Refidoro Bezpečnost (v těhotenství)

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
19
jako účinky normálně spojované se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly
pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým
interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích se tyto interakce neobjevovaly. Myopatie se
vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka
(přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny,
žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Současné podávání ezetimibu se statiny u potkanů nevykazovalo známky teratogenity. U březích králíků
byl pozorován malý počet skeletálních deformit (spojené hrudní a kaudální obratle, redukovaný počet
kaudálních obratlů).

Rosuvastatin: Předklinické údaje získané na základě běžných bezpečnostních farmakologických studií, studií
na genotoxicitu a karcinogenní potenciál nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka. Specifické
testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích,
ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u člověka, zahrnují: ve studiích toxicity po opakovaném
podávání byly pozorovány histopatologické změny jater u myší, laboratorních potkanů a v menší míře účinky
na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U
opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u
laboratorních potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat.
Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic toxickým dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u člověka.

Ezetimib: Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu
ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den,
však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy, ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro
člověka není znám. Litogenní riziko spojené s terapeutickým používáním ezetimibu nelze vyloučit.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů
nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální nebo postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž
byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou. Podávání ezetimibu
s lovastatinem způsobovalo embryoletální účinky.