Sporanox Bezpečnost (v těhotenství)

Itrakonazol
Itrakonazol byl testován standardním souborem preklinických studií.

Studie akutní toxicity itrakonazolu po perorálním podání u myší, laboratorních potkanů, morčat a psů
naznačují široké bezpečnostní rozmezí (3- až 16násobek maximální doporučené dávky u člověka
[Maximum Recommended Human Dose – MRHD], založené na mg/m2).
Studie (sub)chronické toxicity po perorálním podání u laboratorních potkanů a psů byly zaměřeny na
některé cílové orgány nebo tkáně: kůru nadledvin, játra a mononukleární fagocytární systém a rovněž
na poruchy lipidového metabolismu projevující se přítomností xantomových buněk v různých
orgánech.

Histologická vyšetření kůry nadledvin prokázala u potkanů při vysokých dávkách, 40 a 80 mg/kg/den
(1- a 2násobek MRHD založené na mg/m2), reverzibilní otok s buněčnou hypertrofií retikulární a
fascikulární zóny, někdy doprovázené ztenčením glomerulární zóny. Při vysokých dávkách byly
nalezeny reverzibilní jaterní změny. Mírné změny byly pozorovány v sinusoidních buňkách a byla
pozorována vakuolizace hepatocytů, která svědčí o buněčné dysfunkci, avšak bez zjevné hepatitidy
nebo hepatické nekrózy. Histologické změny mononukleárního fagocytárního systému jsou

charakterizovány zejména makrofágy se zvýšeným bílkovinným materiálem v různých
parenchymatózních tkáních. Nicméně zdá se, že tato zjištění mají nízkou relevanci pro předpokládané
klinické použití.
Po dlouhodobém podávání itrakonazolu juvenilním psům byla pozorována všeobecně nižší kostní
minerální denzita (žádná toxicita nebyla pozorována do dávky 20 mg/kg (2násobek MRHD založené
na mg/m2).

Ve třech toxikologických studiích s laboratorními potkany vyvolal itrakonazol kostní defekty.
Vyvolané defekty zahrnují sníženou aktivitu kostních plotének, ztenčení zona compactata dlouhých
kostí a zvýšení kostní fragility.

Neklinické údaje o itrakonazolu neodhalily žádné náznaky genové toxicity, primární karcinogenity ani
zhoršení fertility.

Karcinogenita a mutagenita
Itrakonazol není primárním karcinogenem u laboratorních potkanů v dávce do 20 mg/kg nebo u myší
v dávce do 80 mg/kg. U samců laboratorních potkanů se však vyskytla vyšší incidence sarkomu
měkkých tkání, která je přičítána zvýšení nenádorových chronických zánětlivých reakcí pojivové
tkáně jako důsledku zvýšených hladin cholesterolu a cholesterolóze pojivové tkáně. Nebyly zjištěny
známky mutagenního potenciálu itrakonazolu.

Reprodukční toxikologie
Bylo zjištěno, že itrakonazol vyvolává u potkanů a myší v dávkách 40, 80 a 160 mg/kg (0,5-, 1- a
4násobek MRHD založené na mg/m2) na dávce závislé zvýšení toxicity pro matku, embryotoxicity a
teratogenity. U potkanů sestávala teratogenita z velkých kosterních defektů; u myší sestávala z
encefalokély a makroglosie. U králíků nebyly do dávky 80 mg/kg (4násobek MRHD založené na
mg/m2) žádné teratogenní účinky zjištěny.

Fertilita
V průběhu léčby itrakonazolem nebylo zjištěno primární ovlivnění fertility.

Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP--CD) - hydroxypropylbetadex
Neklinické údaje založené na konvenčních studiích toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a
reprodukční a vývojové toxicity žádné zvláštní riziko pro člověka neodhalily.

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů prokázaly
široké rozmezí bezpečnosti po perorálním i intravenózním podání HP--CD. Většina účinků byla ve
skutečnosti adaptivní (histologické změny v urinárním traktu, změkčení stolice vzhledem k osmotické
retenci vody v tlustém střevě, aktivace mononukleárního fagocytárního systému) a vykázala dobrou
reverzibilitu. Nepatrné jaterní změny byly prokázány při 30x vyšších dávkách HP--CD než
navrhovaných pro člověka.

Perorální podávání juvenilním bíglům při dávce HP--CD na 1200 mg/kg po dobu až 13 týdnů se
4týdenní rekonvalescencí bylo klinicky dobře tolerováno bez žádných účinků zaznamenaných ve
srovnání s kontrolními zvířaty v laboratoři nebo s histopatologickým vyšetřením.

Karcinogenita a mutagenita
Ve studii u myší nebyla prokázána žádná primární karcinogenita.
Při studiu karcinogenity u laboratorních potkanů byla prokázána zvýšená incidence neoplazmatického
bujení v tlustém střevě (5 000 mg/kg/den) a v exokrinních buňkách pankreatu (od 500 mg/kg/den).
Ve srovnání k tělesnému povrchu odpovídá expozice HP--CD člověku, při doporučeném klinickém
dávkování perorálního roztoku SPORANOX, přibližně 1,7násobku expozice nejnižší dávky ve studii
karcinogenity u laboratorních potkanů při dávce 500 mg/kg/den.

Mírně zvýšený výskyt adenokracinomu tlustého střeva spojený s hypertrofickými /hyperplastickými
zánětlivými změnami střevní sliznice způsobené zvýšenou osmolalitou HP--CD, je považován za
méně klinicky relevantní.


Vznik pankreatických tumorů je podmíněn mitogenní aktivitou cholecystokininu u laboratorních
potkanů. To nebylo prokázáno při studiu karcinogenity u myší ani ve 12měsíční studii u psů ani ve
dvouleté studii u samic opic makaků obecných. Mitogenní aktivita cholecystokininu nebyla prokázána
u člověka. Nicméně klinická relevance těchto zjištění není použitelná.