Rebetol Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

V jednodávkové, zkřížené studii ribavirinu u zdravých dospělých subjektů bylo zjištěno, že formulace
v tobolce a perorálním roztoku jsou bioekvivalentní.
Přípavek již není registrován
Absorpce
Po jednorázovém perorálním podání se ribavirin rychle vstřebává čemž následuje rychlá distribuce a delší fáze vylučování jedné dávky je 0,05, respektive 3,73 a 79 hodinradioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí. Absolutní biologická dostupnost se však pohybuje
mezi 45 % - 65 %, pravděpodobně v důsledku metabolismu první pasáže. Existuje lineární závislost
mezi dávkou a AUCtf po podání jedné dávky ribavirinu v rozmezí 200 - 1 200 mg. Distribuční objem
je asi 5 000 l. Ribavirin se neváže na bílkoviny plazmy.
Distribuce
Transport ribavirinu do neplazmatických kompartmentů byl velmi rozsáhle studován v červených
krvinkách, kde bylo zjištěno, že přednostně probíhá prostřednictvím rovnovážných nukleosidových
přenašečů es typu. Tento typ přenašečů se nachází téměř ve všech typech buněk a může vysvětlovat
vysoký distribuční objem ribavirinu. Poměr koncentrací ribavirinu v plné krvi a plazmě je přibližně
60 : 1; přebytek ribavirinu v plné krvi je v důsledku hromadění nukleotidů v erytrocytech.
Biotransformace
Ribavirin má dvě metabolické cesty: 1v deribosylaci a amidové hydrolýze za vzniku metabolitu triazolkarboxykyseliny. Jak ribavirin, tak
jeho metabolity triazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselina, jsou také vylučovány ledvinami.
Ukázalo se, že po podání jedné perorální dávky vykazuje ribavirin vysokou farmakokinetickou
variabilitu mezi jedinci i u jednoho jedince může být způsobeno rozsáhlým metabolismem při prvním průchodu játry a přenosem v rámci
krevního kompartmentu a mimo něj.
Eliminace
Při opakovaném podání dávky je ribavirin výrazně akumulován v plazmě s hodnotou AUC12hod
šestkrát vyšší u opakovaného podávání než u jednorázové dávky. Po perorálním podání 600 mg
dvakrát denně bylo dosaženo rovnovážného stavu přibližně po čtyřech týdnech se středními
koncentracemi v plazmě v rovnovážném stavu okolo 2 200 ng/ml. Po skončení dávkování byl poločas
kolem 298 hodin, což je pravděpodobně odrazem pomalého vylučování z neplazmatických
kompartmentů.
Přestup do semenné tekutiny
Byl zjišťován přestup ribavirinu do semenné tekutiny. Koncentrace ribavirinu v semenné tekutině je
v porovnání se sérem 2x vyšší. Systémová expozice ribavirinu po pohlavním styku u partnerky muže
léčeného touto látkou byla stanovena a zůstává extrémně limitovaná v porovnání s terapeutickou
koncentrací ribavirinu v plazmě.
Vliv potravy
Biologická dostupnost jednotlivé perorálně podané dávky ribavirinu se při současném podání potravy
s vysokým obsahem tuku zvýšila biologická dostupnost v této studii byla důsledkem opožděného transitu ribavirinu nebo
modifikovaného pH. Klinická relevance výsledků získaných v této studii s podáním jediné dávky není
známa. V pilotní studii účinnosti léčby byli pacienti instruováni, aby za účelem dosažení maximálních
plazmatických koncentrací ribavirinu užívali lék současně s jídlem.
Funkce ledvin
Na základě publikovaných údajů došlo u pacientů s dysfunkcí ledvin ke změně farmakokinetiky po
jednorázovém podání ribavirinu kreatininu > 90 ml/minPřípavek již není registrován
s clearance kreatininu mezi 10 a 30 ml/min třikrát vyšší. U subjektů s clearance kreatininu mezi 30 a
50 ml/min byla AUCtf v porovnání s kontrolními subjekty dvakrát vyšší. K tomu zřejmě dochází
v důsledku snížení zdánlivé clearance u těchto pacientů. Koncentrace ribavirinu se hemodialýzou
zásadně nemění.
Funkce jater
Farmakokinetika po jednorázovém podání ribavirinu u pacientů s lehkou, mírnou či závážnou
dysfunkcí jater subjektů.
Pacienti ve vyšším věku U starších subjektů nebylo provedeno specifické hodnocení farmakokinetiky. V populační
farmakokinetické studii však nebyl věk klíčovým faktorem ve farmakokinetice ribavirinu; určujícím
faktorem je funkce ledvin.
Analýza populační farmakokinetiky byla provedena pomocí hodnot sérových koncentrací z občasných
vzorků ze čtyř kontrolovaných klinických studií. Vzniklý model clearance ukázal, že hlavními
kovariáty jsou tělesná hmotnost, pohlaví, věk a sérový kreatinin. U mužů byla clearance přibližně o
20 % vyšší než u žen. Clearance se zvyšovala v závislosti na tělesné hmotnosti a snižovala ve věku
nad 40 let. Vliv těchto kovariátů na clearance ribavirinu mají zřejmě omezený klinický význam
v důsledku významné zbytkové variability, která v daném modelu již nebyla zahrnuta.
Pediatrická populace
Rebetol v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Rebetol a peginterferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách
u dětí a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou C byly hodnoceny v klinickém hodnocení. U
dětí a dospívajících pacientů užívajících dávku peginterferonu alfa-2b stanovenou podle tělesného
povrchu, 60 μg/m2/týden, je předpokládaný odhad logaritmicky transformovaného koeficientu
expozice během dávkovacího intervalu o 58 % užívajících dávku 1,5 μg/kg/týden. Farmakokinetika přípravku Rebetol byla v tomto klinickém hodnocení podobná jako farmakokinetika hlášená v dřívějším klinickém
hodnocení přípravku Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí a dospívajících pacientů i u
dospělých pacientů.
Rebetol v kombinaci s interferonem alfa-2b
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Rebetol tobolky a interferonu alfa-2b podávaných ve více
dávkách dětem a dospívajícím s chronickou hepatitidou C ve věku 5 až 16 let jsou shrnuty
v Tabulce 15. Farmakokinetika přípravku Rebetol a interferonu alfa-2b je podobná u dospělých i dětí nebo dospívajících.
Tabulka 15 Střední podávané ve více dávkách pediatrickým pacientům s chronickou hepatitidou C
Parametr Rebetol
15 mg/kg/den jako 2 dílčí dávky
Interferon alfa-2b
mil.IU/m2 3x týdně
*AUC12 Přípavek již není registrován