Rukobia Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika temsaviru po podání fostemsaviru je u zdravých jedinců i pacientů infikovaných HIV-podobná. U jedinců infikovaných HIV-1 se variabilita mezi jedinci temsaviru Cmax a AUC v plazmě mezi 20,5 % a 63 % a hodnota Cτ se pohybovala mezi 20 % a 165 %.
Pokud jde o clearance perorálně podávaného přípravku a distribuční objem centrálního kompartmentu,
dosahuje variabilita mezi jedinci u těchto hodnot stanovených odhadem na základě farmakokinetické
analýzy populace zdravých objektů z vybraných studií fáze I a pacientů infikovaných HIV-1 hodnot 43 %
a 48 %.

Absorpce

Fostemsavir je proléčivo, které je na luminálním povrchu tenkého střeva metabolizováno alkalickou
fosfatázou na temsavir a po perorálním podání není obecně detekovatelné v plazmě. Aktivní složka,
temsavir, je snadno absorbována, přičemž medián doby do dosažení maximálních plazmatických
koncentrací a slepé střevo / proximální část vzestupného tračníku.

Farmakokinetické parametry po opakovaném perorálním podávání fostemsaviru v dávkování 600 mg
dvakrát denně u dospělých jedinců infikovaných HIV-1 jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Farmakokinetické parametry temsaviru po perorálním podávání více dávek
fostemsaviru v dávkování 600 mg dvakrát denně
Farmakokinetický 
parametr 
Geometrický průměr 
Cmax AUC C12
a. Stanoveno na základě populačních farmakokinetických analýz při podávání s jídlem nebo bez jídla v kombinaci
s jinými antiretrovirotiky.
CV = variační koeficient.
Absolutní biologická dostupnost temsaviru po perorálním podání jedné dávky 600 mg fostemsaviru byla
26,9 %.

Vliv jídla
Biologická dostupnost temsaviru tukunení považováno za klinicky významné. Nehledě na energetickou hodnotu a obsah tuku nemělo jídlo vliv
na hodnotu Cmax temsaviru v plazmě.

Distribuce

Dle údajů získaných in vivo se temsavir zhruba z 88 % váže na proteiny v lidské plazmě. U lidí přispívá
k vazbě temsaviru na plazmatické proteiny zejména lidský sérový albumin. Distribuční objem temsaviru
v ustáleném stavu radioaktivního uhlíku Cmax v krvi a plazmě činil přibližně 0,74, což ukazuje na minimální vazbu
temsaviru nebo jeho metabolitů na erytrocyty. Volná frakce temsaviru v plazmě činila přibližně 12 až
18 % u zdravých jedinců, 23 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, 19 % u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin a 12 % u pacientů infikovaných HIV-1.

Biotransformace

In vivo je temsavir primárně metabolizován cestou hydrolýzy katalyzované esterázami dávkynezprostředkované enzymem CYP3A4 tvoří 7,2 % podané dávky. Glukuronidace představuje minoritní
metabolickou cestu
Temsavir podléhá rozsáhlé metabolizaci, což dokládá skutečnost, že v lidské moči a stolici byla zjištěna
jen 3 % podané dávky. Temsavir je biotransformován do dvou převládajících cirkulujících neaktivních
metabolitů BMS-646915
Interakce

Na základě údajů o lékových interakcích získaných in vitro a v klinických podmínkách se neočekávají
podstatné interakce v případě souběžného podávání fostemsaviru se substráty CYP, uridindifosfát
glukuronosyltransferázami exportní pumpou žlučových solí OAT1, OAT3, přenašeči organických kationtů podmínkách temsavir a jeho dva metabolity mnohočetné lékové a toxinové extruze klinicky významná.

Eliminace

Biologický poločas temsaviru je přibližně 11 hodin. Plazmatická clearance temsaviru po intravenózním
podání byla 17,9 l/h a zdánlivá clearance podání jedné 300mg dávky fostemsaviru značeného uhlíkem C14 ve studii hmotnostní bilance u lidí bylo v
moči a stolici zjištěno 51 %, resp. 33 % radioaktivity. Na základě omezeného sběru žluči v této studii
z dávky vyloučené ve stolici pochází z biliární exkrece.

Linearita/nelinearita

Po jednorázovém a opakovaném podání fostemsaviru ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním bylo
zvýšení plazmatické expozice temsaviru nebo mírně vyšší než úměrné dávce.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Farmakokinetika temsaviru u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla hodnocena.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza temsaviru u dospělých infikovaných HIV-1 nevykázala žádný
klinicky relevantní vliv věku na expozici temsaviru.

K dispozici jsou jen omezené údaje o farmakokinetice temsaviru u pacientů ve věku nad 65 let. Starší
pacienti mohou být náchylnější k prodloužení intervalu QT indukovanému léky
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na expozici temsaviru po jedné 600mg dávce fostemsaviru byl hodnocen
v otevřené studii u 30 dospělých pacientů s normální funkcí ledvin, s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin, a u pacientů v terminálním stádiu ledvinového onemocnění na hemodialýze
v terminálním stádiu ledvinového onemocnění na hemodialýzevliv na farmakokinetické parametry expozice Průměrná nevázaná frakce TMR ve skupině s těžkou poruchou funkce ledvin byla přibližně o 58 % vyšší
ve srovnání se skupinou s normální renálních funkcí. Regresní modelově předpovídaný průměrný nárůst
plazmatických hodnot Cmax a AUC TMR s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou ledvin. Cmax hodnota Cmax přibližně 4,2násobného zvýšení temsaviru. Temsavir nebyl snadno eliminován hemodialýzou, během 4hodinové hemodialýzy bylo
odbouráno přibližně 12,3 % podané dávky. Hemodialýza zahájená 4 hodiny po podání temsaviru byla
spojena průměrně s 46% nárůstem celkové hodnoty temsaviru v plazmě Cmax a průměrně s 11% poklesem
hodnoty AUC v poměru k farmakokinetickým hodnotám bez hemodialýzy.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na expozici temsaviru po jedné 600mg dávce fostemsaviru byl hodnocen
v otevřené studii u 30 dospělých pacientů s normálními hodnotami n=6jater. U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce jater došlo ke zvýšení expozice nevázaného
a celkového TMS a hodnoty Cmax a AUC se pohybovaly v rámci 1,2násobku až 2,2násobku. Nicméně
horní meze dvoustranného 90% CI týkajícího se vlivu poškození jater na plazmatické hodnoty Cmax
celkového a nevázaného temsaviru jsou nižší než prahová hodnota Cmax přibližně 4,2násobného zvýšení
elektrokardiogramu
Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný klinicky významný vliv pohlaví na expozici
temsaviru. Z celkového počtu 764 pacientů zařazených do analýzy bylo 216
Rasa
Populační farmakokinetická analýza nezjistila žádný klinicky významný vliv rasy na expozici temsaviru.