Sporanox Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické údaje
Vrcholových plazmatických koncentrací itrakonazolu je dosaženo za 2,5 hod po podání perorálního
roztoku. Itrakonazol je podroben rozsáhlé jaterní metabolizaci na četné metabolity. Farmakokinetika
itrakonazolu je nelineární a v důsledku toho vykazuje po opakovaném podání kumulaci v plazmě.
Rovnovážného stavu je obecně dosaženo přibližně za 15 dní s hodnotami cmax a AUC 4krát až 7krát
vyššími, než ty co byly pozorované po jednorázovém podání. Rovnovážného stavu s hodnotami cmax

2,0 μg/ml je dosaženo po perorálním podání 200 mg 1x denně. Výsledný biologický poločas
itrakonazolu je obecně po jednorázovém podání v rozmezí 16 až 28 hodin a zvyšuje se po
opakovaném podání na 34 až 42 hodin. V průběhu 7 až 14 dní po ukončení léčby klesají plazmatické
koncentrace v závislosti na dávce a délce léčby, až na nedetekovatelné koncentrace. Celková průměrná
plazmatická clearance následně po intravenózním podání je 278 ml/min. Celková průměrná
plazmatická clearance itrakonazolu klesá ve vysokých dávkách díky saturačnímu mechanismu
jaterního metabolismu.

Absorpce
Po podání perorálního roztoku je itrakonazol rychle absorbován. Vrcholových plazmatických
koncentrací itrakonazolu je dosaženo za 2,5 hodiny po podání perorálního roztoku na lačno.
Pozorovaná absolutní biologická dostupnost itrakonazolu je v nasyceném stavu přibližně 55 % a
zvyšuje se o 30 % při užití nalačno.

Expozice itrakonazolu je vyšší u perorálního roztoku než u tobolek, jestliže jsou užívány stejné dávky
(viz bod 4.4).

Distribuce
Většina itrakonazolu přítomného v plazmě je vázána na plazmatické proteiny (99,8 %), hlavní
vazebnou složkou je albumin (99,6 % pro hydroxylované metabolity). Itrakonazol vykazuje rovněž
značnou afinitu k lipidům. Pouze 0,2 % itrakonazolu přítomného v plazmě se vyskytuje ve volné
formě. Itrakonazol je distribuován do rozsáhlého kompartmentu ( 700 l), což svědčí o extenzivní
distribuci do tkání: koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a ve svalech
byly nalezeny 2 - 3x vyšší než odpovídající plazmatické koncentrace, vychytávání v keratinových
tkáních, zvláště v kůži, je až 4x vyšší než v plazmě. Koncentrace v mozkomíšní tekutině jsou daleko
nižší než v plazmě, ale byla dokázána účinnost proti infekcím přítomným v mozkomíšní tekutině

Metabolismus
Itrakonazol je extenzivně metabolizován játry na velký počet metabolitů. Ze studií in vitro vyplývá, že
hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus itrakonazolu je CYP3A4.
Hlavním metabolitem je hydroxy-itrakonazol, který má in vitro antimykotický účinek srovnatelný s
itrakonazolem; plazmatické koncentrace těchto metabolitů jsou přibližně dvojnásobné než u
itrakonazolu.

Vylučování
Itrakonazol je vylučován především ve formě neúčinných metabolitů močí (35 %) a stolicí (54 %).
Renální vylučování itrakonazolu a jeho aktivního metabolitu hydroxy – itrakonazolu představuje méně
než 1 % intravenózní dávky. Na základě perorální radioaktivně značené dávky, se pohybuje exkrece
nezměněného léčiva stolicí v rozmezí 3 % až 18 % dávky.
Redistribuce itrakonazolu z keratinových tkání se zdá být zanedbatelnou, eliminace z těchto tkání je
závislá na epidermální regeneraci. Na rozdíl od plazmy přetrvávají koncentrace v kůži 2 - 4 týdny po
ukončení 4týdenní léčby a v nehtovém keratinu - kde může být itrakonazol prokázán již 1 týden po
zahájení léčby - přetrvávají nejméně 6 měsíců po ukončení tříměsíční léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Itrakonazol je metabolizován převážně v játrech. Studie farmakokinetiky byly provedeny u 6 zdravých
jedinců a u 12 pacientů s cirhózou, kterým bylo podáno jednorázově 100 mg itrakonazlou ve formě
tobolek. Statisticky významné snížení cmax (o 47 %) a dvojnásobné zvýšení eliminačního poločasu
itrakonazolu (37 versus 16 hodin) bylo zaznamenáno u pacientů s cirhózou ve srovnání se zdravými
jedinci. Nicméně celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla stejná u pacientů s cirhózou a
zdravých subjektů. U pacientů s cirhózou nejsou k dispozici údaje o dlouhodobém užívání
itrakonazolu (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje.
Studie farmakokinetiky byly provedeny s jednou 200 mg dávkou intrakonazolu (čtyři 50mg tobolky),
která byla podávána třem skupinám pacientů s poruchou funkce ledvin (uremie: n=7; hemodialýza: n=
07; kontinuální ambulantní peritoneální dialýza: n=5). U pacientů s uremií s průměrnou clearancí
kreatininu 13 m/min x 1,73 m2, byla mírně snížena expozice založená na AUC v porovnání
s parametry u normální populace. Tato studie neprokázala významný vliv hemodialýzy nebo
kontinuální peritoneální dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax, cmax, a AUC0-8h). Časové
profily plazmatických koncentrací prokázaly širokou interindividuální variabilitu u všech těchto tří
skupin.

Po jednorázovém intravenózním podání byl průměrný poločas itrakonazolu u pacientů se střední
(definováno v této studii jako CrCl 50-79 ml/min), mírnou (definováno v této studii jako CrCl 20-ml/min), a vážnnou poruchou funkce ledvin (definováno v této studii jako CrCl <20 ml/min), podobný
jako u zdravých jedinců (rozsah hodnot 42 - 49 hodin versus 48 hodin u pacientů s poruchou funkce
ledvin a zdravých jedinců vzájemně). Celková expozice itrakonazolu založená na AUC byla snížená u
pacientů s mírným a vážným poškozením funkce ledvin přibližně o 30 % a 40 % v porovnání s jedinci
s normální funkcí ledvin.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné údaje při dlouhodobém užívání itrakonazolu.
Dialýza neměla efekt na poločas nebo clearanci itrakonazolu nebo hydroxy-itrakonazolu (viz také
body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace
U pediatrické populace jsou dostupné omezené údaje o farmakokinetice itrakonazolu. Studie
farmakokinetiky u dětí a dospívajících nebo intravenózním roztokem. Individuální dávky kapslí a
perorálního roztoku v rozmezí 1,5 až 12,5 mg/kg/den byly podávány jednou nebo dvakrát denně.
Intravenózně bylo podáváno buď 2,5 mg/kg v jedné dávce nebo 2,5 mg/kg v jedné dávce. U stejné
denní dávky přineslo podání 2x denně v porovnání s jedinou denní dávkou vrcholové a spodní
koncentrace srovnatelné s dospělými při jedné denní dávce. U AUC itrakonazolu nebyl pozorován
význam v závislosti na věku a celkové tělesné kondici, zatímco bylo zaznamenáno nevýrazné spojení
mezi věkem a distribučním objemem cmax a konečnou eliminací itrakonazolu.

Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin
Perorální biologická dostupnost hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu je dána rozpustností itrakonazolu v
perorálním roztoku je průměrně nižší než 0,5 % a je podobná jako u samostatného hydroxypropyl-
beta-cyklodextrinu. Tato nízká biologická dostupnost hydroxypropyl-beta-cyklodextrinu není změněna
přítomností potravy a je podobná po jednorázovém a opakovaném podávání.