Rukobia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód:
J05AX29.

Mechanismus účinku

Fostemsavir je proléčivo bez významné antivirové aktivity, které je po odštěpení fosfonooxymethylové
skupiny in vivo hydrolyzována na aktivní složku, temsavir podjednotku gp120 v glykoproteinu gp160 tvořícím obalovou strukturu HIV-1 a selektivně inhibuje
interakci mezi virem a buněčným receptorem CD4, čímž zabraňuje vstupu viru do hostitelských buněk
a jejich infikování.

Farmakodynamické účinky

Antivirová aktivita v buněčné kultuře
Temsavir vykazoval proměnlivou aktivitu u podtypu HIV-1. Hodnoty IC50 se při působení proti klinicky
izolovaným subtypům A, B, B', C, D, F, G a CRF01_AE v PBMC u temsaviru pohybovaly v rozmezí od
0,01 do > 2 000 nmol. Temsavir nebyl účinný proti HIV-2. Vzhledem k vysokým frekvencím
polymorfismu S375H skupiny O a skupiny N
Proti panelu 1 337 klinických izolátů v testu PhenoSense Entry byla průměrná hodnota IC50 1,73 nmol
spojen s vyššími hodnotami IC50 základě dostupných údajů je CRF01_AE považován za přirozeně rezistentní vůči temsaviru a to vzhledem
k přítomnosti polymorfismů na pozicích S375H a M475I
Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky
Během testování temsaviru in vitro nebyl pozorován antagonismus abakaviru, didanosinu, emtricitabinu,
lamivudinu, stavudinu, tenofovir-disoproxilu, zidovudinu, efavirenzu, nevirapinu, atazanaviru, indinaviru,
lopinaviru, ritonaviru, sachinaviru, enfuvirtidu, maraviroku, ibalizumabu, delavirdinu, rilpivirinu,
darunaviru, dolutegraviru nebo raltegraviru. Kromě toho antivirotika bez vlastní aktivity proti HIV

Rezistence in vitro
Sériové pasážování laboratorních kmenů LAI, NL4-3 nebo Bal ve zvyšujících se koncentracích temsaviru
Byly zkoumány fenotypy rekombinantních LAI virů obsahujících substituce selektované TMR. Dále byly
hodnoceny fenotypy virů se substitucemi na pozici S375, které byly v rámci klinických studií hodnotících
fostemsavir zjištěny ve vzorcích pořízených před zahájením léčby. Fenotypy, u nichž se substituce
považují za klinicky relevantní, jsou uvedeny v tabulce níže
Tabulka 3: Fenotypy rekombinantních LAI virů obsahujících klinicky relevantní substituce gpSubstitucesrovnání sFrekvence výskytu vDivoký typ 1 -
S375H 48 10,S375I 17 1,S375M 47 1,S375N 1 1,S375T 1 8,S375V 5,5 -
S375Y > 10 000 0,M426L 81 5,M426V 3,3 0,M434I 11 10,M434T 15 0,M475I 4,8 8,M475L 17 0,M475V 9,5 0,Poznámka: Fenotyp substitucí na pozicích L116 a A204 nebyl do tabulky zařazen, protože není
považován za klinicky relevantní.

Temsavir si uchoval účinnost proti laboratorně odvozeným virům nezávislým na CD4.

Zkřížená rezistence
Nebyla prokázána zkřížená rezistence na zástupce jiných tříd antiretrovirotik. Temsavir si zachoval
aktivitu divokého typu proti virům rezistentním k INSTI raltegraviru; NNRTI rilpivirinu a efavirenzu;
NRTI abakaviru, lamivudinu, tenofoviru, zidovudinu a PI atazanaviru a darunaviru. Abakavir, tenofovir,
efavirenz, rilpivirin, atazanavir, darunavir a raltegravir si navíc zachovaly aktivitu proti mutantním virům
se sníženou citlivostí na temsavir
Nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence mezi temsavirem a maravirokem nebo enfuvirtidem.
Temsavir byl aktivní proti virům s rezistencí na enfuvirtid. Některé CCR5-tropní viry rezistentní
k maraviroku vykazovaly sníženou citlivost k temsaviru, nicméně nebyla zjištěna absolutní korelace mezi
rezistencí k maraviroku a sníženou citlivostí k temsaviru. Maravirok a enfuvirtid si zachovaly aktivitu
proti klinickým obálkám ze studie fáze IIa a obsahovaly substituce S375H, M426L nebo M426L plus M475I.

Temsavir byl aktivní proti několika virům rezistentním vůči ibalizumabu. Ibalizumab si zachoval aktivitu
proti virům s mutací na místě, které měly sníženou citlivost k temsaviru plus M475Iv BRIGHTE, která může snižovat citlivost k temsaviru a v závislosti na sekvenčním kontextu obalu může
vést také ke snížené citlivosti k ibalizumabu.

Virologická odpověď ve dni 8 podle genotypu a fenotypu v BRIGHTE
Účinek polymorfismů souvisejících s rezistencí na gp120 fostemsavirem v 8. dni byl hodnocen ve studii fáze III dospělých pacientů. Přítomnost polymorfismu souvisejícího s rezistencí na gp120 v klíčových místech
S375, M426, M434 nebo M475 byla spojena s nižším celkovým poklesem HIV-1 RNA a menším počtem
pacientů, kteří dosáhli poklesu HIV- 1 RNA >0,5 log10 ve srovnání s pacienty beze změn na těchto
místech
Násobná změna citlivosti na temsavir při screeningu byla u izolovaných pacientů vysoce variabilní
v rozmezí od 0,06 do 6,651. Účinek screeningového fenotypu fostemsaviru na odpověď >0,5 logpoklesu 8. den byl hodnocen u populace ITT-E ke snížení klinické odpovědi při vyšších hodnotách IC50 TMR, nedokáže tato výchozí proměnná
spolehlivě předpovědět výsledky účinnosti v rámci populace dle léčebného záměru.

Tabulka 4: Virologická odpověď v 8. dni souvisejícího s rezistencí na gp120
n
Randomizovaná kohorta FTRn Kategorie odpovědiaúdajeb > 1,0 log㄰㄰
≤0,5 log㄰
n 203 93 38 64 Sekvenováno 194
Bez gp120 RAP sledovaných pozicíchgp120 RAP na
sledovaných pozicích
M434I, M475I 36 S375
S375H/I/M/N/T
S375H
S375M
S375N

29 10

23
M426Lgp120 RAPsb. Pacienti, u nichž nebyla informace o kategorii virologické odpovědi 8. den k dispozici kvůli chybějící
informaci o RNA HIV-1 1. nebo 8. den, n Poznámka: Substituce na pozici S375Y nebyla zahrnuta do seznamu substitucí předdefinovaných pro analýzu ve
studii fáze III, ačkoli byla následně identifikována jako nový polymorfismus a bylo prokázáno, že in vitro
podstatně snižuje citlivost obalové struktury LAI na TMR.
RAP = polymorfismus související s rezistencí

Tabulka 5: Virologická odpověď v 8. dni stavu – populace ITT-E
Výchozí hodnota kategorie násobné změnytemsaviru
Virologická odpověď vn=Hodnota násobné změny IC50 nebyla reportována 5/9 0-3 96/138 > 3-10 11/13 > 10-200 12/23 > 200 7/20
Antivirová aktivita proti podtypu AE
V rámci HIV-1 skupiny M vykazoval temsavir výrazně sníženou antivirovou aktivitu proti izolátům
podtypu AE. Rukobia se nedoporučuje používat k léčbě infekcí způsobených podtypem HIV-1 skupiny M
podtypu CRF01_AE kmenů. Genotypizace podtypu AE virů identifikovala polymorfismy
v aminokyselinových pozicích S375H a M475I v gp120, které byly spojeny se sníženou citlivostí na
fostemsavir. Podtyp AE je převládající podtyp v jihovýchodní Asii, ale jinde se často nevyskytuje.

Dva pacienti v randomizované kohortě měli při screeningu virus podtypu AE. Jeden pacient změna EC50 > 4747krát a gp120 substituce na S375H a M475I na počátkuv den 8. Druhý pacient dostával placebo během funkční monoterapie. Oba pacienti měli HIV RNA <40 kopií/ml v týdnu 96 při
nasazení fostemsaviru plus OBT, který zahrnoval dolutegravir.

Vznik rezistence in vivo
Procento pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání v analýze v týdnu 96, bylo 25 % v randomizované kohortě selháním v randomizované kohortě mělo genotypové substituce gp120, které se objevily v léčbě, na
čtyřech klíčových místech
Medián násobné změny EC50 temsaviru byl při selhání u randomizovaných hodnotitelných izolátů
s vznikajícími substitucemi gp120 na pozicích 375, 426, 434 nebo 475 s 3násobkem pro izoláty bez vznikajících substitucí gp120 v těchto pozicích
Z 25 hodnotitelných pacientů v randomizované kohortě s virologickým selháním a vznikajícími
substitucemi S375N a M426L a
Celkem 21/69 genotypovou nebo fenotypovou rezistenci na alespoň jeden lék v OBT při screeningu a u 48 % virologických selhání s dostupnými daty po výchozím stavu měly izoláty viru vznikající rezistenci na
alespoň jeden lék v OBT.

V nerandomizované kohortě byla virologická selhání pozorována u 51 % Zatímco při screeningu byl podíl virů se substitucí související s rezistencí na gp120 mezi pacienty
v randomizovaných a nerandomizovaných kohortách podobný, podíl izolátů viru s nově vznikajícími
substitucemi souvisejícími s rezistencí gp120 byl vyšší u nerandomizovaných pacientů Medián změny EC50 temsaviru při selhání u nerandomizovaných hodnotitelných izolátů u pacientů se
vznikajícími substitucemi v pozicích 375, 426, 434 nebo 475 pro izoláty bez substitucí v těchto pozicích
Z 32 hodnotitelných virologických selhání v nerandomizované kohortě se vznikajícími substitucemi
S375N a M426L a IC50 temsaviru > 3násobný.

Celkem 45/50 genotypová nebo fenotypová rezistence na alespoň jeden lék v OBT při screeningu a u 55 % virologických selhání s údaji po výchozím stavu měly izoláty viru vznikající rezistenci na alespoň jeden
lék v OBT.

Tabulka 6: Virologické selhání ve studii BRIGHTE

Celková
randomizovaná
kohorta
&HONRYi
QHUDQGRPL]RYDQi
NRKRUWD
Počet virologických selhání 69/272 Virologická selhání s dostupnými výchozími údaji
gp68/272 Výchozí stav EN RAPs

42/68 Virologické selhání s údaji gp120 po výchozím
stavu
52 S jakýmikoli vznikajícími EN RASa 26/52 Se vznikajícími EN RASb 25/52 S375H 1/52 S375M 1/52 S375N 13/52 M426L 17/52 M434I 5/52 M475I 6/52 S EN RAS a s poměrem násobné změny ICWHPVDYLUX22/52Bez EN RAS a a3/52EN RAPs = polymorfismus spojený s rezistencí obalové struktury; EN RAS = substituce spojená
s rezistencí k obalové struktuře
a. Substituce na pozici: S375, M426, M434, M475.
b. Substituce: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.
c. Poměr násobné změny IC50 temsaviru >3násobný je mimo obvyklou variabilitu pozorovanou v testu
PhenoSense Entry.

Projevy na elektrokardiogramu
V randomizované, placebem a aktivně kontrolované, dvojitě zaslepené, zkřížené podrobné studii QT bylo
60 zdravým pacientům v náhodném pořadí perorálně podáváno placebo, fostemsavir v dávce 1200 mg
jednou denně, fostemsavir v dávce 2 400 mg dvakrát denně a moxifloxacin v dávce 400 mg kontrolainterval QTc, protože maximální průměrný rozdíl v QTc intervalu spolehlivostiFostemsavir podávaný v dávce 2 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů však byl spojen s klinicky
významným prodloužením intervalu QTc, protože maximální průměrný rozdíl v QTc oboustranného 90% intervalu spolehlivostimetody dle Fridericia fostemsaviru v dávce 600 mg dvakrát denně byla zjištěná průměrná hodnota Cmax temsaviru přibližně
4,2násobně nižší než koncentrace temsaviru, u níž se předpokládá prodloužení intervalu QTcF
o 10 milisekund
Klinická účinnost

Informace o účinnosti fostemsaviru u silně předléčených dospělých pacientů infikovaných HIV jsou
založeny na údajích z částečně randomizované, mezinárodní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studie fáze III BRIGHTE HIV-1, u nichž se vyskytla rezistence na více tříd léčiv. U všech pacientů bylo podmínkou pro zařazení
do studie, aby virová nálož dosahovala ≥400 kopií/ml a aby ve výchozím stavu vzhledem k rezistenci,
nesnášenlivosti, kontraindikacím nebo jiným bezpečnostním rizikům připadaly v úvahu nanejvýš dvě
třídy antiretrovirotik.

Při screeningu byla u pacientů z randomizované kohorty aktivní jedna, ale ne více jak dvě
plně aktivní a dostupná antiretrovirotika, která byla v rámci efektivního základního léčebného režimu
kombinována. Po dobu 8 dnů funkční monoterapie byl 272 pacientům vedle jejich stávajícího
selhávajícího lékového režimu zaslepeně podáván buď fostemsavir v dávce 600 mg dvakrát denně
fostemsavir v dávce 600 mg dvakrát denně plus optimalizovaná základní léčba kohorta poskytuje primární důkazy o účinnosti fostemsaviru.

V rámci nerandomizované kohorty bylo 99 pacientů, pro něž nebyla při screeningu k dispozici plně
účinná, schválená antiretrovirotika, léčeno otevřeně fostemsavirem v dávce 600 mg dvakrát denně plus
jim byla od 1. dne podávána optimalizovaná základní léčba. Jako součást optimalizované základní léčby
bylo povoleno použití doposud neschválených zkoumaných léčiv.

Tabulka 7: Shrnutí demografických a výchozích charakteristik populace ITT-E ve studii
BRIGHTE
Populace

Randomizovaná kohortakohorta
FTR 600 mg BID
CELKEM
FTR
Celkem
Pohlaví, n Muži 57 Věk Medián 45,0 48,0 48,0 50,0 49,≥ 65, n Rasa, n Bílá 48 Výchozí hodnota HIVMedián 4,6 4,7 4,7 4,3 4,Výchozí hodnota CD4+ TMedián 100,0 99,0 99,5 41,0 80,Výchozí hodnota CD4+ T< 20 17 < 200 49 Anamnéza AIDS,
n
Ano 61 &HONRYi> 15 40 3RþHWa více 57 3RþHW1 34 34 3RþHWn a. Pacientům randomizovaným do skupiny s placebem byl během otevřené fáze podáván fostemsavir 600 mg
BID.
b. V případech, kdy není známo přesné datum narození, je věk odhadován.
c. Anamnéza AIDS = ano, pokud je u pacienta hodnota nadir CD4+ T-lymfocytů < 200 buněk/mm3, nebo
pokud je odpověď na otázku „Má subjekt AIDS?“ ve formuláři CRF mapujícím anamnézu onemocnění
„ano“.
d. N = 15 neschválená zkoumaná léčiva.

Analýza primárního cílového parametru hodnotící upravený průměrný pokles RNA HIV-v randomizované kohortě mezi 1. a 8. dnem prokázala superioritu fostemsaviru ve srovnání s placebem

Tabulka 8: Změna v koncentraci HIV-1 RNA log10 studie BRIGHTE Randomizovaná
léčba
nhodnotaa
Rozdílb
pPlacebo 69 -0,Fostemsavir 600dvakrát denně
201d0,441b. Rozdíl: fostemsavir – placebo.
c. Průměrná hodnota změny virové nálože ve srovnání s výchozí hodnotou Poznámka: p-hodnota z Levenova testu homogenity rozptylu dosahuje 0,2082.
d. Dva pacienti nebyly do analýzy zahrnuty.
K 8. dni bylo ve skupině s fostemsavirem u 65 % oproti výchozí hodnotě snížení virové nálože > 0,5 log10 kopií/ml, resp. > 1 log10 kopií/ml oproti 19 %
Analýza podskupin ukázala, že randomizovaní pacienti léčení fostemsavirem s výchozím HIV-1 RNA >
000 kopií/ml dosáhli 8. den studie mediánu poklesu virové nálože o 1,02 log10 kopií/ml oproti poklesu
o 0,00 log10 kopií/ml zjištěného u pacientů, jimž bylo zaslepeně podáváno placebo.

Medián změny v HIV-1 RNA log10 kopií/ml od 1. do 8. dne funkční monoterapie fostemsavirem byl
podobný u pacientů s virem podtypu B a non-B pozorována snížená mediánová odpověď, ale velikost vzorku byla omezená
Tabulka 9: Změna HIV-1 RNA Randomizovaná kohorta FTR 600 mg BID Změna HIV-1 RNA Podtyp HIV
na počátku n Průměr SD Medián Q1 Q3 Min. Max.
n 199a -0.815 0.7164 -0.877 -1.324 -0.317 -2.70 1.B 159a -0.836 0.7173 -0.923 -1.360 -0.321 -2.70 1.F1 14 -0.770 0.6478 -0.760 -1.287 -0.417 -1.61 0.BF1 10 -0.780 0.5515 -0.873 -1.074 -0.284 -1.75 -0.C 6 -0.888 0.6861 -0.823 -1.155 -0.558 -2.02 0.A1 2 -0.095 0.3155 -0.095 -0.318 0.128 -0.32 0.AE 1 0.473 0.473 0.473 0.473 0.47 0.Dalšíb 7 -0.787 1.0674 -1.082 -1.529 -0.034 -2.11 1.Poznámka: Monoterapie fostemsavirem selhávající antiretrovirové léčbě.
a. Počet pacientů s dostupnými údaji pro 1. a 8. den
b. Další zahrnuje
Virologické výsledky analýzy ITT-E populace dle algoritmu Snapshot ve 24., 48. a 96. týdnu jsou pro
randomizované i nerandomizované kohorty uvedeny v tabulce 10 a 11.

Tabulka 10: Virologické výsledky s fostemsavirem kohorta
Fostemsavir 600 mg dvakrát denně
24. týden
48. týden
96. týden
HIV-1 RNA < 40 kopií/ml 53 % 54 % 60 %
HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml 40 % 38 % 30 %
Virová nálož v příslušném časovém okně
není < 40 kopií/ml
32 % 26 % 12 %
Léčba ukončena kvůli nedostatečné účinnosti < 1 % 2 % 4 %
Podávání ukončeno z jiných důvodů bez
dosažení suprese
% 3 % 6 %
Změna ART léčebného režimu 6 % 7 % 8 %
Bez virologických údajů 7 % 8 % 10 %
Důvody
Ukončení účasti/podávání hodnoceného
přípravku z důvodu nežádoucího účinku
nebo úmrtí
% 5 % 6 %
Ukončení účasti/podávání hodnoceného
přípravku z% 3 % 3 %
Chybějící data vzařazen do studie
% < 1 % 2 %
HIV-1 RNA < 40 kopií/ml dle výchozích proměnných n/N Výchozí virová nálož v plazmě < 100≥Výchozí hodnota CD4+ T-lymfocytů

< 20 23/72 20 až < 50 12/25 50 až < 200 59/102 ≥ 200 50/73 Počet plně účinných a dostupných tříd
antiretrovirotik OBT

0* 5/16 80/142 59/114 2GSRY GOH GROXWHJUDYLUX '7* DTG DTG bez DTG 15/43 2GSRYS DTG, bez DRV 61/112 Bez DTG, s DRV 5/17 Bez DTG, bez DRV 10/26 3RKODYt
Muži 104/200 Ženy 40/72 5DVDBílá 90/185 Černé pleti nebo Afroameričané / jiná 54/87 9N< 50 81/162 ≥ 50 63/110 N = počet pacientů v randomizované kohortě.
OBT = optimalizovaná základní léčba * Zahrnuje pacienty, u nichž nebyla OBT nikdy zahájena, kteří byli nesprávně zařazeni do randomizované kohorty
nebo u nichž bylo při screeningu k dispozici jedno nebo více účinných antiretrovirotik, ale tato antiretrovirotika nebyla
v rámci výchozí OBT používána.
V randomizované kohortě bylo ve 24., 48. a 96. týdnu dosaženo virové nálože < 200 kopií HIV-1 RNA
na ml u 68 %, 69 %, resp. 64 % pacientů. V těchto časových bodech dosahoval podíl pacientů s virovou
náloží < 400 kopií HIV-1 RNA na ml 75 %, 70 %, resp. 64 % změna v počtu CD4+ T-lymfocytů ve srovnání s výchozí hodnotou se v průběhu času nadále zvyšovala
v randomizované kohortě ukázala, že pacienti s nejnižším výchozím počtem CD4+ T-lymfocytů
výchozím počtem CD4+ T-lymfocytů Tabulka 11: Virologické výsledky s fostemsavirem Snapshot Fostemsavir 60048. týden
㤶⸠týden
HIVHIVVirová nálož v příslušném časovém okně
není < 40 kopií/ml
44 % 33 % 15 %
Léčba ukončena kvůli nedostatečné
účinnosti
% 2 % 3 %
Podávání ukončeno z jiných důvodů bez
dosažení suprese
% 3 % 6 %
Změna ART léčebného režimu 8 % 14 % 19 %
Bez virologických údajůDůvodyUkončení účasti/podávání hodnoceného
přípravku z důvodu nežádoucího účinku
nebo úmrtí
% 7 % 14 %
Ukončení účasti/podávání hodnoceného
přípravku z jiného důvodu
% 2 % 4 %
Chybějící data v průběhu časového okna, ale
zařazen do studie
% 0 % 1 %

V nerandomizované kohortě antiretrovirotika43 %, resp. 39 % a podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopií/ml byl v těchto časových bodech 44 %,
44 %, resp. 40 % výchozí hodnotě se s postupem času zvyšovala: 41 buněk/mm3 ve 24. týdnu, 64 buněk/mm3 ve 48. týdnu
a 119 buněk/mm3 v 96. týdnu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Rukobia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu infekce HIV u pediatrické populace viz bod 4.2