Qlaira Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

• Dienogest

Absorpce
Po perorálním podání se dienogest rychle a téměř úplně vstřebává. Maximální sérové
koncentrace 90,5 ng/ml je dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání tablety Qlaira
obsahující 2 mg estradiol valerátu a 3 mg dienogestu. Biologická dostupnost je přibližně 91 %.
Farmakokinetika dienogestu je dávkově proporcionální v rozsahu dávky 1 až 8 mg.
Současné požití jídla nemá klinicky významný účinek na rychlost a rozsah absorpce dienogestu.

Distribuce
Relativně vysoký podíl 10 % dienogestu v oběhu je přítomen ve volné formě s tím, že přibližně % je nespecificky vázáno na albumin. Dienogest se neváže na specifické transportní proteiny SHBG
a CBG. Distribuční objem dienogestu v ustáleném stavu (Vd,ss) je 46 l po intravenózním podání μg 3H-dienogestu.

Biotransformace
Dienogest se téměř kompletně metabolizuje známými cestami metabolismu steroidů (hydroxylace,
konjugace), převážně CYP3A4. Farmakologicky neaktivní metabolity se vylučují velmi rychle tak,
že v plazmě je nezměněný dienogest dominující frakcí a asi 50% odpovídá od dienogestu
odvozeným sloučeninám. Celková clearance po intravenózním podání 3H-dienogestu byla
vypočítána jako 5,1 l/h.

Eliminace
Plazmatický poločas dienogestu je přibližně 11 hodin. Dienogest je ve velké míře metabolizován a
pouze 1% je vylučováno v nezměněné podobě. Vylučování je močí a stolici v poměru 3:1 po
20
perorálním podání 0,1 mg/kg. Po perorálním podání je 42 % dávky eliminováno během prvních hodin a 63 % během 6 dnů vyloučením ledvinami. Kombinovaných 86 % dávky se vyloučí močí a
stolicí po 6 dnech.

Podmínky ustáleného stavu
Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna hladinami SHBG. Ustáleného stavu se dosáhne po dnech stejného dávkování 3 mg dienogestu v kombinaci s 2 mg estradiol valerátu. Při tom jsou
maximální a průměrná koncentrace dienogestu v séru v ustáleném stavu 11,8 ng/ml v prvním a 82,ng/ml a 33,7 ng/ml v druhém případě. Průměrný akumulační poměr pro AUC (0 - 24 h) byl stanoven
na 1,24.

• Estradiol valerát

Absorpce
Po perorálním podání se estradiol valerát kompletně vstřebává. Štěpení na estradiol a kyselinu
valerovou se odehrává během absorpce střevní sliznicí nebo během prvního průchodu játry. Tak
vzniká estradiol a jeho metabolity estron a estriol. Maximální sérové koncentrace estradiolu
70,6 pg/ml je dosaženo přibližně za 1,5 až 12 hodin po jednorázovém požití tablety obsahující mg estradiol valerátu v den 1.

Biotransformace
Kyselina valerová podléhá metabolismu velmi rychle. Po perorálním podání jsou přibližně 3 %
dávky přímo biologicky dostupných jako estradiol. Estradiol podléhá rozsáhlému efektu prvního
průchodu a značná část podávané dávky je již metabolizována sliznicí gastrointestinálního traktu.
Společně s presystémovým metabolismem v játrech se přibližně 95 % perorálně podané dávky
metabolizuje před vstupem do systémového oběhu. Hlavními metabolity jsou estron, estron
sulfát a estron glukuronid.

Distribuce
V séru se 38 % estradiolu váže na SHBG, 60 % na albumin a 2 až 3 % cirkulují jako volná
forma. Estradiol může slabě indukovat sérové koncentrace SHBG na dávce závislým způsobem. V
den 21 léčebného cyklu byl SHBG přibližně na úrovni 148 % výchozí hodnoty, poklesl přibližně asi
na 141 % výchozí hodnoty do dne 28 (konec fáze placeba). Aparentní distribuční objem 1,2 l/kg by
stanoven po i.v. podání.

Eliminace
Plazmatický poločas estradiolu v krevním oběhu je přibližně 90 minut. Po perorálním podání je však
situace odlišná. Kvůli velkému cirkulujícímu množství estrogen sulfátů a glukuronidů na straně
jedné a enterohepatické recirkulaci na straně druhé, představuje terminální poločas estradiolu po
perorálním podání složený parametr, který závisí na všech těchto procesech a pohybuje se v
rozsahu 13 až 20 hodin.

Estradiol a jeho metabolity se převážně vylučují močí, stolicí se vyloučí přibližně 10 %.

Podmínky ustáleného stavu
Farmakokinetika estradiolu je ovlivněna hladinami SHBG. U mladých žen jsou naměřené hladiny
estradiolu v plazmě složeninou endogenního estradiolu a estradiolu uvolněného z přípravku Qlaira.
Během léčebné fáze 2 mg estradiol valerátem a 3 mg dienogestem jsou maximální a průměrná
21
koncentrace estradiolu v séru v ustáleném stavu 66,0 pg/ml v prvním a 51,6 pg/ml v druhém
případě. Během 28denního cyklu se stabilní minimální koncentrace estradiolu udržují v rozsahu od
28,7 pg/ml do 64,7 pg/ml.

Zvláštní skupiny pacientek
U pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin nebyla farmakokinetika přípravku Qlaira hodnocena.