REFIDORO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls236310/2021 sukls236311/2021 sukls236312/2021 sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Refidoro 5 mg/10 mg potahované tablety
Refidoro 10 mg/10 mg potahované tablety
Refidoro 20 mg/10 mg potahované tablety
Refidoro 40 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Refidoro 5 mg/10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli) a 10 mg ezetimibu.

Refidoro 10 mg/10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli) a 10 mg ezetimibu.

Refidoro 20 mg/10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli) a 10 mg ezetimibu.

Refidoro 40 mg/10 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg rosuvastatinu (ve formě vápenaté soli) a 10 mg ezetimibu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Každá z potahovaných tablet přípravku Refidoro 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg obsahuje 200,mg monohydrátu laktózy.

Každá z potahovaných tablet přípravku Refidoro 40 mg/10 mg obsahuje 205,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Refidoro 5 mg/10 mg potahované tablety
Světle žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o přibližném průměru 10 mm a vyraženým textem „EL 5“ na
jedné straně.

Refidoro 10 mg/10 mg potahované tablety
Béžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety o přibližném průměru 10 mm s vyraženým textem „EL 4“ na
jedné straně.

Refidoro 20 mg/10 mg potahované tablety
Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o přibližném průměru 10 mm s vyraženým textem „EL 3“ na jedné
straně.
Refidoro 40 mg/10 mg potahované tablety
Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o přibližném průměru 10 mm s vyraženým textem „EL 2“ na jedné
straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie
Přípravek Refidoro je indikován k substituční terapii u dospělých pacientů, kteří jsou adekvátně kontrolováni
kombinací rosuvastatinu a ezetimibu podávanou současně ve stejné dávce jako ve fixní kombinaci, avšak jako
samostatné přípravky, jako doplněk diety k léčbě primární hypercholesterolemie.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Refidoro je indikován k substituční terapii u dospělých pacientů, kteří jsou adekvátně kontrolováni
kombinací rosuvastatinu a ezetimibu podávánou současně ve stejné dávce jako ve fixní kombinaci, avšak jako
samostatné přípravky, ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční
(ICHS) a anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pacient má dodržovat vhodnou dietu snižující hladinu lipidů a má v ní pokračovat i při léčbě přípravkem
Refidoro.

Přípravek Refidoro není vhodný pro zahájení léčby. Zahájení léčby a případná úprava dávky má být prováděna
monokomponentními přípravky. Po nastavení vhodných dávek lze přejít na léčbu fixní kombinací odpovídající
síly.

Pacienti musí užívat lékovou sílu odpovídající předchozí terapii. Doporučená dávka je jedna tableta denně.

Současné podávání přípravku se sekvestranty kyseliny žlučové
Přípravek Refidoro má být podáván buď ≥2 hodiny před nebo ≥4 hodiny po podání sekvestrantu kyseliny
žlučové (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Refidoro u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Data dostupná v
současné době jsou uvedena v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, nelze z nich však vyvodit doporučení k dávkování.

Starší pacienti
U pacientů starších 70 let je doporučená úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Pro úvodní léčbu není
fixní kombinace vhodná. Zahájení léčby nebo případná úprava dávky má být prováděna monokomponentními
přípravky. Po nastavení vhodných dávek lze přejít na léčbu fixní kombinací odpovídající síly.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávku.
Doporučená úvodní dávka rosuvastatinu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 60 ml/min) je 5 mg. Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin.
Užití přípravku Refidoro v jakékoli dávce je u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin kontraindikováno
(viz body 4.3 a 5.2).






Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre 5 až 6) není nutná úprava dávkování. Léčba
přípravkem Refidoro u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre 7 až 9) nebo se
závažnou jaterní insuficiencí (Child Pugh skóre > 9) se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek
Refidoro je kontraindikován u pacientů s aktivním jaterním onemocněním (viz bod 4.3).

Rasa
U osob asijského původu byla zaznamenána zvýšená celková expozice rosuvastatinu (viz bod 4.4 a 5.2).
Doporučená úvodní dávka rosuvastatinu u pacientů asijského původu je 5 mg. Refidoro 40 mg/10 mg je u
těchto pacientů kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfismus
Jsou známy specifické typy genetického polymorfismu, které mohou způsobit zvýšenou expozici rosuvastatinu
(viz bod 5.2). Pro pacienty, u nichž jsou takové typy polymorfismu známy, se doporučuje nižší denní dávka.

Dávkování u pacientů s predispozičními faktory k myopatii
U pacientů s predispozičními faktory k myopatii je doporučená úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg (viz bod
4.4). Refidoro 40 mg/10 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikován (viz body 4.3).

Současná léčba
Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně
rhabdomyolýzy) je zvýšeno, pokud je přípravek Refidoro podáván současně s určitými léčivými přípravky,
které mohou zvyšovat koncentraci rosuvastatinu v plasmě kvůli interakci s těmito transportními proteiny
(např. cyklosporinem nebo určitými inhibitory proteázy včetně kombinace ritonaviru s atazanavirem,
lopinavirem, a/nebo tipranavirem – viz body 4.4 a 4.5).

Kdykoli je to možné, má být zvážena možnost alternativní léčby a pokud je to nezbytné, i dočasné přerušení
léčby přípravkem Refidoro. V případě, že se nelze kombinaci těchto léčivých přípravků s přípravkem Refidoro
vyhnout, má být pečlivě zvážen přínos a rizika společné léčby a úprava dávky rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání
Perorální podání.

Přípravek Refidoro se má užívat jednou denně každý den, a to ve stejnou denní dobu, s jídlem nebo bez jídla.
Tableta se polyká celá a zapijí se sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku (rosuvastatin, ezetimib) nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
• Aktivní onemocnění jater včetně nevysvětleného, přetrvávajícího zvýšení sérových transamináz a
jakékoli zvýšení sérových transamináz převyšujícího 3x horní hranici normálu (ULN) (viz bod 4.4).
• Těhotenství, kojení a ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají příslušná kontraceptivní opatření
(viz bod 4.6).
• U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 5.2).
• U pacientů s myopatií (viz bod 4.4).
• U pacientů užívajících současně kombinaci sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru (viz bod 4.5).
• U pacientů užívajících současně cyklosporin (viz bod 4.5).

Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii či rhabdomyolýze. Faktory
predispozice zahrnují:
• Středně těžká porucha funkce ledvin (kreatininová clearance <60 ml/min).
• Hypotyreóza.
• Dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze.
• Předchozí svalová toxicita po užívání jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů.
• Abúzus alkoholu.
• Situace, při nichž může dojít ke zvýšení hladiny rosuvastatinu v plazmě.
• Pacienti asijského původu.
• Současné užívání fibrátů (viz body 4.4, 4.5 a 5.2)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na kosterní svalstvo
U pacientů léčených rosuvastatinem v jakékoli dávce, a zvláště při dávkách >20 mg byly hlášeny účinky na
kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně i rhabdomyolýza. Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-
CoA reduktázy je množství případů rhabdomyolýzy (hlášených po uvedení přípravku na trh) při současném
užívání rosuvastatinu vyšší u 40 mg dávky.
Postmarketingové zkušenosti s ezetimibem ukazují případy myopatie a rhabdomyolýzy.
Farmakodynamickou interakci nelze vyloučit (viz bod 4.5) a při jejich kombinovaném použití je třeba
opatrnosti. Rhabdomyolýza však byla hlášena při monoterapii ezetimibem velmi vzácně a velmi vzácně byla
hlášena i při přidání ezetimibu k jiným látkám se známým rizikem rhabdomyolýzy.

Existuje-li na základě svalových symptomů podezření na myopatii nebo je-li myopatie potvrzena hladinami
kreatinkinázy, má být užívání Refidoro nebo jakákoli látky, kterou pacient současně užívá a která je známa
svým rizikem rhabdomyolýzy, okamžitě ukončeno. Všichni pacienti, kteří s léčbou začínají, mají být poučeni,
aby ihned hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů (viz bod 4.8).

Měření kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) nemá být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jiné pravděpodobné
příčiny zvýšení CK, která by mohla ovlivnit výsledky měření. Pokud jsou hladiny CK významně zvýšeny
oproti normálu (>5x nad horní hranici), má být během 5-7 dní proveden potvrzující test. Potvrdí-li opakovaný
test hladinu CK>5x převyšující horní hranici, nemá být léčba zahájena.

Před léčbou
Přípravek Refidoro, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, mají být předepisovány opatrně u
pacientů s predispozičními faktory pro myopatii/rhabdomyolýzu. Takové faktory zahrnují:
• poruchu funkce ledvin
• hypotyroidismus
• dědičné svalové onemocnění v osobní nebo rodinné anamnéze
• dřívější výskyt svalové toxicity související s jiným inhibitorem HMG-CoA reduktázy nebo fibrátem
• zneužívání alkoholu
• věk > 70 let
• situace, kdy může být zvýšena hladina léku v plasmě (viz bod 4.2, 4.5 a 5.2)
• současné užití fibrátů.

U takových pacientů má být zvažován přínos léčby nad jejím rizikem a je doporučován klinický dohled. Pokud
hladiny CK vzrostou výrazně nad normál (>5x nad horní limit), nemá být léčba zahájena.

V průběhu léčby
Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelnou svalovou bolest, slabost nebo křeče, zvláště
při spojení s nevolností (celkovým pocitem nemoci) nebo horečkou. U těchto pacientů mají být změřeny
hladiny CK. Léčba má být přerušena, pokud jsou hladiny CK výrazně zvýšeny (> 5x nad horní hranici) nebo
pokud jsou svalové příznaky závažné a působí zdravotní potíže v denním životě (i když jsou hladiny CK < 5x
nad horní limit). Pokud příznaky pominou a hladina CK se vrátí k normálu, lze zvážit opětovné nasazení
rosuvastatinu nebo alternativního inhibitoru HMG-CoA reduktázy – v nejnižší dávce a s pečlivým sledováním
pacienta. Běžná monitorace hladin CK u asymptomatických pacientů není nutná.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) byl hlášen velmi vzácně v průběhu nebo po
ukončení léčby některými statiny, včetně rosuvastatinu. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.
Klinické studie neposkytly důkaz zvýšení účinků na kosterní svalstvo u malého počtu pacientů, kteří užívali
rosuvastatin spolu s další léčbou. Avšak u pacientů užívajících jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s
deriváty kyseliny fíbrové, včetně gemfibrozilu, cyklosporinu, kyseliny nikotinové, azolových antimykotik,
inhibitorů proteázy a makrolidových antibiotik, byl pozorován zvýšený výskyt myozitidy a myopatie.
Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, pokud je podáván současně s některými inhibitory HMG-CoA
reduktázy. Proto není kombinace přípravku Refidoro a gemfibrozilu doporučena. Přínos dalšího ovlivnění
hladin lipidů kombinovaným podáváním přípravku Refidoro spolu s fibráty nebo kyselinou nikotinovou má být
pečlivě zvažován oproti možným rizikům této kombinace. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována,
pokud pacient současně užívá fibráty (viz body 4.3, 4.5 a 4.8).

Kyselina fusidová
Přípravek Refidoro se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dní
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny
případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod
4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky
svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce
kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě
závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání Refidoro a kyseliny fusidové pod
pečlivým lékařským dohledem.

Vliv na jaterní funkce
V kontrolované studii u pacientů užívajících současně ezetimib a statin bylo zaznamenáno následné zvýšení
hladin transamináz (≥3x nad horní hranici normálu).
Doporučuje se provést kontrolu jaterních testů 3 měsíce po zahájení léčby rosuvastatinem. Léčba
rosuvastatinem má být ukončena nebo jeho dávka snížena, pokud jsou hladiny sérových transamináz 3krát
vyšší než je horní hranice normálního rozmezí. Četnost závažných potíží s játry (vesměs zvýšených hladin
jaterních transamináz) hlášených po uvedení přípravku na trh byla vyšší u 40 mg dávky.
U pacientů s druhotnou hypercholesterolémií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým syndromem je třeba
před zahájením léčby přípravkem Refidoro vyřešit primární onemocnění.

Přípravek Refidoro není doporučen pacientům se středně závažnou až závažnou jaterní insuficiencí kvůli
neznámému vlivu zvýšené expozici ezetimibu (viz bod 5.2).

Onemocnění jater a alkohol
U pacientů, kteří konzumují velká množství alkoholu nebo mají jaterní onemocnění v anamnéze, se má
přípravek Refidoro používat s opatrností.

Vliv na ledviny
U pacientů léčených vyššími dávkami rosuvastatinu, a to zvláště dávkou 40 mg, byla zaznamenána proteinurie
(zjištěná testovacím papírkem), většinou tubulárního původu, ve většině případů přechodná nebo střídavá.
Proteinurie nebyla znamením akutního nebo progresivního renálního onemocnění (viz bod 4.8). Četnost
závažných renálních potíží hlášených po uvedení přípravku na trh byla vyšší při dávce 40 mg. Při rutinním
sledování pacientů léčených dávkou 40 mg je třeba posoudit funkci ledvin.

Intersticiální plicní onemocnění
Při užívání některých statinů byly hlášeny ojedinělé případy intersticiálního onemocnění plic, a to zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky zahrnují dyspnoe, suchý kašel a narušení celkového zdraví (únava,
pokles hmotnosti a horečka). Při podezření na intersticiální plicní onemocnění má být léčba statinem ukončena.


Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku
diabetu mohou vyvolávat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však
nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukci kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení
léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (hladina glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI
> 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky i biochemicky monitorováni v souladu s
národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla celková frekvence hlášení diabetes mellitus 2,8 % ve skupině s rosuvastatinem a 2,% ve skupině s placebem, většinou u pacientů s hladinou glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Antikoagulanty
Je-li přípravek Refidoro přidán k warfarinu, k jinému kumarinovému antikoagulantu nebo fluindionu, je třeba
sledovat INR (international normalization ratio) (viz bod 4.5).

Cyklosporin
Viz body 4.3 a 4.5.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena (viz výše a body 4.3 a 4.5).
Pokud je u pacientů užívajících přípravek Refidoro spolu s fibráty podezření na cholelitiázu, je třeba
provést vyšetření žlučníku a přerušit léčbu (viz body 4.5 a 4.8).


Inhibitory proteázy
U osob, které užívaly rosuvastatin společně s různými inhibitory proteázy v kombinaci s ritonavirem, byla
pozorována zvýšená celková expozice rosuvastatinu. Je třeba zvažovat jak přínos snížení lipidů léčbou
přípravkem Refidoro u HIV pozitivních pacientů, kteří užívají inhibitory proteázy, tak i možnost zvýšení
koncentrace rosuvastatinu v plasmě při zahajování léčby rosuvastatinem a její titraci zvyšováním dávek u
těchto pacientů. Pokud není dávka upravena, nedoporučuje se současné podávání s určitými inhibitory proteázy
(viz body 4.2 a 4.5).

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS)
a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních reakcí a mají být
pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání
přípravku Refidoro okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Refidoro rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS, nesmí se
u tohoto pacienta léčba přípravkem Refidoro již nikdy znovu zahajovat.

Rasa
Farmakokinetické studie s rosuvastatinem ukazují zvýšenou expozici u osob asijského původu ve srovnání s
bělošskou populací (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Refidoro u dětí mladších 18 let nebyla stanovena, proto jeho použití u této
věkové skupiny není doporučeno.

Přípravek Refidoro obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Refidoro obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikace
Cyklosporin: Podávání přípravku Refidoro současně s cyklosporinem je kontraindikováno kvůli rosuvastatinu
(viz bod 4.3). Při souběžné léčbě rosuvastatinem a cyklosporinem byly hodnoty AUC rosuvastatinu v průměru
7x vyšší než hodnoty pozorované u zdravých dobrovolníků (viz bod 4.3). Souběžné podávání neovlivnilo
koncentrace cyklosporinu v plasmě.
Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce
cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3– 7,9násobné)
zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která
dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledvin s
těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další vícečetnou terapii, projevila 12násobně vyšší
expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib
samostatně. Ve dvoufázové zkřížené studii, která se provedla s 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání
ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý
den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s
jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného
podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Nedoporučené kombinace
Inhibitory proteázy: Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz tabulka 1 v bodě 4.5). Například, ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného
přípravku obsahujícího dva inhibitory proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) projevilo přibližně
3násobným zvýšením AUC a 7násobným zvýšením Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých
proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě
očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1 v bodě 4.5).

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny, včetně
hepatálního absorpčního transportéru OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Refidoro spolu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1 v bodě
4.5).

Gemfibrozil a další přípravky snižující lipidy: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k
dvojnásobnému zvýšení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4). Současné podávání gemfibrozilu
mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně 1,7krát).
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná významná farmakokinetická interakce
rosuvastatinu s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Současné podávání
fenofibrátu mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně 1,5krát). Gemfibrozil, fenofibrát, další
fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové) snižující hladiny lipidů (> nebo rovné 1 g/denně) zvyšují při
současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy riziko myopatie, pravděpodobně proto, že mohou
myopatii vyvolat samy.
U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib by si lékaři měli být vědomi možného rizika cholelithiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Pokud je u pacienta užívajícího ezetimib a fenofibrát podezření na
cholelitiázu, je třeba provést vyšetření žlučníku a přerušit léčbu (viz bod 4.8). Současné podávání ezetimibu s
ostatními fibráty nebylo studováno. Fibráty mohou zvyšovat exkreci cholesterolu do žluči, což může způsobit
cholelitiázu. Ve zvířecích studiích ezetimib někdy zvyšoval cholesterol ve žluči, ale ne u všech druhů (viz bod
5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým užitím ezetimibu nelze vyloučit.
Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována, pokud pacient současně užívá některý fibrát (viz body 4.3 a 4.4).




Kyselina fusidová: Studie interakcí s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko myopatie,
včetně rabdomyolýzy, se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat.
Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není
dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Ostatní interakce
Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud
se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl studován.
Současné podávání antacid snižovalo rychlost absorpce ezetimibu, ale nemělo vliv na jeho biologickou
dostupnost. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC0-t a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani
induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto izoenzymy.
Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají.
Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2Aa CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce. V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib
neindukuje enzymy metabolizující léky na cytochromu P450. Nebyly pozorovány klinicky významné
farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léky známými svou metabolizací prostřednictvím cytochromů
P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné užívání
tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či
zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiné
kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem
nebo snížení jeho dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.
Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) žádný
statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu ani na protrombinový čas. Po uvedení
přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách INR u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán
k warfarinu nebo fluindionu. V případech, kdy se přípravek Refidoro přidá k warfarinu, jinému kumarinovému
antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Perorální kontraceptiva/ substituční hormonální léčba (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních
kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v
plazmě je třeba při určení dávek perorálního kontraceptiva zvažovat. U pacientek užívajících souběžně
rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit,
že může nastat podobný efekt. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a
byla dobře tolerována.
V klinických studiích interakcí neměl ezetimib vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel).

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (area under
the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování
LDL-C při přidávání ezetimibu k kolestyraminu se může touto interakcí zpomalit (viz bod 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: Současné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo k 1,2x nárůstu AUC
rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolémií (tabulka 1). Farmakodynamickou interakci s nežádoucími
účinky mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit (viz bod 4.4).

Ostatní léčivé přípravky: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce rosuvastatinu s digoxinem.
V klinických studiích interakcí nevykazoval ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku současně podávaného
dapsonu, dextromethorphanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin podávaný současně
s ezetimibem neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1):
Pokud je nutné podávat rosuvastatin souběžně s jinými přípravky, o kterých je známo, že zvyšují expozici, má
být upraveno dávkování. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné
a vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu jednou denně. Maximální denní dávka se upraví tak, aby
očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici odpovídající podávání 40 mg rosuvastatinu,
podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20mg dávka rosuvastatinu s gemfibrozilem
(1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka rosuvastatinu v kombinaci s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné
zvýšení).

Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí
snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
Dávkový režim
interagujícího léčiva
Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC rosuvastatinu*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilap
evir (400 mg-100 mg-100 mg)
+ Voxilaprevir (100 mg)
jednou denně, 15 dní
10 mg, jednorázově 7,4násobné ↑
Cyklosporin 75 mg BID až
200 mg BID, 6 měsíců
10 mg OD, 10 dní 7,1násobné ↑
Darolutamid 600 mg BID, dní
mg, jednorázově 5,2násobné ↑
Regorafenib 160 mg, OD, dní
mg, jednorázově 3,8násobné ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg OD, 8 dní
10 mg, jednorázově 3,1násobné ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dní 10 mg, jednorázově 2,8násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné ↑
Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir
150 mg/ ritonavir 100 mg
OD/dasabuvir 400 mg BID, dní
mg, jednorázově 2,6násobné ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir
50 mg OD, 11 dní
10 mg, jednorázově 2,3násobné ↑
Glecaprevir 400 mg/ pibrentasvir
120 mg OD, 7 dní
mg OD, 7 dní 2,2násobné ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg BID, 17 dní
20 mg OD, 7 dní 2,1násobné ↑
Clopidogrel 300 mg úvodní
dávka, následovaná 75 mg po
24 hodinách
20 mg, jednorázově 2násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově 1,9násobné ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1.6násobné ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir mg BID, 7 dní
10 mg OD, 7 dní 1.5násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir mg BID, 11 dní
10 mg, jednorázově 1.4násobné ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1.4násobné ↑
10
Itraconazol 200 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1.4násobné ↑**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dní 10 mg, OD, 14 dní 1.2násobné ↑**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg BID, 8 dní
10 mg, jednorázově ↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 dní 40 mg, 7 dní ↔
Silymarin 140 mg TID, 5 dní 10 mg, jednorázově ↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dní 10 mg, 7 dní ↔
Rifampin 450 mg OD, 7 dní 20 mg, jednorázově ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dní 80 mg, jednorázově ↔
Erythromycin 500 mg QID, dní
80 mg, jednorázově 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dní 20 mg, jednorázově 47% ↓

* Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem. Údaje
uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu..
Zvýšení je uvedeno jako “ ↑”, beze změny jako “ ↔”, snížení jako “ ↓”.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu. Tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Refidoro je v těhotenství a při kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy v reprodukčním
věku musí používat vhodnou antikoncepci.



Těhotenství
Rosuvastatin:
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou pro vývoj plodu nenahraditelné,
převažuje potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie
na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka v průběhu užívání
přípravku Refidoro otěhotní, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit.

Ezetimib:
Klinické údaje o použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici. Studie se zvířaty zabývající se
použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na
těhotenství, embryofetální vývoj, porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Rosuvastatin:
Rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka potkanů. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do
mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

Ezetimib:
11
Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib
vylučuje do mateřského mléka žen.

Fertilita
Z klinických studií nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu ezetimibu nebo rosuvastatinu na lidskou fertilitu.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, rosuvastatin při vyšších dávkách vykazoval
testikulární toxicitu u opic a psů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Refidoro nemá žádný nebo pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Studie
hodnotící vliv rosuvastatinu a/nebo ezetimibu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Při řízení
vozidla nebo ovládání stroje je však třeba mít na paměti, že během léčby se může objevit závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky, které byly identifikovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné. V
kontrolovaných klinických studiích přerušilo léčbu pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů léčených
rosuvastatinem.

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně 2 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly
obvykle mírné a přechodné. Celková incidence nežádoucích účinků ezetimibu byla podobná jako u placeba.
Podobně četnost vysazení pro nežádoucí účinky u ezetimibu byla srovnatelná s placebem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena v níže uvedené tabulce následovně:
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (<
1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA 
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Frekvence
neznámá
Poruchy krve 
a lymfatického
systému 
Thrombocytope
nie Thrombocytope
湩攀㔀 
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce, včetně
angioedému Hypersenzitivita
(včetně vyrážky,
kopřivky,
anafylaxe a
angioedému)㔀 
Endokrinní
poruchy
Diabetes
melitus1,
Metabolické a
Nutriční
poruchy 
Snížení
chuti k jídlu
Psychiatrické
poruchy
Deprese2,12
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy2,4,
závratěParestezie4 Polyneuro
patie2, ztráta
pamětiPeriferní
湥畲潰愀琀椀攀(ᄀ)Ⱐ
灯爀畣栀礀 猀烡渀歵 
(včetně
nespavosti a
nočních můr)2,
závratě5,
parestezieCévní poruchy Návaly
horka3,
hypertenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy 
Kašel3 Kašel2,
dyspnoe2,Gastrointestin
ální poruchy
Zácpa2,
nauzea2,
abdominální
bolest2,3,
průjem3,
flatulenceDyspepsie3,
gastroezofag
eální
refluxní
onemocnění3,
nauzea3,
sucho
v ústech4,
gastritida
Pankreatitida2 Průjem(ᄀ)Ⱐ
灡湫爀攀愀琀椀琀椀摡㔀Ⱐ
竡捰愀㔀 
Poruchy jate
a
žlučových cest
Zvýšené jaterní
transaminázyŽloutenka(ᄀ)Ⱐ
桥灡琀椀琀椀摡(ᄀ) 
桥灡琀椀琀椀摡㔀Ⱐ
挀栀漀汥汩瑩稀愀㔀Ⱐ
捨漀氀散礀獴椀琀椀搀愀 㔀 
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Svědění2,4,
vyrážka2,4,
kopřivka2, Stevens-
Johnsonův
syndrom2,
erythema
multiforme5,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS) 
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie2,4 Artralgie3,
křeče svalů3,
bolest krku3,
bolest zad4,
svalová
slabost4,
bolest
končetinMyopatie
(včetně
myositidy)2,
rhabdomyolýz
a2, lupus-like
syndrom2,
ruptura svaluArtralgie(ᄀ) Imunitně
zprostředko
vaná
nekrotizující
myopatie2,
poruchy šlach,
někdy
komplikova né
rupturou2,
artralgie5,
myalgie5,
myopatie/rh
abdomyolýz
a5 (viz bod
4.4) 
Poruchy ledvin
a močových cest
Hematurie2
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu 
Gynekomastie2
13
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie2,
únavaBolest na
hrudi3,
bolest3,
astenie4,
periferní
edém Edéma2,
astenieVyšetření Zvýšení
ALT, ASTZvýšení ALT 
愯渀敢漀 AST3,
zvýšení CPK v
krvi3, zvýšení
gamaglutamyl
transferázy3,
abnormální
jaterní
testy

Frekvence závisí na přítomnosti/nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukózy nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI
> 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze) – pro rosuvastatin.
Profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě klinických studií a rozsáhlé postmarketingové zkušenosti.
Ezetimib v monoterapii. Nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených ezetimibem (N=2396) s vyšší incidencí
než u pacientů na placebu (N=1159).
Ezetimib spolu se statinem. Nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem
(N=11308) s vyšší incidencí než u pacientů užívajících samotný statin (N=9361).
Další nežádoucí účinky ezetimibu, hlášené po uvedení na trh (se statinem nebo bez statinu).

Podobně jako u ostatních inhibitorů HMG-CoA reduktázy jeví výskyt nežádoucích účinků tendenci závislosti
na dávce.

Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp.
stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně
než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg, resp. 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kterým byl
podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního
nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby nastalo ve většině případů spontánní
snížení, resp. vymizení proteinurie. Dosavadní výsledky klinických studií a poregistračního sledování
neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů léčených rosuvastatinem byla pozorována hematurie a údaje z klinických studií ukazují, že výskyt
je nízký.

Účinky na kosterní svalstvo: U pacientů léčených rosuvastainem byly ve všech dávkách, zvláště pak při
dávkách > 20 mg, pozorovány nežádoucí účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie (včetně
myositidy) a vzácně rhabdomyolýza s doprovodným akutním selháním ledvin nebo bez něj.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován vzestup kreatinkinázy (CK) závislý na dávce. Ve většině
případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (> 5 x horní limit),
je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován vzestup hladin transamináz závislý na dávce. Ve většině případů byl tento
vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:
• Sexuální dysfunkce
• Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Laboratorní hodnoty
14
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát horní limit, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,%). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem,
a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s
cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK > 10x nad horní limit hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu ve srovnání s 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem ve srovnání se 4 z 929 (0,4 %) pacientů léčených samotným
statinem. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání
s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4.).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Refidoro u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena (viz bod 5.1).

Rosuvastatin:
V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s
klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10x nad horní limit a svalové
symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě. V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil
rosuvastatinu u dětí a dospívajících podobný jako u dospělých.

Ezetimib: Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek horního limitu,
několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině
léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek horního limitu). Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.





V samostatné studii zahrnující dospívající (ve věku 10 až 17 let) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/simvastatin
pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek horního limitu, několikrát po sobě) v porovnání se % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥ 10násobek
horního limitu) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie. Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.

Ezetimib
Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dní,
nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní bylo celkově dobře snášeno.
U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina z nich nebyla spojena s nežádoucími
příhodami. Hlášené nežádoucí příhody nebyly závažné.
15

Rosuvastatin
Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky upravující hladinu lipidů; inhibitory HMG CoA reduktázy v
kombinaci s ostatními přípravky upravujícími hladinu lipidů; rosuvastatin a ezetimib
ATC kód: C10BA
Mechanismus účinku:
Přípravek Refidoro obsahuje ezetimib a rosuvastatin, dvě látky snižující hladinu lipidů s mechanismy účinku,
které se vzájemně doplňují. Refidoro snižuje zvýšenou krevní hladinu celkového cholesterolu (total-C), LDL-
C, apolipoproteinu B (Apo B), triglyceridů (TG) a cholesterolu s jinou než vysokou hustotou (non-HDL-C) a
zvyšuje hladinu cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) tak, že inhibuje absorpci cholesterolu i jeho syntézu.

Rosuvastatin

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost
konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci
LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet
VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu
HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (viz tabulka
1). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkového C/HDL-C a poměr non-HDL-C/HDL-
C a poměr ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2: Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb) závislá na dávce
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka N LDL-C Celkový-C HDL-C TG 一潮ⴀ䠀䑌ⴀ
䌀 
ApoB ApoAⴀ䤀 
倀氀慣敢漀 ᆪ ⴀ㜀 ⴀ㔀 ㌀ ⴀ㌀ ⴀ㜀 ⴀ㌀ 　 
㔠浧 ᄃ ⴀ㐵 ⴀ㌳ ᆪ ⴀ㌵ ⴀ㐴 ⴀ㌸ 㐀 
㄰ 浧 ᄃ ⴀ㔲 ⴀ㌶ ᄂ ⴀ㄰ ⴀ㐸 ⴀ㐲 㐀 
(日) 浧 ᄃ ⴀ㔵 ⴀ㐰 㠀 ⴀ(社) ⴀ㔱 ⴀ㐶 㔀 
㐰 浧 ᄄ ⴀ㘳 ⴀ㐶 ㄰ ⴀ(労) ⴀ㘰 ⴀ㔴 　 
 
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi je
dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi, která se pak dále udržuje, je obvykle dosaženo v průběhu týdnů.
Ezetimib

Mechanismus účinku
Ezetimib patří do nové skupiny hypolipidemických látek, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a jeho mechanismus
účinku se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny,
sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním
cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který odpovídá za intestinální
16
absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení
přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech. Dohromady tyto rozdílné
mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u
18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s
placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu.
Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin,
žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou
celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Podávání ezetimibu zároveň se
statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Kombinace rosuvastatinu s ezetimibem

Klinická účinnost
V 6týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii (ACTE study) byla hodnocena bezpečnost a
účinnost ezetimibu (10 mg), který byl přidán k ustálené rosuvastatinové léčbě ve srovnání se zvyšováním dávek
rosuvastatinu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg (n=440). Shromážděná data ukázala, že ezetimib přidaný k
ustálené léčbě rosuvastatinem (5 mg a 10 mg) snížil LDL cholesterol o 21 %. Naproti tomu zdvojnásobení
dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo LDL cholesterol o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %,
p<0,001).
Individuálně ezetimib plus rosuvastatin 5 mg snížil LDL cholesterol více než rosuvastatin 10 mg (12,3% rozdíl,
p<0,001) a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížil LDL cholesterol více než samotný rosuvastatin v dávce mg (17,5% rozdíl, p<0,001).

Byla provedena 6týdenní, randomizovaná klinická studie (EXPLORER study) navržená ke zjištění účinnosti a
bezpečnosti samotného rosuvastatinu v dávce 40 mg nebo v kombinaci s ezetimibem v dávce 10 mg u pacientů
s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění (n=469). Signifikantně více pacientů užívajících
rosuvastatin s ezetimibem dosáhlo cílových hodnot ATP III LDL cholesterolu (<100 mg/dl, 94,0 % vs 79,1 %,
p<0,001) než pacienti užívající samotný rosuvastatin. Rosuvastatin v dávce 40 mg byl účinný ve zlepšování
aterogenního lipidového profilu u této vysoce rizikové populace.

Randomizovaná, otevřená 12týdenní studie (GRAVITY study) sledovala snížení hladiny LDL cholesterolu ve
všech ramenech léčby (rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg,
simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg) (n=833). Snížení výchozích hodnot u
kombinací s nízkými dávkami rosuvastatinu bylo 59,7 %, což signifikantně převyšovalo kombinace s nízkými
dávkami simvastatinu, které bylo 55,2 % (p<0,05). Léčba kombinacemi s vysokými dávkami rosuvastatinu
snížila LDL cholesterol o 63,% ve srovnání se snížením o 57,4 % u kombinací s vysokými dávkami simvastatinu (p<0,001).

Paediatric population
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Refidoro u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu (viz bod 4.2 pro
informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rosuvastatin a ezetimib v kombinované léčbě
Současné podávání 10 mg rosuvastatinu s 10 mg ezetimibu mělo za následek 1,2násobné zvýšení AUC
rosuvastatinu u osob s hypercholesterolemií. Nežádoucí účinky farmakodynamických interakcí mezi
rosuvastatinem a ezetimibem nelze vyloučit.

17
Rosuvastatin
Absorpce: Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo přibližně za hodin. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na
plazmatické bílkoviny, především na albumin.

Biotransformace: Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou
N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s
rosuvastatinem, zatímco lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci
lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace: Přibližně 90 % dávky rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se s rostoucí dávkou přípravku nemění. Hodnota geometrického
průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace
Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých.
Expozice u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než
expozice u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u
asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo
zjištěno, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu
ani jeho N-desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) byl zjištěn
3násobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-
desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu
v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými
dobrovolníky.

Porucha funkce jater: Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená
expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh skóre 8 a 9 byla
však systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.
Genetický polymorfismus: Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují
OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) nebo ABCG2 (BCRP)
genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) ve srovnání s genotypy
SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe.
Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku
přípravku Refidoro.

Paediatrická populace:
Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií ve věku 10-17 nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice
pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice
dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.
18

Ezetimib
Absorpce: Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky
aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací
(Cmax) se dosahuje během 1 až 2 hodin u ezetimibu-glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní
biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných médiích
vhodných pro injekční podání.
Současný příjem jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) neměl po perorálním podání ezetimibu
žádný vliv na jeho biologickou dostupnost. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce: Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě (v
uvedeném pořadí).

Biotransformace: Ezetimib je metabolizován především v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s
glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I.
fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními
látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-90 %
celkového množství léčivé látky v plazmě (v uvedeném pořadí). Jak ezetimib, tak i ezetimib-glukuronid se
pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro ezetimib a
ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace: Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního
sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné
detekovatelné hladiny radioaktivity.

Speciální populace
Věk a pohlaví: plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥ 65 let) přibližně dvakrát
vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců
léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat. Plazmatické
koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů. Snížení LDL-C a profil
bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak
upravovat.

Porucha funkce ledvin: Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin
(n=8; průměrná hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve
srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky
významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
U dalšího pacienta v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu)
byla zjištěna 12násobně větší expozice celkovému ezetimibu.

Porucha funkce jater: Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u
pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre 5–6 podle Child-Pugh) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci
přibližně 1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou poruchou
funkce jater (skóre 7–9 podle Child-Pugh) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve
srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno
dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně
závažnou nebo závažnou (skóre > 9 podle Child-Pugh) poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto pacientům
přípravek Refidoro podávat (viz bod 4.4).

Paediatrická populace: Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥ 6 let věku) i u dospělých podobná.
Farmakokinetické údaje pro pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u
pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné
19
jako účinky normálně spojované se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly
pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým
interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích se tyto interakce neobjevovaly. Myopatie se
vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka
(přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny,
žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.
Současné podávání ezetimibu se statiny u potkanů nevykazovalo známky teratogenity. U březích králíků
byl pozorován malý počet skeletálních deformit (spojené hrudní a kaudální obratle, redukovaný počet
kaudálních obratlů).

Rosuvastatin: Předklinické údaje získané na základě běžných bezpečnostních farmakologických studií, studií
na genotoxicitu a karcinogenní potenciál nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka. Specifické
testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích,
ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u člověka, zahrnují: ve studiích toxicity po opakovaném
podávání byly pozorovány histopatologické změny jater u myší, laboratorních potkanů a v menší míře účinky
na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U
opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u
laboratorních potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat.
Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic toxickým dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u člověka.

Ezetimib: Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické
účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu
ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den,
však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy, ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro
člověka není znám. Litogenní riziko spojené s terapeutickým používáním ezetimibu nelze vyloučit.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů
nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální nebo postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž
byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou. Podávání ezetimibu
s lovastatinem způsobovalo embryoletální účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelosy (E468)
Povidon
Natrium-lauryl-sulfát (E 487)
20
Mikrokrystalická celulosa Hypromelosa 2910 (E464)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva tablety
Refidoro 5 mg/10 mg – potahová soustava Opadry 02F220026 žlutá obsahuje:
Hypromelosa 2910 (E464)
Makrogol 4000 (E1521)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Mastek (E553b)
Červený oxid železitý (E172)

Refidoro 10 mg/10 mg – potahová soustava Opadry 02F270003 béžová obsahuje:
Hypromelosa 2910 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Makrogol 4000 (E1521)
Mastek (E553b)

Refidoro 20 mg/10 mg – potahová soustava Vivacoat PC-2P-308 žlutá obsahuje:
Hypromelosa 6 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Mastek (E553b)
Makrogol 4000 (E1521)
Žlutý oxid železitý (E172)

Refidoro 40 mg/10 mg – potahová soustava Opadry bílá OY-L-28900 obsahuje:
Monohydrát laktosy
Hypromelosa 2910 (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 4000 (E1521)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistry v krabičce.

Velikosti balení: 30 potahovaných tablet.



21
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alkaloid-INT d.o.o.
Šlandrova ulica Ljubljana-Črnuče, 1231,
Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Refidoro 5 mg/10 mg: 31/367/21-C
Refidoro 10 mg/10 mg: 31/368/21-C
Refidoro 20 mg/10 mg: 31/369/21-C
Refidoro 40 mg/10 mg: 31/370/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 3.