Rosuvastatin/ezetimibe krka Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Rosuvastatin

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu
a clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je asi 1 34 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím
lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované
metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný
ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy
v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota
geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita/nelinearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní skupiny pacientů:

Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Farmakokinetika u dětí a
dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla podobná jako u dospělých pacientů
(viz „Pediatrická populace“ níže).

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax
u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černošským
etnikem.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr<30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na

hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh skóre 8 a 9 byla
systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetické polymorfismy
Rozložení inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnuje OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s genetickými polymorfismy SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG(BCRP) existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Jednotlivé polymorfismy SLCO1B1 c.521CC
a ABCG2 c.421AA jsou spojeny s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) ve srovnání s genotypy
SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není v klinické praxi
stanovena, ale u pacientů, u kterých je známo, že mají tyto typy polymorfismu, se doporučuje nižší denní
dávka rosuvastatinu.

Pediatrická populace
Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10–17 nebo 6–17 let (celkem 214 pacientů)
prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo
je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na
dávku a čas po dobu 2 let.

Ezetimib

Absorpce
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní
fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných
médiích vhodných pro injekční podání.

Souběžné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se podal ve formě ezetimibu 10 mg tablety. Ezetimib lze
podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce
Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88–92 % na bílkoviny v lidské plazmě, v uvedeném
pořadí.

Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem
(reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze) byl
pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10–20 % a 80–90 %
celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid
se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro
ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči, v uvedeném pořadí. Po 48 hodinách nebyly v plazmě
žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace:


Pediatrická populace
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí ≥6 let věku i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro
pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických
a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších pacientů (≥ 65 let) přibližně dvakrát vyšší
než u mladých pacientů (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s lehkou
poruchou funkce jater (skóre 5–6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater (skóre 7–9 podle Child-Pugh) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib
ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není
nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů
se středně těžkou nebo těžkou (skóre > 9 podle Child-Pugh) poruchou funkce jater se nedoporučuje
těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n=8; průměrná
hodnota CrCl méně ≤ 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib
ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za
klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů.
Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není
nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.