Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Sagilia 1 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje rasagilinum 1 mg (jako rasagilini tartras).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Bílé až téměř bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami (6,5 mm)
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Sagilia je indikován u dospělých k léčbě idiopatické Parkinsonovy nemoci v monoterapii (bez
levodopy) nebo jako přídatná léčba (s levodopou) u pacientů s poklesem účinnosti na konci dávkovacího
intervalu (end-of-dose fluctuations).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka rasagilinu je 1 mg (jedna tableta přípravku Sagilia) jednou denně, s levodopou nebo
bez ní.
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost rasagilinu u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Použití rasagilinu v indikaci
Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace není relevantní.
Porucha funkce jater
Rasagilin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Pacientům se
středně těžkou poruchou funkce jater nemá být rasagilin podáván. Při zahájení léčby rasagilinem
u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Pokud dojde u pacientů k progresi z lehké
na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba rasagilin vysadit (viz bod 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Sagilia je možno užívat s jídlem nebo nalačno.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžná léčba jinými inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (včetně léčivých a přírodních přípravků
dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalka tečkovaná) nebo pethidinem (viz bod 4.5). Mezi
vysazením rasagilinu a zahájením léčby inhibitory MAO nebo pethidinem musí uplynout nejméně
14 dní.
Těžká porucha funkce jater.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Souběžné podávání rasagilinu s jinými léčivými přípravky
Je třeba vyvarovat se souběžného podávání rasagilinu a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.5).
Mezi vysazením fluoxetinu a zahájením léčby rasagilinem má uplynout nejméně pět týdnů. Mezi
vysazením rasagilinu a zahájením léčby fluoxetinem nebo fluvoxaminem má uplynout nejméně 14 dní.
Souběžné podávání rasagilinu a dextromethorfanu nebo sympatomimetik, jako například přípravků
k dekongesci nosní a ústní sliznice nebo léčivých přípravků k léčbě nachlazení obsahujících efedrin
nebo pseudoefedrin, se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Souběžné podávání rasagilinu a levodopy
Vzhledem k tomu, že rasagilin zesiluje účinky levodopy, mohou se nežádoucí účinky levodopy zvýšit
a může dojít k exacerbaci preexistující dyskineze. Snížení dávky levodopy může tento nežádoucí účinek
zlepšit.
Při souběžném podávání rasagilinu s levodopou byly hlášeny hypotenzní účinky. Pacienti
s Parkinsonovou nemocí jsou mimořádně citliví na nežádoucí účinek hypotenze kvůli již existujícím
potížím při chůzi.
Dopaminergní účinky
Nadměrná denní spavost a epizody náhlého usnutí
Rasagilin může způsobit denní ospalost, somnolenci a občas, zejména při souběžném užívání s jinými
léčivými přípravky s dopaminergními účinky, usínání při každodenních činnostech. Pacienti musí být
o tomto účinku informováni a musí být varováni, aby během léčby rasagilinem dbali zvýšené opatrnosti
při řízení a obsluze strojů. Pacienti, u nichž se vyskytla somnolence a/nebo epizoda náhlého usnutí,
nesmějí řídit ani obsluhovat stroje (viz bod 4.7).
Impulzivní poruchy (ICD)
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní terapií se mohou vyskytnout impulzivní
poruchy (impulse control disorder, ICD). Podobná hlášení ICD byla zaznamenána po uvedení rasagilinu
na trh. Pacienti mají být pravidelně sledováni pro výskyt impulzivních poruch. Pacienti a ošetřovatelé
mají být upozorněni na behaviorálními symptomy impulzivních poruch, které byly pozorovány při léčbě
rasagilinem, včetně případů kompulzí, obsesivních myšlenek, patologického hráčství, zvýšeného libida,
hypersexuality, impulzivního chování a nutkavého utrácení či nakupování.
Melanom
Retrospektivní kohortová studie ukázala možné zvýšené riziko melanomu při použití rasagilinu, zvláště
u pacientů s delším trváním expozice rasagilinu a/nebo s vyšší kumulativní dávkou rasagilinu. Jakékoli
podezřelé kožní léze mají být zhodnoceny specialistou. Pacienti mají být proto informováni, že mají
kontaktovat lékaře, pokud se u nich objeví nová nebo měnící se kožní léze.
Porucha funkce jater
Při zahájení léčby přípravkem obsahujícím rasagilin u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je třeba
opatrnosti. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba se použití rasagilinu vyhnout.
Pokud dojde u pacientů k progresi z lehké na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba rasagilin
vysadit (viz bod 5.2).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Inhibitory MAO
Rasagilin je kontraindikován v kombinaci s jinými inhibitory MAO (včetně léčivých a přírodních
přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalka tečkovaná), protože zde existuje riziko
neselektivní inhibice MAO, která může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.3).
Pethidin
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky při souběžném podávání pethidinu a inhibitorů MAO, včetně
jiného selektivního MAO-B inhibitoru. Souběžné podávání rasagilinu a pethidinu je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Sympatomimetika
Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při souběžném podávání inhibitorů
MAO a sympatomimetik. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu, se nedoporučuje
souběžné podávání rasagilinu a sympatomimetik, jako například přípravků pro dekongesci nosní a ústní
sliznice nebo léčivých přípravků k léčbě nachlazení obsahujících efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod
4.4).
Dextromethorfan
Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při souběžném podávání
dextromethorfanu a neselektivních inhibitorů MAO. Proto, s ohledem na MAO inhibiční aktivitu
rasagilinu, se nedoporučuje souběžné podávání rasagilinu a dextromethorfanu (viz bod 4.4).
SNRI, SSRI, tricyklická a tetracyklická antidepresiva
Je třeba se vyvarovat souběžného podávání rasagilinu a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.4).
Souběžné podávání rasagilinu a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI)/selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) v klinických
studiích, viz bod 4.8.
Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny při souběžném podávání SSRI, SNRI,
tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO. Proto, s ohledem na MAO inhibiční
aktivitu rasagilinu, mají být antidepresiva podávána s opatrností.
Látky ovlivňující aktivitu CYP1AStudie metabolismu in vitro ukázaly, že cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavním enzymem, který
odpovídá za metabolismus rasagilinu.
Inhibitory CYP1ASouběžné podávání rasagilinu a ciprofloxacinu (inhibitor CYP1A2) zvýšilo plochu pod křivkou
koncentrace (AUC) rasagilinu o 83 %. Souběžné podávání rasagilinu a theofylinu (substrát CYP1A2)
nemělo vliv na farmakokinetiku žádné z těchto látek. Silné inhibitory CYP1A2 mohou tedy měnit
plazmatické hladiny rasagilinu a je třeba je podávat s opatrností.
Induktory CYP1AExistuje riziko, že plazmatické hladiny rasagilinu u pacientů – kuřáků mohou být sníženy v důsledku
indukce metabolizujícího enzymu CYP1A2.
Jiné izoenzymy cytochromu PStudie in vitro ukázaly, že rasagilin v koncentraci 1μg/ml (odpovídá hladině 160krát vyšší než je
průměrná hladina Cmax ~ 5,9–8,5 ng/ml u pacientů s Parkinsonovou nemocí po několikerém opakovaném
podání dávky 1 mg rasagilinu) nezpůsoboval inhibici izoenzymů cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tyto výsledky naznačují, že je
nepravděpodobné, že terapeutické koncentrace rasagilinu budou způsobovat klinicky významné
interference se substráty uvedených enzymů (viz bod 5.3).
Levodopa a jiné léčivé přípravky k léčbě Parkinsonovy nemoci
U pacientů s Parkinsonovou nemocí, kterým byla dlouhodobě podávána levodopa jako součást přídatné
terapie, nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky léčby levodopou na clearance rasagilinu.
Souběžné podávání rasagilinu a entakaponu zvýšilo clearance rasagilinu po perorálním podání o 28 %.
Interakce mezi tyraminem a rasagilinem
Výsledky pěti pokusných studií s podáváním tyraminu (u dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou
nemocí) spolu s výsledky domácího monitorování krevního tlaku po jídle (u 464 pacientů léčených
dávkou 0,5 nebo 1 mg/den rasagilinu nebo placeba jako kombinované terapie s podáváním levodopy po
dobu šesti měsíců bez omezení příjmu tyraminu) a skutečnost, že nebyly hlášeny žádné interakce mezi
tyraminem a rasagilinem v průběhu klinických studií prováděných bez omezení příjmu tyraminu,
ukazují, že rasagilin lze bezpečně užívat bez omezení příjmu tyraminu ve stravě.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání rasagilinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání rasagilinu
v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Neklinické údaje naznačují, že rasagilin způsobuje inhibici sekrece prolaktinu a může tedy laktaci
inhibovat.
Není známo, zda je rasagilin vylučován do mateřského mléka. Při podávání rasagilinu kojící matce je
třeba opatrnosti.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku rasagilinu na fertilitu u člověka. Neklinické údaje naznačují,
že rasagilin nemá žádný vliv na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
U pacientů se somnolencí/epizodami náhlého usnutí může mít rasagilin výrazný vliv na schopnost řídit
nebo obsluhovat stroje.
Pacienti mají být upozorněni na to, že by neměli obsluhovat nebezpečné stroje včetně motorových
vozidel do té doby, než se ujistí, že na ně rasagilin nemá nepříznivý vliv.
Pacienti léčení rasagilinem vykazující somnolenci a/nebo epizody náhlého usnutí musí být poučeni, aby
neřídili ani neprováděli činnosti, u nichž by jim nebo jiným osobám v důsledku snížené pozornosti
hrozilo riziko vážného úrazu či úmrtí (např. při obsluze strojů), dokud nenabudou dostatek zkušeností s
rasagilinem a jinými dopaminergními léky a nebudou schopni posoudit, zda tyto přípravky nepříznivě
ovlivňují jejich mentální a/nebo motorické funkce či nikoli.
Pokud se kdykoli během léčby vyskytne intenzivnější somnolence nebo nové epizody usínání v průběhu
každodenních činností (např. při sledování televize, spolujízdě v automobilu apod.), pacienti nesmí řídit
ani vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti. Pacienti nemají v průběhu léčby řídit, obsluhovat stroje
ani pracovat ve výškách, pokud se u nich dříve vyskytla somnolence a/nebo pokud bez varovných
příznaků usínali již před užíváním rasagilinu.
Pacienti musí být upozorněni na možné zesilující účinky sedativ, alkoholu nebo jiných látek tlumících
centrální nervový systém (např. benzodiazepinů, antipsychotik, antidepresiv) v kombinaci s rasagilinem
nebo při souběžném užívání léků zvyšujících hladinu rasagilinu v plazmě (např. ciprofloxacinu) (viz
bod 4.4).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích s pacienty s Parkinsonovou nemocí byly nejčastěji hlášeny následující nežádoucí
účinky: bolest hlavy, deprese, závratě a chřipka (chřipka a rinitida) v monoterapii; dyskineze,
ortostatická hypotenze, pád, bolest břicha, nauzea a zvracení a sucho v ústech u kombinace s léčbou
levodopou; muskuloskeletální bolest, jako např. bolest zad a šíje, a artralgie v obou režimech. Tyto
nežádoucí účinky nebyly spojeny se zvýšeným výskytem vysazení přípravku.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 1 a 2 podle tříd orgánových systémů a četnosti za použití
následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Monoterapie
Níže uvedený tabulkový seznam obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny s vyšší incidencí ve
studiích kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den.
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Infekce a infestace Chřipka
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Kožní karcinom
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Leukopenie
Poruchy imunitního
systému
Alergie
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížená chuť
k jídlu

Psychiatrické
poruchy
Deprese,
halucinace*
Impulzivní
poruchy*
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Cerebrovaskulární
příhoda
Serotoninový
syndrom*,
nadměrná denní
spavost a epizody
náhlého usnutí*
Poruchy oka Konjunktivitida
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Angina pectoris Infarkt myokardu
Cévní poruchy Hypertenze*
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Rinitida
Gastrointestinální
poruchy
Flatulence
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Dermatitida Vezikulobulózní
vyrážka

Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolest, bolesti šíje,
artritida

Poruchy ledvin
a močových cest
Urgentní nucení na
močení

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Horečka, malátnost
*Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků

Kombinovaná terapie
Nežádoucí účinky zařazené do níže uvedeného seznamu byly hlášeny s vyšší incidencí ve studiích
kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den.
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Kožní melanom*
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu
Psychiatrické
poruchy
Halucinace*,
abnormální sny
Zmatenost Impulzivní
poruchy*
Poruchy nervového
systému
Dyskineze Dystonie, syndrom
karpálního tunelu,
poruchy rovnováhy
Cerebrovaskulární
příhoda
Serotoninový
syndrom*,
nadměrná denní
spavost a epizody
náhlého usnutí*
Srdeční poruchy Angina pectoris
Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze*
Hypertenze*
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha, zácpa,
nauzea a zvracení,
sucho v ústech

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně*
Artralgie, bolest šíje
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti

Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Pád
*Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků
Ortostatická hypotenze
V zaslepených, placebem kontrolovaných studiích byla hlášena závažná ortostatická hypotenze
u jednoho subjektu (0,3 %) v ramenu s rasagilinem (studie přídatné léčby) a žádný případ v ramenu
s placebem. Údaje z klinických hodnocení dále naznačují, že ortostatická hypotenze se nejčastěji
vyskytuje v prvních dvou měsících léčby rasagilinem a má tendenci se v průběhu času snižovat.
Hypertenze
Rasagilin selektivně inhibuje MAO-B a v indikované dávce (1 mg/den) není spojen se zvýšenou
senzitivitou vůči tyraminu. V zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (monoterapie a přídatná
léčba) nebyly hlášeny případy závažné hypertenze u žádného subjektu v ramenu s rasagilinem. Po
uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy zvýšeného krevního tlaku, včetně vzácného výskytu
případů závažné hypertenzní krize, u pacientů užívajících rasagilin, přičemž tyto příhody měly
souvislost s požitím neznámého množství potraviny bohaté na tyramin. Po uvedení přípravku na trh byl
hlášen jeden případ zvýšení krevního tlaku u pacienta, který používal oční vazokonstringens
tetrahydrozolin-hydrochlorid současně s rasagilinem.
Impulzivní poruchy
V placebem kontrolované studii monoterapie byl hlášen jeden případ hypersexuality. Během expozice
po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky s neznámou četností: nutkavé
chování, kompulzivní nakupování, dermatilománie, dopaminový dysregulační syndrom, impulzivní
poruchy, impulzivní chování, kleptomanie, krádeže, obsedantní myšlenky, obsedantně-kompulzivní
porucha, stereotypy, hráčství, patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, psychosexuální
porucha, sexuálně nevhodné chování. Polovina hlášených případů ICD byla pokládána za případy
závažné. Pouze v ojedinělých případech nedošlo v době hlášení k úpravě stavu.
Nadměrná denní spavost a epizody náhlého usnutí
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo jinou dopaminergní terapií se může vyskytnout
nadměrná denní spavost (hypersomnie, letargie, sedace, spánkové ataky, somnolence, náhlé usnutí).
Podobné schéma nadměrné denní spavosti bylo hlášeno po uvedení rasagilinu na trh. Byly hlášeny
případy pacientů léčených rasagilinem a jinými dopaminergními léčivými přípravky, kteří usínali
v průběhu běžných každodenních činností. Ačkoli mnoho těchto pacientů hlásilo somnolenci při léčbě
rasagilinem s jinými dopaminergními léčivými přípravky, někteří pociťovali nepřítomnost jakýchkoli
varovných příznaků, jako je nadměrná ospalost, a domnívali se, že byli bezprostředně před příhodou
bdělí. Některé z nežádoucích účinků byly hlášeny více než 1 rok po zahájení léčby.
Halucinace
U Parkinsonovy nemoci se mohou vyskytovat halucinace a zmatenost. Tyto nežádoucí účinky byly
v rámci postmarketingového sledování pozorovány také u pacientů s Parkinsonovou nemocí, kteří byli
léčeni rasagilinem.
Serotoninový syndrom
V klinických studiích bylo vyloučeno souběžné podávání fluoxetinu nebo fluvoxaminu s rasagilinem,
ale bylo umožněno podávání rasagilinu a následujících antidepresiv v těchto dávkách: amitriptylin
≤ 50 mg/den, trazodon ≤ 100 mg/den, citalopram ≤ 20 mg/den, sertralin ≤ 100 mg/den a paroxetin
≤ 30 mg/den (viz bod 4.5).
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených antidepresivy, meperidinem, tramadolem,
methadonem nebo propoxyfenem současně s rasagilinem hlášeny případy potenciálně život
ohrožujícího serotoninového syndromu spojeného s agitovaností, zmateností, rigiditou, pyrexií
a myoklonem.
Maligní melanom
Výskyt kožního melanomu v placebem kontrolovaných klinických studiích byl 2/380 (0,5 %) u skupiny
léčené rasagilinem v dávce 1 mg v kombinaci s levodopou oproti výskytu 1/388 (0,3 %) ve skupině
s placebem. Další případy maligního melanomu byly hlášeny během období po uvedení na trh. Tyto
případy byly ve všech zprávách označeny jako závažné.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Symptomy zaznamenané po předávkování rasagilinem v dávkách v rozmezí 3–100 mg zahrnovaly
hypománii, hypertenzní krizi a serotoninový syndrom.
Předávkování může být spojeno s významnou inhibicí MAO-A i MAO-B. Ve studii s podáním jediné
dávky byla zdravým dobrovolníkům podána dávka 20 mg/den a v desetidenní studii byla zdravým
dobrovolníkům podávána dávka 10 mg/den. Nežádoucí účinky byly mírné nebo středně závažné
a nesouvisely s léčbou rasagilinem. Při studii se zvyšováním dávek u pacientů s dlouhodobým
podáváním levodopy a podáváním rasagilinu v dávce 10 mg/den byly hlášeny kardiovaskulární
nežádoucí účinky (včetně hypertenze a posturální hypotenze), které zmizely po vysazení léčby. Tyto
symptomy mohou být podobné příznakům pozorovaným po podávání neselektivních inhibitorů MAO.
Léčba
Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je třeba pacienty sledovat a zahájit vhodnou
symptomatickou a podpůrnou léčbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, inhibitory monoaminooxidázy typu B
ATC kód: N04BDMechanismus účinku
Prokázalo se, že rasagilin je silným ireverzibilním selektivním inhibitorem MAO-B, který může
způsobit zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Zvýšená hladina dopaminu a následné
zvýšení dopaminergní aktivity pravděpodobně zprostředkovávají příznivé účinky rasagilinu, které byly
pozorovány u modelů dopaminergní motorické dysfunkce.
1-aminoindan je aktivním hlavním metabolitem a není inhibitorem MAO-B.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost rasagilinu byla zjištěna ve třech studiích: ve studii I při monoterapii a ve studiích II a III při
kombinované léčbě s podáváním levodopy.
Monoterapie
Ve studii I bylo 404 pacientů náhodně zařazeno tak, aby dostávali placebo (138 pacientů), rasagilin
v dávce 1 mg/den (134 pacientů) nebo rasagilin v dávce 2 mg/den (132 pacientů) a podávání trvalo
26 týdnů, bez aktivního komparátoru.
V této studii byla hlavním měřítkem účinnosti změna celkového skóre oproti původní hodnotě na
stupnici Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, části I-III). Rozdíl mezi průměrnou změnou
při porovnání základní hodnoty a hodnoty po 26 týdnech/při ukončení (LOCF, Last Observation Carried
Forward) byl statisticky významný (UPDRS, části I-III: pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání
s placebem -4,2, 95% interval spolehlivosti [-5,7, -2,7]; p<0,0001, pro dávku rasagilinu 2 mg při
porovnání s placebem -3,6, 95% interval spolehlivosti [-5,0, -2,1]; p<0,0001), UPDRS Motor, část II:
pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání s placebem -2,7, 95% CI [-3,87, -1,55], p<0,0001; pro dávku
rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem -1,68, 95% CI [-2,85, -0,51], p=0,0050). Efekt byl zřejmý,
i když nedosahoval výrazných hodnot u této populace pacientů s mírným onemocněním. Byl zřejmý
signifikantní a přínosný efekt v kvalitě života (jak bylo zhodnoceno stupnicí PD-QUALIF).
Kombinovaná terapie
Ve studii II byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (229 pacientů) nebo rasagilin
v dávce 1 mg/den (231 pacientů) nebo inhibitor katechol-O-methyltransferázy (COMT), entakapon,
v dávce 200 mg spolu s naplánovanými dávkami levodopy (LD)/inhibitoru dekarboxylázy (pacientů), po dobu 18 týdnů. Ve studii III byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (pacientů), rasagilin v dávce 0,5 mg/den (164 pacientů) nebo rasagilin v dávce 1 mg/den (149 pacientů).
Podávání trvalo 26 týdnů.
V obou studiích byla primárním měřítkem účinnosti změna ze základní hodnoty na nástup účinku léčby,
zjištěná porovnáním průměrného počtu hodin, strávených během dne ve stavu „OFF“ (zjištěná pomocí
„čtyřiadvacetihodinového“ domácího deníku, vyplňovaného 3 dny před každou hodnotící kontrolou).
Ve studii II byl průměrný rozdíl v počtu hodin, strávených během dne ve stavu „OFF“ při porovnání
s placebem -0,78 h, 95% interval spolehlivosti [-1,18, -0,39]; p=0,0001. Průměrný pokles celkové denní
doby ve stavu OFF byl podobný ve skupině s podáváním entakaponu (-0,80 h, 95% interval spolehlivosti
[-1,20, -0,41]; p<0,0001) a ve skupině s podáváním rasagilinu v dávce 1 mg. Ve studii III byl průměrný
rozdíl v porovnání s placebem -0,94 h, 95% interval spolehlivosti [-1,36, -0,51]; p<0,0001. Bylo rovněž
zjištěno statisticky významné zlepšení oproti placebu ve skupině s podáváním rasagilinu v dávce 0,5 mg,
toto zlepšení však bylo menší. Váha výsledků pro primární cíl („endpoint“) při zjišťování účinnosti byla
potvrzena v dalších statistických modelech a byla prokázána ve třech kohortách (ITT, per protocol
a pacienti, kteří dokončili studii).
Mezi sekundární měřítka účinnosti patří celkové vyhodnocení zlepšení vyšetřujícím, skóre na dílčí
stupnici Activities of Daily Living (ADL) při stavu OFF a stupnici pro vyhodnocení motorických funkcí
UPDRS při stavu ON. Ve srovnání s placebem přinášel rasagilin statisticky významné zlepšení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Rasagilin je rychle absorbován a dosahuje maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně za
0,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost po podání jedné dávky rasagilinu je přibližně 36 %.
Potrava nemá vliv na Tmax rasagilinu, přestože v případě, že je lék užíván spolu s tučným jídlem, je Cmax
snížena přibližně o 60 % a expozice (AUC) snížena přibližně o 20 %. Protože AUC není podstatně
narušena, lze rasagilin podávat s jídlem i nalačno.
Distribuce
Střední distribuční objem po podání jediné intravenózní dávky rasagilinu je 243 l. Vazba na plazmatické
proteiny po jediné perorální dávce rasagilinu značeného 14C je přibližně 60 až 70 %.
Biotransformace
Rasagilin před exkrecí prochází téměř úplnou biotransformací v játrech. Metabolismus rasagilinu
postupuje dvěma hlavními cestami: N-dealkylace a/nebo hydroxylace, kterými vzniká: 1-aminoindan,
3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan a 3-hydroxy-1-aminoindan. Pokusy in vitro ukazují, že obě cesty
metabolismu rasagilinu jsou závislé na systému cytochromu P450, přičemž hlavním izoenzymem, který
se účastní metabolismu rasagilinu, je CYP1A2. Bylo rovněž zjištěno, že konjugace rasagilinu a jeho
metabolitů je hlavní metabolickou eliminační cestou, kterou vznikají glukuronidy. Pokusy provedené ex
vivo a in vitro prokazují, že rasagilin není ani inhibitorem, ani induktorem hlavních enzymů CYP(viz bod 4.5).
Eliminace
Po perorálním podání rasagilinu značeného 14C dochází k eliminaci na prvním místě prostřednictvím
moči (62,6 %) a na druhém místě stolicí (21,8 %), přičemž celkově se zachytí 84,4 % dávky za období
38 dní. Méně než 1 % rasagilinu se vyloučí močí v nezměněné podobě.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika rasagilinu je u pacientů s Parkinsonovou nemocí při dávce v rozmezí 0,5–2 mg
lineární. Jeho terminální poločas je 0,6–2 hodiny.
Charakteristika při podávání pacientům
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 80 % a hodnota Cmax se zvýšila
o 38 %. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 568 % a hodnota
Cmax o 83 % (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické vlastnosti rasagilinu u pacientů s lehkou (CLcr 50–80 ml/min) a středně těžkou (CLcr
30–49 ml/min) poruchou funkce ledvin byly podobné jako u zdravých subjektů.
Starší pacienti
Věk má u starších pacientů (>65 let) malý vliv na farmakokinetiku rasagilinu (viz bod 4.2).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Rasagilin nemá genotoxický potenciál in vivo a v některých in vitro systémech používajících bakterie
nebo hepatocyty. Při metabolické aktivaci rasagilin způsoboval zvýšení chromozomových aberací při
koncentracích s nadměrnou cytotoxicitou, které při použití v klinických podmínkách nejsou dosažitelné.
Rasagilin nebyl karcinogenní u potkanů při systémové expozici dosahující 84–339 násobku
předpokládané plazmatické expozice u lidí při dávce 1 mg/den. U myší byl pozorován zvýšený výskyt
kombinovaných bronchiolárních/alveolárních adenomů a/nebo karcinomů při systémových expozicích
dosahujících 144–213 násobků předpokládané plazmatické expozice u lidí při dávce 1 mg/den.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa
Kukuřičný škrob
Předbobtnalý škrob (kukuřičný)
Mastek
Natrium-stearyl-fumarát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al-Al blistr, průhledný PVC/PE/PVdC-Al blistr
Velikost balení: 7, 10, 28, 30, 60, 100 tablet
HDPE obal na tablety s PP dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem obsahujícím vysoušedlo
(silikagel)
Velikost balení: 30 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
27/591/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 3. 10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 2.