Rosuvastatin/ezetimibe krka Bezpečnost (v těhotenství)

Rosuvastatin

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity
a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy
na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických
studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při
klinickém podávání, zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném
podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučníku u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku
farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární
toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší
hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici
samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

Ezetimib

Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (0,03 mg/kg/den), se koncentrace
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým
používáním ezetimibu nelze vyloučit.


Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než
ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a
farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím
nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než
je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek
hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny,
žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní
u potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů
a králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Souběžné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních obratlů, zmenšený počet
kaudálních obratlů). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.