Rxulti Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód N05AX
Mechanismus účinku

Brexpiprazol je atypické antipsychotikum. Jeho farmakologie je zřejmě zprostředkována modulací
systému serotonin – dopamin; přípravek vykazuje současně parciálně agonistickou aktivitu na
serotonergních 5-HT1A a dopaminergních D2 receptorech a antagonistickou aktivitu na serotonergních
5-HT2A receptorech, přičemž afinita ke všem těmto receptorům je podobná, a to vysoká
receptorech s afinitou ve stejném subnanomolárním řádu Ki
Farmakodynamické účinky

Vliv genetických variací na farmakodynamickou odpověď na brexpiprazol nebyl ověřován.

Vliv na QT interval
Účinky brexpiprazolu na interval QT byly sledovány u pacientů se schizofrenií nebo se
schizoafektivní poruchou. V celkové analýze brexpiprazol neprodlužoval QTc interval v klinicky
relevantní míře při podání v terapeutických a supraterapeutických dávkách 12 mg/den; n = 53QTc.

Analýzy jednotlivých podskupin z této studie naznačily, že je prodloužení QTc větší u žen než u mužů.
Ve skupině užívající brexpiprazol v dávce 4 mg/den činila maximální střední změna QTcI od zahájení
studie 22,3činila maximální střední změna QTcI od zahájení studie −1,2; 6,9po podání. Vzhledem k menšímu počtu účastníků ženského pohlaví ve studii nelze z výsledků
vyvozovat konečné závěry.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost brexpiprazolu v léčbě dospělých se schizofrenií byla hodnocena ve dvou
nadnárodních a jedné regionální dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie s fixní dávkou v nadnárodní šestitýdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s fixní
dávkou a aktivním komparátorem udržovací studii v délce 52 týdnů 18 let až 65 let.

Ve studiích 1, 2 a 3 byl brexpiprazol titrován, jak je popsáno v bodu 4.2; 4 dny byl podáván 1 mg, poté
mg 5. den až 7. den. Osmý den byla dávka v některých terapeutických ramenech zvýšena na 4 mg.

Krátkodobé studie
Ve třech krátkodobých studiích s fixní dávkou brexpiprazolu v dávce 2 nebo 4 mg jednou denně nebo placeba.

Ve studii 4 byla hodnocena účinnost, bezpečnost a snášenlivost brexpiprazolu ve flexibilní dávce
mg/den až 4 mg/den a 400 mg až 800 mg kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním senzitivity. V krátkodobých studiích byla primárním cílovým parametrem účinnosti průměrná změna
scalesymptomy, zmatené myšlenky, nekontrolované projevy nepřátelství/vzrušení a úzkost/depresi.

Hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo ve studiích 1, 2 a 4 skóre v sedmibodovém dotazníku
CGI-S Skóre CGI-S bylo využito také ve studiích 3 a 5 jako sekundární cílový parametr.

Účinky brexpiprazolu byly také ověřovány u celé řady předem určených sekundárních cílových
parametrů: specifické aspekty příznaků schizofrenie pozitivní příznaky, negativní příznaky, excitace, faktory dle Mardera pozitivní a negativní, zmatené
myšlenky, nekontrolované projevy nepřátelství/vzrušení a úzkost/depreseCGI-I
Účinnost byla ve studii 1 prokázána pro obě dávky brexpiprazolu, 2 a 4 mg/den, ve studii 2 pouze pro
brexpiprazol v dávce 4 mg/den a ve studii 3 pouze pro brexpiprazol v dávce 2 mg/den.

Ve studii 4 s flexibilními dávkami zaznamenali v šestém týdnu pacienti léčení brexpiprazolem
numericky vyšší zlepšení celkového skóre PANSS než pacienti s placebem, i když tento rozdíl v 6.
týdnu nedosáhl statistické významnosti v primární analýze účinnosti V téže studii měl aktivní komparátor kvetiapin XR, odlišné od placeba.

Tabulka 2: Výsledky primární účinnosti u šestitýdenní studie ověřující léčbu schizofrenie

Klinická
studie
Léčebná skupina n Primární ukazatel účinnosti PANSS
 
Průměrné
skóre při
zahájení léčby

3U
$P
UQi]P
QD]DKiMHQt63U
$P
UQêUR]GtOD&,
+RGQRWDBrexpiprazol ⠲−ᆪⰵ㐠
Brexpiprazol 
⠲n97,−19,−15,卄SE směrodatná chyba
Průměr LS průměr metodou nejmenších čtverců
CI interval spolehlivosti
* léčba statisticky významně lepší než placebo
a rozdíl průměru spočítaného metodou nejmenších čtverců
b průměry nejmenších čtverců, 95% CI a hodnoty p u jednotlivých studií byly odvozeny z analýzy
MMRM Measurementnávštěvou a léčebnou intervencí, kovariátami pak byly vstupní hodnoty a vztah mezi vstupní
hodnotou a danou návštěvou. Byla použita nestrukturovaná matice odchylek a kovariancí.

Primární statistická analýza byla provedena pomocí modelu MMRM s imputací náhodně chybějících
údajů placeba
Výsledky hodnotám primárního cílového parametru.

Ve studii 1 se projevilo také statisticky významné vyšší zlepšení hodnoty CGI-S, hlavního
sekundárního ukazatele účinnosti, u dávky 2 mg/den a 4 mg/den s placebem. Vzhledem k dané posloupnosti testů lze vyšší zlepšení CGI-S u obou dávek

Tabulka 3: Výsledky hlavních sekundárních ukazatelů účinnosti u šestitýdenních studií
ověřující léčbu schizofrenie

Klinic
ká
studie
Léčebná skupina n Hlavní sekundární ukazatel účinnosti: CGI-S
3U
$P
UQpS
LOpþE\
3U
$P
UQi]P
QD]DKiMHQt63U
$P
UQêUR]GtOD&,
+RGQRWDBrexpiprazol ⠲−0,㐠
Brexpiprazol*
⠲až4,−ㄬ−0,卄SE směrodatná chyba
Průměr LS průměr metodou nejmenších čtverců
CI interval spolehlivosti
* léčba statisticky významně lepší než placebo
a rozdíl průměru spočítaného metodou nejmenších čtverců
b průměrná dávka 3,5 mg/den

Studie ověřující dlouhodobost účinnosti
Ve studii 5, což bylo dlouhodobé klinické hodnocení ověřující udržitelnost účinků brexpiprazolu
sledováním doby, po níž je oddálen hrozící relaps schizofrenie, byli pacienti se schizofrenií reagující
na léčbu brexpiprazolem v dávce 1 mg/den až 4 mg/den stabilizováni po dobu 12 týdnů až 36 týdnů a
následně randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, takže buď pokračovali v užívání stabilizační
dávky brexpiprazolu nedošlo k relapsu.

V primární analýze času do relapsu vykazovali pacienti užívající brexpiprazol podstatně delší dobu do
relapsu než pacienti užívající placebo zaznamenala četnost relapsu 13,5 %, což bylo o 71 % méně než skupina placebová stabilizačního období zlepšoval brexpiprazol klinickou symptomatiku PANSS, CGI-S a CGI-I analýzou vzájemné korelace poslední dostupnou hodnotou metodou ANCOVA LOCF52 týdnů dvojitě zaslepené udržovací fáze, zatímco u pacientů randomizovaných k užívání placeba
došlo ke zhoršení ve skóre PANSS, CGI-S, CGI- a GAF Brexpiprazol zajistil lepší kompenzaci příznaků a funkci ve srovnání s placebem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o odložení povinnosti předložit výsledky studií
účinnosti a bezpečnosti brexpiprazolu u pediatrické populace ve věku od 13 let až do věku méně než
18 let