno u 5 z 32 pacientů (15,6 %)
po 4 týdnech léčby a u 2 z 11 pacientů (18,2 %), u nichž léčba trvala 8 týdnů. Ve všech případech se
sérové hladiny kortizolu znormalizovaly do 60 minut po podání ACTH. U sledovaných pacientů nebyly
zaznamenány změny v metabolismu vápníku. Z hlediska suprese osy hypothalamus-hypofýza-
nadledviny tato studie přináší určitý důkaz, že velmi vysoké dávky kombinace kalcipotriolu +
betamethasonu 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gelu a masti mohou mít mírný vliv na tuto osu.

Účinnost kombinace kalcipotriolu + betamethasonu 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gelu podávaného
jednou denně byla zjišťována ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, 8týdenních klinických
studiích, zahrnujících celkem více než 2 900 pacientů s psoriázou v kštici přinejmenším mírné
závažnosti podle IGA (Investigator’s Global Assessment of disease severity - Celkové hodnocení
závažnosti onemocnění zkoušejícím). Porovnávaly se betamethason-dipropionát v gelovém vehikulu,
kalcipotriol v gelovém vehikulu a (v jedné ze studií) samotné gelové vehikulum, při aplikaci jednou
denně. Výsledky pro kritérium primární odpovědi (nepřítomné anebo velmi mírné projevy onemocnění
v 8. týdnu podle IGA) ukázaly, že kombinace kalcipotriol + betamethason 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g
gel byla statisticky významně účinnější než ostatní porovnávané léčby. Hodnocení rychlosti nástupu
založené na podobných údajích z 2. týdne rovněž ukázaly, že kombinace kalcipotriol + betamethason
50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gel je statisticky významně účinnější než ostatní porovnávané léčby.

% pacientů
s nepřítomnými
anebo velmi
mírnými projevy
onemocnění
Betamethason-
dipropionát a
kalcipotriol
gel (n=1 108)
Betamethason-
dipropionát
(n=1 118)
kalcipotriol
(n=558)
gelové
vehikulum
(n=136)
2. týden 53,2 % 42,8 %1 17,2 %11 11,8 %8. týden 69,8 % 62,5 %1 40,1 %1 22,8 % 9
Statisticky významně méně účinný než betamethason-dipropionát a kalcipotriol gel (p < 0,001)

Účinnost kalcipotriolu + betamethasonu 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gelu podávaného jednou denně
na místa mimo kštici byla zjišťována v randomizované, dvojitě zaslepené, 8týdenní klinické studii,
zahrnující celkem 296 pacientů s psoriasis vulgaris mírné nebo střední závažnosti podle IGA.
Porovnávaly se betamethason-dipropionát v gelovém vehikulu, kalcipotriol v gelovém vehikulu a
samotné gelové vehikulum, při aplikaci jednou denně. Primárním kritériem odpovědi bylo podle IGA
„kontrolované onemocnění“ ve 4. a v 8. týdnu. Kontrolované onemocnění bylo definováno jako „čisté“
nebo „minimální onemocnění“ u pacientů se středně závažným onemocněním na počátku nebo „čisté“
u pacientů s mírným onemocněním na počátku. Procentuální změna v PASI (Psoriasis Severity and Area
index- Závažnost psoriázy a index rozsahu) od počátku do 4. týdne a do 8. týdne byla sekundárním
kritériem odpovědi.

% pacientů
s kontrolovaným
onemocněním
Betamethason-
dipropionát a
kalcipotriol gel
(n=126)
Betamethason-
dipropionát
(n=68)
Kalcipotriol
(n=67)
gelové vehikulum
(n=35)
4. týden 20,6 %1 10,3 %1 4,5 %1 2,9 %8. týden 31,7 %1 19,1 %1 13,4 %1 0,0 %1 Statisticky významně méně účinný než betamethason-dipropionát a kalcipotriol gel (p<0,05)

Průměrná
procentuální
redukce v PASI (SD)
Betamethason-
dipropionát a
kalcipotriol gel
(n=126)
Betamethason-
dipropionát
(n=68)
Kalcipotriol
(n=67)
gelové vehikulum
(n=35)
4. týden 50,2 (32,7) 40,8 (33,3) 1 32,1 (23,6) 1 17,0 (31,8) 8. týden 58,8 (32,4) 51,8 (35,0) 40,8 (31,9) 1 11,1 (29,5) 1 Statisticky významně méně účinný než betamethason-dipropionát a kalcipotriol gel (p < 0,05)

Jiná randomizovaná, pro zkoušejícího zaslepená klinická studie, která zahrnovala 312 pacientů
s psoriázou v kštici přinejmenším střední závažnosti podle IGA, zkoumala účinnost kalcipotriolu +
betamethasonu 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gelu jednou denně v porovnání s přípravkem Daivonex
Scalp aplikovaným dvakrát denně po dobu 8 týdnů. Výsledky pro kritérium primární odpovědi
(nepřítomné nebo velmi mírné projevy onemocnění v 8. týdnu podle IGA) ukázaly, že kalcipotriol +
betamethason 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gel byl statisticky významně účinnější než roztok Daivonex
Scalp.

% pacientů s nepřítomnými
nebo velmi mírnými projevy
onemocnění
Betamethason-dipropionát a kalcipotriol gel
(n=207)
Daivonex Scalp
roztok (n=105)
8. týden 68,6 % 31,4 %1 Statisticky významně méně účinný než betamethason-dipropionát a kalcipotriol gel (p < 0,001)

Randomizovaná, dvojitě zaslepená dlouhodobá klinická studie, zahrnující 873 pacientů s psoriázou
v kštici přinejmenším střední závažnosti (podle IGA) zkoumala použití kombinace kalcipotriol +
betamethason 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gel ve srovnání s kalcipotriolem v gelovém vehikulu. Obě
léčby byly podávány jednou denně, přerušovaně podle potřeby, po dobu 52 týdnů. Nežádoucí účinky
10
případně související s dlouhodobým používáním kortikosteroidů v kštici byly zjišťovány nezávislou,
zaslepenou skupinou dermatologů. Mezi léčenými skupinami nebyly významné rozdíly v procentech
pacientů udávajících tyto nežádoucí účinky (2,6 % ve skupině kalcipotriol + betamethason
50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gel a 3,0 % ve skupině kalcipotriolu; P=0,73). Nebyly zaznamenány žádné
případy atrofie kůže.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, 8týdenní klinická studie zahrnující 283 pacientů (0155/2018)
zkoumala účinnost použití přípravku Talizon jednou denně v léčbě mírné až středně závažné ložiskové
psoriázy. Jako komparátory byly použity: samotné gelové vehikulum a kalcipotriol + betamethason
50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gel (Daivobet gel). Terapeutickou ekvivalenci přípravku Talizon
s kalcipotriol + betamethason 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gelem (Daivobet gel) lze vyvodit na základě
ekvivalentní průměrné procentuální změny oproti výchozí hodnotě PASI ve 4. týdnu/dni 29 pro obě
léčby. Superiorita přípravku Talizon ve srovnání s gelovým vehikulem byla prokázána na základě vyšší
primární proměnné účinnosti průměrné procentuální změny oproti výchozí hodnotě PASI ve
4. týdnu/dni 29.

Relativní změna oproti výchozí
hodnotě PASI [%] ve
4. týdnu/dniTalizon
(n=123)
Daivobet
(n=121)
Samotné vehikulum
(n=39)
Průměr ± SE -58,1 ± 2,2 -59,6 ± 2,3 -21,8 ± 4,95% CI -62,5; -53,7 -64,42; -55,3 -30,0; -13,Průměrná odchylka1 ± SE 1,7 ± 3,2 -36,6 ± 4,Průměrná odchylka1 95%-CI -4,6; 7,9 -45,7; -27,Závěry2,3 Ekvivalence Superiorita
Rozdíl relativní změny oproti gelu Talizon stanovený jako Talizon gel minus gel Daivobet a Talizon gel minus gel
vehikula
Gely Talizon a Daivobet byly vyhodnoceny jako ekvivalentní, pokud je průměrná odchylka 95% - interval
spolehlivosti zcela zahrnut do rozsahu ekvivalence -15% až +15%.
Byla vyhodnocena superiorita gelu Talizon proti gelu vehikula, pokud je horní hranice průměrného rozdílu 95%
- interval spolehlivosti negativní, tj. nezahrnuje nulu.

Pediatrická populace
Kštice
Účinky na metabolismus vápníku byly zkoumány ve dvou nekontrolovaných otevřených studiích
trvajících 8 týdnů se 109 dospívajícími ve věku 12 až 17 let s psoriázou v kštici, kteří používali kalcipotriol
+ betamethason 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gel v dávce do 69 g týdně. Nebyly zaznamenány žádné
případy hyperkalcemie a žádné klinicky významné změny obsahu vápníku v moči. Adrenální odpověď
na podání ACTH byla měřena u 30 pacientů, pouze u jednoho pacienta došlo po podání ACTH po týdnech léčby k mírnému, ale reverzibilnímu, poklesu hladiny kortizolu, bez klinických projevů.

Kštice a tělo
Účinky na metabolismus vápníku byly zkoumány v jedné nekontrolované otevřené studii trvající 8 týdnů
se 107 dospívajícími ve věku 12 až 17 let s psoriázou v kštici a na těle, kteří používali kalcipotriol +
betamethason 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g gel v dávce do 114,2 g týdně. Nebyly zaznamenány žádné
případy hyperkalcemie a žádné klinicky významné změny obsahu vápníku v moči. Adrenální odpověď
na podání ACTH byla měřena u 31 pacientů, u pěti pacientů došlo po podání ACTH k poklesu hladiny
kortizolu, přičemž u dvou z těchto pěti pacientů došlo pouze k hraničním poklesům. U čtyř z těchto
pacientů byl pozorován pokles po 4 týdnech léčby a u dvou pacientů byl pozorován pokles po 8 týdnech
léčby, přičemž u jednoho pacienta došlo k poklesu v obou obdobích. Tyto případy byly mírné, bez
klinických projevů, a reverzibilní.

11