Prokanazol Bezpečnost (v těhotenství)

Studie akutní toxicity po perorálním podání itrakonazolu na myších, potkanech, morčatech a psech
ukazují na velké rozmezí bezpečnosti (3 až 16krát vyšší, než je maximální doporučená dávka u člověka
(MRHD) v mg/m2).

Itrakonazol není primárním karcinogenem u potkanů nebo myší při dávkách 20 až 80 mg/kg.

Předklinické údaje o itrakonazolu neprokázaly genotoxicitu, primární karcinogenitu ani negativní vliv
na fertilitu. Při vysokých dávkách 40 a 80 mg/kg/den (1 a 2násobek MRHD v mg/m2) byly pozorovány
účinky v kůře nadledvin, játrech a mononukleárním fagocytárním systému. Zdá se však, že mají malý
význam pro navrhované klinické použití. U potkanů a myší bylo zjištěno, že vysoké dávky itrakonazolu
způsobují na dávce závislé zvýšení maternální toxicity, embryotoxicity a teratogenity. Obecně byla po
dlouhodobém podávání itrakonazolu u mladých psů zjištěna nižší kostní minerální hustota (až do mg/kg [2násobek MRHD v mg/m2] nebyla pozorována toxicita) a snížená aktivita kostní růstové
ploténky. U potkanů bylo pozorováno ztenčení substancia compacta velkých kostí a zvýšená křehkost
kostí.

Itrakonazol byl podroben řadě standardních předklinických testů bezpečnosti. Studie akutní toxicity na
myších, potkanech, morčatech a psech naznačují velké rozmezí bezpečnosti. Studie toxicity na
potkanech a psech po dlouhodobém podávání ukázaly, že itrakonazol má primární toxický účinek na
různé orgány nebo tkáně: kůra nadledvin, játra a mononukleární fagocytární systém; navíc došlo k
poruchám metabolismu lipidů, které se projevovaly ve formě xantomových buněk v různých orgánech.
Po vysokých dávkách histologie kůry nadledvin ukázala reverzibilní otok s buněčnou hypertrofií zona
reticularis a fasciculata, která byla někdy doprovázena ztenčením zona glomerulosa. Při vysokých
dávkách byly zjištěny reverzibilní změny v játrech. Mírné změny byly pozorovány v sinusoidních
buňkách a ve vakuolizaci hepatocytů, přičemž tyto ukazovaly na buněčnou dysfunkci, ale bez viditelné
hepatitidy nebo hepatocelulární nekrózy.
Histologické změny mononukleárního fagocytového systému byly charakterizovány hlavně makrofágy
se zvýšeným množstvím albuminového materiálu v různých parenchymových tkáních.

Nejsou žádné známky mutagenního potenciálu itrakonazolu. U myší a samic potkanů nevykazoval
itrakonazol žádné primární karcinogenní účinky. U samců potkanů byl prokázán zvýšený výskyt
sarkomu měkkých tkání, který je přičítán nárůstu nenádorové, chronické zánětlivé reakce pojivové tkáně
v důsledku zvýšené hladiny cholesterolu a usazenin cholesterolu v pojivové tkáni. Celkový výskyt
nádorů u potkanů, kterým byl itrakonazol podáván, byl srovnatelný s kontrolní skupinou.

Během léčby itrakonazolem nebyly zaznamenány žádné známky primárního vlivu na plodnost. Bylo
zjištěno, že vysoké dávky itrakonazolu způsobují u potkanů a myší zvýšení maternální toxicity,
embryotoxicity a teratogenity závislé na dávce. U potkanů se teratogenita projevovala primárně ve formě
kosterních defektů, u myší ve formě encefalokél a makroglosie. U králíků nebyly pozorovány žádné
podobné účinky (dávka až 80 mg/kg tělesné hmotnosti). Ve studii perinatálního a postnatálního vývoje
nebyly pozorovány žádné účinky, s výjimkou mírného snížení hmotnosti u mladých zvířat a ve skupině
s dávkou 80 mg/kg tělesné hmotnosti, způsobené sníženým příjmem krmiva a přírůstkem hmotnosti u
samic. K deformacím nedošlo.

Po dlouhodobém podávání itrakonazolu byl u mladých psů pozorován nižší obsah minerálů v kostech.
Ve třech toxikologických studiích na potkanech způsobil itrakonazol poškození kostí. Toto poškození
zahrnovalo sníženou aktivitu kostní růstové ploténky, ztenčení substancia compacta velkých kostí a
zvýšenou křehkost kostí.

Reprodukční toxicita
U potkanů a myší bylo zjištěno, že itrakonazol v dávkách 40, 80 a 160 mg/kg (0,5; 1 a 4násobek MRHD
v mg/m2) způsobuje na dávce závislé zvýšení maternální toxicity, embryotoxicity a teratogenity. U
potkanů se teratogenita projevila především ve formě defektů skeletu, u myší ve formě encefalokély a
makroglosie. U králíků nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky při dávce do 80 mg/kg (čtyřnásobek
MRHD v mg/m2).