sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PROKANAZOL 100 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje itraconazolum 100 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tvrdá tobolka obsahuje 243 mg sacharózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.
Tvrdé neprůhledné tmavozelené želatinové tobolky (vel. č. 0), uvnitř žlutobéžové kulaté peletky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mykózy. Prokanazol je určen k léčbě dospělých pacientů u následujících stavů:
• gynekologické indikace:
o vulvovaginální kandidóza
• dermatologické/oftalmologické indikace:
o pityriasis versicolor
o dermatomykóza
o mykotická keratitida
o orální kandidóza
• onychomykóza způsobená dermatofyty a/nebo kvasinkami
• systémové mykózy:
o systémová aspergilóza a kandidóza
o kryptokokóza (včetně meningitidy). U imunokompromitovaných pacientů s
kryptokokózou a u všech pacientů s kryptokokózou centrálního nervového systému,
je přípravek Prokanazol indikován pouze v případě, že se léčba první volby ukázala
jako nevhodná nebo neúčinná.
o histoplazmóza
o sporotrichóza (vč. lymfokutánní, kožní a mimokožní)
o parakokcidioidomykóza
o blastomykóza
o další zřídka se vyskytující systémové nebo tropické mykózy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Indikace Dávka Trvání léčby Poznámka
Gynekologické indikace:
- Vulvovaginální kandidóza


200 mg 1× denně


dny


200 mg 2× denně 1 den
Dermatologické/oftalmologické
indikace:
- Pityriasis versicolor

- Dermatomykózy (např.
tinea corporis nebo tinea
cruris)


200 mg 1× denně



dní

Vysoce keratinizované
oblasti jako plantární
tinea pedis a palmární
tinea manuum vyžadují
dávkování 200 mg 2×
denně po 7 dní.
200 mg 1× denně

dní

Orální kandidóza 100 mg 1× denně 14 dní U některých
imunodeficitních
pacientů, např.
neutropenických,
u pacientů s AIDS nebo
u pacientů
s transplantovanými
orgány může být
snížena perorální
biologická dostupnost
itrakonazolu. Z tohoto
důvodu může být
potřeba zdvojnásobit
dávkování.
Mykotická keratitida 200 mg 1× denně 21 dní
Onychomykóza způsobená
dermatofyty a/nebo kvasinkami
pulsní terapie viz
tabulka níže*

Systémové mykózy:
Aspergilóza

200 mg 1× denně

2–5 měsíců
V případě invazivní
nebo závažné
diseminované choroby
je možné zvýšení dávky
na 200 mg 2× denně.
Kandidóza 100 až 200 mg 1×
denně
průměrně týdny
V případě invazivní
nebo diseminované
choroby je možné
zvýšení dávky na
200 mg 2× denně.
Nemeningeální kryptokokóza 200 mg 1× denně průměrně týdnů

Kryptokoková meningitida 200 mg 2× denně 2-6 měsíců Udržovací dávka
200 mg 1× denně (viz
bod 4.4.).
Histoplazmóza 200 mg 1× denně
nebo 200 mg 2×
denně
měsíců
Blastomykóza 100 mg 1× denně
až 200 mg 2×
denně
měsíců


Lymfokutánní a kožní
sporotrichóza
100-200 mg 1×
denně
(lokalizované
léze) nebo mg 2x denně
(rozšířené léze).
3-6 měsíců
Extrakutánní sporotrichóza 200 mg 2× denně 12 měsíců
Parakokcidioidomykóza 100 mg 1× denně 6 měsíců Nejsou k dispozici
žádné údaje týkající se
účinnosti itrakonazolu v
uvedené dávce pro léčbu
parakokcidioidomykózy
u pacientů s AIDS.
Chromomykóza 100 až 200 mg 1×
denně
měsíců



Délka léčby systémových mykotických infekcí se má řídit podle mykologické a klinické odezvy.

*Pulsní terapie spočívá v užívání 2 tobolek 2× denně (200 mg 2× denně) po dobu jednoho týdne
s následnou třítýdenní přestávkou. Tento puls lze opakovat 2× u postižení nehtů na rukou a 3×
u postižení nehtů na nohou (viz tabulka). Klinická odpověď na léčbu je evidentní s obnovou nehtů, která
následuje po ukončení léčby. Podávání čtvrtého pulzu se doporučuje pouze v obzvlášť závažných
perzistentních případech.

Lokalizace onychomykózy 1. týden 2., 3., 4.
týden
5. týden 6., 7., 8.
týden
9. týden
Onychomykóza nehtů nohou bez
nebo včetně postižení nehtů
rukou
Onychomykóza pouze nehtů
rukou
puls
puls vynechání

vynechání
puls
puls vynechání puls

Zvláštní populace
Pediatrická populace
Pro léčbu pediatrických pacientů itrakonazolem jsou k dispozici omezené klinické údaje. Použití
itrakonazolu u dětí a dospívajících se nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží potenciální
rizika (viz bod 4.4).
Profylaxe plísňových infekcí: Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinnosti u dětí s neutropenií.
Údaje o bezpečnosti podávání přípravku Prokanazol dětem v dávce 5 mg / kg denně rozdělené do dávek jsou omezené (viz bod 4.8).

Starší pacienti
Jelikož jsou k dispozici omezené klinické údaje týkající se léčby starších pacientů itrakonazolem, starší
pacienti mají být léčeni itrakonazolem jenom pokud přínos převáží potenciální rizika. Při výběru dávky
pro staršího pacienta se obecně doporučuje zvážit častěji se vyskytující poškození jater, ledvin a srdce,
komorbidity nebo jiná současně podávaná léčiva (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje.
Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje.
U některých pacientů s renální nedostatečností může být expozice itrakonazolu nižší a byla pozorována
vysoká interindividuální variabilita (viz bod 5.2). Itrakonazol má být u těchto pacientů používán s
opatrností. Po vyhodnocení klinické účinnosti lze zvážit úpravu dávky nebo přechod na jiné
antimykotikum.

Způsob podání
Perorální podání.
Pro dosažení optimální absorpce je nutné užívat Prokanazol bezprostředně po hlavních jídlech. Tobolky
musí být spolknuty celé.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Současné užívání řady substrátů CYP3A4 je u itrakonazolu kontraindikováno (viz body 4.4 a 4.5).
Zvýšené plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků způsobené současným užíváním s
itrakonazolem mohou zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky do takové míry, že
může dojít k potenciálně závažné situaci. Například zvýšené plazmatické koncentrace jednoho z
těchto léků mohou vést k prodloužení QT intervalu a ventrikulární tachyarytmii, včetně nástupu
torsade de pointes, potenciálně život ohrožující arytmie (konkrétní příklady viz bod 4.5).
Mezi tyto substráty patří:
- analgetika; anestetika: námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin
a methylergometrin)
- antibakteriální látky pro systémové použití; antimykobakteriální látky; antimykotika pro
systémové použití: isavukonazol,
- anthelmintika; antiprotozoika: halofantrin
- antihistaminika pro systémové použití: astemizol, mizolastin, terfenadin
- cytostatika: irinotekan
- antitrombotika: dabigatran, tikagrelor
- antivirotika pro systémovou aplikaci: ombitasvir, paritaprevir, ritonavir (v kombinaci
s dasabuvirem, nebo bez kombinace)
- kardiovaskulární systém (léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; antihypertenziva;
beta blokátory; blokátory kalciových kanálů; kardiaka; diuretika): aliskiren, dronedaron,
nisoldipin, bepridil, eplerenon, chinidin, disopyramid, ivabradin ranolazin, dofetilid,
lerkanidipin, sildenafil (k léčbě plicní hypertenze)
- gastrointestinální látky, včetně antidiaroik, střevních protizánětlivých a protiinfekčních
léčiv; antiemetik; léčiv proti zácpě a léčiv k terapii funkčních poruch trávicího traktu:
cisaprid, domperidon, naloxegol.
- látky upravující hladinu lipidů: lovastatin, lomitapid, simvastatin.
- psycholeptika (antipsychotika, anxiolytika, hypnotika); psychoanaleptika: lurasidon,
pimozid, sertindol, midazolam (perorální), kvetiapin, triazolam
- urologika: avanafil, darifenacin, solifenacin (u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
nebo středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater), dapoxetin, fesoterodin (u pacientů se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater), vardenafil (u pacientů starších
75 let).
- další léčivé látky: kolchicin (u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin
nebo jater), eliglustat (u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory (PM) substrátů
CYP2D6; u pacientů, kteří jsou středně metabolizujícími (IM) nebo extenzivními
metabolizátory (EM) substrátů CYP2D6 a užívají silný nebo středně silný inhibitor
CYP2D6).
• Ventrikulární dysfunkce
Pacientům s ventrikulární dysfunkcí, jako je dekompenzované srdeční selhání nebo
dekompenzované srdeční selhání v anamnéze, má být Prokanazol podáván pouze v případě život
ohrožujících nebo velmi závažných infekcí (viz bod 4.4).
• Těhotenství
Prokanazol lze podávat pouze v případech život ohrožujících případů, kdy je přísně zhodnoceno riziko
a přínos pro plod (viz bod 4.6). U žen v plodném věku léčených Prokanazolem je nezbytné zabránit
těhotenství pomocí vhodných preventivních opatření až do další menstruace po ukončení léčby.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zkřížená hypersenzitivita
Informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a dalšími azolovými antimykotiky nejsou
k dispozici. Opatrnosti je zapotřebí při předepisování přípravku Prokanazol pacientům
s hypersenzitivitou k ostatním azolům.

Účinky na srdce
Ve studii s intravenózní formou itrakonazolu u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno přechodné
asymptomatické snížení ejekční frakce levé srdeční komory. Ejekční frakce se do aplikace další infuze
normalizovala. Klinický význam tohoto nálezu pro perorální lékové formy není znám.
U itrakonazolu byl prokázán negativní inotropní účinek a v souvislosti s podáním itrakonazolu byly
hlášeny případy kongestivního srdečního selhání. Srdeční selhání bylo častěji hlášeno při spontánních
hlášeních u celkové denní dávky 400 mg než u nižších celkových denních dávek, což naznačuje, že
riziko srdečního selhání se může s celkovou denní dávkou itrakonazolu zvyšovat.
Prokanazol má být užíván u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo městnavým srdečním
selháním v anamnéze, pouze pokud prospěch léčby zřetelně převýší riziko. Při tomto individuálním
posouzení prospěchu a rizika mají být zohledněny faktory, jako závažnost indikace, dávkovací režim
(např. celková denní dávka) a individuální rizikové faktory s ohledem na rozvoj městnavého srdečního
selhání. K těmto rizikovým faktorům patří srdeční onemocnění, jako např. ischemická choroba srdeční
a chlopenní vady; závažné plicní onemocnění, jako např. chronická obstrukční plicní nemoc; renální
selhání a další stavy provázené otoky. Tito pacienti mají být informováni o známkách a příznacích
městnavého srdečního selhání, mají být léčeni s opatrností, v průběhu léčby mají být monitorovány
známky a příznaky městnavého srdečního selhání, a pokud se tyto známky nebo příznaky během léčby
objeví, Prokanazol má být vysazen.
Blokátory kalciového kanálu mohou mít negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní k účinkům
itrakonazolu; itrakonazol může inhibovat metabolismus blokátorů kalciového kanálu. Z tohoto důvodu
je zapotřebí opatrnosti při současném užívání itrakonazolu a blokátorů kalciového kanálu (viz bod 4.5)
z důvodu zvýšeného rizika kongestivního srdeční selhání (CHF).

Účinky na činnost jater
V souvislosti s užíváním itrakonazolu se velmi vzácně vyskytly případy závažné hepatotoxicity, včetně
fatálního akutního jaterního selhání. Většinu z těchto případů tvořili pacienti s předchozím jaterním
onemocněním, kteří byli léčeni pro systémové indikace, vykazovali další závažná onemocnění a/nebo
užívali jiné hepatotoxické léky. U některých pacientů nebyly patrné zřejmé rizikové faktory jaterního
onemocnění. Některé z těchto případů byly pozorovány během prvního měsíce léčby, z toho některé
v prvním týdnu. U pacientů léčených itrakonazolem má být zváženo monitorování jaterních funkcí.
Pacienti mají být poučeni o tom, že mají bezodkladně hlásit svému lékaři známky a příznaky svědčící
pro hepatitidu, k nimž patří anorexie, nauzea, zvracení, únava, bolest v břiše nebo tmavá moč. U těchto
pacientů má být neprodleně ukončena léčba přípravkem Prokanazol a má být provedeno vyšetření
jaterních testů.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce
jater. Proto má být tento léčivý přípravek této skupině pacientů podáván s opatrností. Během užívání
itrakonazolu se doporučuje pacienty s jaterní nedostatečností pečlivě sledovat. Při rozhodování o
zahájení léčby jiným léčivým přípravkem, který je metabolizován prostřednictvím CYP3A4, se
doporučuje vzít v úvahu prodloužený poločas eliminace itrakonazolu, který byl pozorován v klinické
studii s jednorázovými perorálními dávkami itrakonazolu u pacientů s cirhózou.
U pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů nebo při aktivním jaterním onemocnění nebo po
předchozích projevech hepatotoxicity jiných léků má být léčba zahájena pouze tehdy, pokud očekávaný
přínos převýší možná rizika jaterního poškození. V těchto případech je nutné monitorování jaterních
enzymů.

Snížená acidita žaludku
Při poklesu žaludeční acidity se zhoršuje absorpce itrakonazolu z tobolek. Pacientům, kteří jsou léčeni
současně léky neutralizujícími žaludeční kyselost (např. hydroxidem hlinitým), je nezbytné podávat tyto
léky nejdříve za 2 hodiny po užití přípravku Prokanazol. U pacientů trpících achlorhydrií, jako je tomu
u některých pacientů s AIDS a pacientů užívajících supresory žaludeční sekrece (např. H2-antagonisty,
inhibitory protonové pumpy), lze doporučit užívání přípravku Prokanazol společně s kolou nebo
obdobným nápojem. Je nutné sledovat antimykotickou aktivitu a dávku itrakonazolu podle potřeby
zvyšovat (viz bod 4.5).

Pediatrická populace
K dispozici je pouze omezené množství klinických údajů týkajících se použití itrakonazolu u pediatrické
populace. Pediatričtí pacienti mají Prokanazol užívat pouze tehdy, pokud prospěch léčby převýší možná
rizika.

Použití u starších osob
K dispozici je pouze omezené množství klinických údajů týkajících se použití itrakonazolu u starších
osob. Tito pacienti mají Prokanazol užívat pouze tehdy, pokud prospěch léčby převýší možná rizika.
Při stanovení dávky pro staršího pacienta se obecně doporučuje zvážit častěji se vyskytující poruchy
funkce jater, ledvin a srdce, komorbidity nebo jiná současně podávaná léčiva.

Porucha funkce jater
O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje.
Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje.
U některých pacientů s renální nedostatečností může být expozice itrakonazolu nižší. Byla pozorována
vysoká interindividuální variabilita, když tito pacienti užívali itrakonazol ve formě tobolek (viz bod 5.2).
Proto má být itrakonazol této skupině pacientů podáván s opatrností. Po vyhodnocení klinické účinnosti
lze zvážit úpravu dávky nebo přechod na jiné antimykotikum.

Ztráta sluchu
U pacientů léčených itrakonazolem byla hlášena přechodná nebo trvalá ztráta sluchu. Některá z těchto
hlášení zahrnovala současné podávání chinidinu, který je kontraindikován (viz body 4.3 a 4.5). Ztráta
sluchu se většinou vrátí k normálu po ukončení léčby, ale u některých pacientů může přetrvávat.

Pacienti s poruchou imunity
U některých imunodeficitních pacientů (např. s neutropenií, s AIDS nebo po transplantacích orgánů)
může být po perorálním podání snížena biologická dostupnost přípravku Prokanazol.

Pacienti s život bezprostředně ohrožujícími systémovými mykózami
Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2) se nedoporučuje zahájit léčbu přípravkem
Prokanazol u pacientů s život bezprostředně ohrožujícími systémovými mykózami.

Pacienti s AIDS
U pacientů s AIDS léčených pro systémové mykózy, jako jsou sporotrichózy, blastomykózy,
histoplazmózy nebo kryptokokózy (meningeální a nemeningeální), a u kterých hrozí riziko relapsu, má
ošetřující lékař posoudit potřebu udržovací léčby.

Neuropatie
Při rozvoji neuropatie, kterou by bylo možno přisoudit účinku itrakonazolu, má být léčba ukončena.

Zkřížená rezistence
U systémové kandidózy, je-li podezření na kmeny rodu Candida rezistentní na flukonazol, nelze
předpokládat, že tyto jsou citlivé k itrakonazolu, proto se jejich citlivost má před zahájením léčby
itrakonazolem testovat.

Potenciál k interakcím

Současné podávání některých léčivých přípravků s itrakonazolem může ovlivnit účinnost nebo
bezpečnost itrakonazolu a/nebo současně podávaného léčivého přípravku. Například současné podávání
itrakonazolu s léčivými látkami indukujícími enzym CYP3A4 (rifampicin, rifabutin, fenobarbital,
fenytoin, karbamazepin, Hypericum perforatum) může vést k subterapeutickým plazmatickým
koncentracím itrakonazolu a tím k selhání léčby. Kromě toho může současné podávání itrakonazolu s
některými substráty CYP3A4 způsobit zvýšení plazmatické koncentrace tohoto léčivého přípravku a
závažné a/nebo potenciálně život ohrožující nežádoucí účinky, jako je prodloužení QT intervalu a
ventrikulární tachyarytmii, včetně nástupu torsade de pointes, potenciálně život ohrožující arytmie.
Další informace týkající se závažných nebo život ohrožujících nežádoucích účinků, které se mohou
objevit při zvýšené plazmatické koncentraci současně podávaných léčivých přípravků, je třeba vyhledat
v Souhrnu údajů o přípravku příslušného léčivého přípravku. Léčivé přípravky, které jsou
kontraindikovány, které se nedoporučují nebo u kterých se doporučuje opatrnost při použití v kombinaci
s itrakonazolem, jsou uvedeny v bodě 4.3 a 4.5.

Sacharóza
Prokanazol obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy,
malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Itrakonazol je metabolizován primárně prostřednictvím CYP3A4. Farmakokinetika itrakonazolu může
být ovlivněna dalšími látkami, které používají stejnou metabolickou dráhu nebo modifikují aktivitu
CYP3A4. Podobně může itrakonazol ovlivnit farmakokinetiku dalších látek, které se degradují touto
metabolickou cestou. Itrakonazol je silný inhibitor CYP3A4, inhibitor P-glykoproteinu a inhibitor
proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP). Při souběžné léčbě s jinými léčivy se doporučuje prostudovat
odpovídající souhrn údajů o přípravku pro získání informace o jeho cestě degradace a možné potřebě
úpravy dávky.

Itrakonazol může změnit farmakokinetiku jiných látek, které podstupují stejnou metabolickou cestu
nebo sdílí stejnou transportní cestu bílkovin.

Příklady léčivých látek, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, jsou uvedeny v
tabulce 1 níže podle třídy látek. Příklady léčivých látek, jejichž plazmatické koncentrace mohou být
ovlivněny itrakonazolem, jsou uvedeny v tabulce 2 níže. Vzhledem k počtu interakcí nejsou uvedeny
možné změny v bezpečnosti nebo účinnosti interagujících látek. Další informace naleznete v souhrnu
údajů o přípravku interagujícího léčivého přípravku.

Léčivé látky v těchto tabulkách jsou uvedeny na základě popisu interakce s přihlédnutím k nárůstu
koncentrace a bezpečnostnímu profilu interagujícího léčiva jako „kontraindikováno“, „nedoporučuje se“
nebo „používejte s opatrností v kombinaci s itrakonazolem“ (další informace viz také body 4.3 a 4.4).
Interakční potenciál uvedené látky je hodnocen na základě farmakokinetických studií itrakonazolu u
člověka a/nebo farmakokinetických studií silných inhibitorů CYP3A4 (jako je ketokonazol) u člověka
a/nebo údajů in vitro:

• „Kontraindikováno“: Léčivá látka se za žádných okolností nesmí podávat současně s itrakonazolem a
až dva týdny po ukončení léčby itrakonazolem.
• „Nedoporučuje se“: Užívání léčivých látek je třeba se vyvarovat během léčby a až dva týdny po
ukončení léčby itrakonazolem, pokud přínos nepřeváží potenciálně zvýšené riziko nežádoucích účinků.
Pokud je současné podávání nezbytné, doporučuje se klinické sledování známek nebo příznaků
potencovaných nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků současně podávaného léčiva a
jeho dávkování má být podle potřeby sníženo nebo přerušeno. Je-li to vhodné, doporučuje se měřit
plazmatickou koncentraci současně podávaného přípravku.
• „Používejte s opatrností“: Pokud je přípravek podáván současně s itrakonazolem, doporučuje se
pečlivé sledování. V případě souběžného podávání se doporučuje, aby byli pacienti pečlivě sledováni
ohledně známek nebo příznaků potencovaných nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků
interagujícího léčiva a aby bylo jeho dávkování podle potřeby sníženo nebo přerušeno. Je-li to vhodné,
doporučuje se měřit plazmatické koncentrace současně podávaného přípravku.
Interakce uvedené v těchto tabulkách byly popsány ve studiích prováděných s doporučenými dávkami
itrakonazolu. Stupeň interakce může záviset na použité dávce itrakonazolu. Silnější interakce může
nastat při vyšší dávce nebo v kratším intervalu mezi dávkami. Při využití jiných dávkovacích schémat
nebo dávkování pro jiné léčivé přípravky se doporučuje opatrnost.

Po ukončení léčby klesnou plazmatické koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelnou
koncentraci během 7 až 14 dnů, v závislosti na dávce a délce léčby. U pacientů s cirhózou jater nebo u
pacientů užívajících inhibitory CYP3A4 může pokles plazmatických koncentrací probíhat pomaleji.
Obzvláště důležité je to v případě, pokud byla léčba zahájena léčivým přípravkem, jehož metabolismus
je ovlivněn itrakonazolem (viz bod 5.2).

Tabulka 1: Příklady léčivých látek, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu,
uvedené podle klasifikace látek

Léčivá látka (perorální [p.o.]
jednorázová dávka, pokud není
uvedeno jinak) ve skupině
Očekávaný / možný účinek
na koncentraci
itrakonazolu
(↑ = zvýšení; ↔ = žádná
změna; ↓ = snížení)
Klinická poznámka
(další informace viz
výše a kapitola 4.a 4.4)
Antibakteriální látky pro systémové použití; antimykotika
Isoniazid Isoniazid nebyl přímo
studován, ale předpokládá
se, že způsobuje pokles
koncentrace itrakonazolu.
Nedoporučuje se
600 mg rifampicinu p.o. denně Itrakonazol AUC ↓ Nedoporučuje se
300 mg rifabutinu p.o. denně Itrakonazol AUC ↓ %
Cmax ↓ %, Nedoporučuje se
500 mg ciprofloxacinu p.o. 2×
denně
Itrakonazol
AUC ↓ %
Cmax ↑ %, Používejte s opatrností
g erythromycin Itrakonazol AUC ↑ %
Cmax ↑ %, Používejte s opatrností
500 mg klarithromycinu p.o. 2×
denně
Itrakonazol
AUC ↑ %
Cmax ↑ %, Používejte s opatrností
Antikonvulziva
Karbamazepin, fenobarbital Tyto léčivé látky nebyly
přímo studovány, ale
předpokládá se, že
způsobují snížení
koncentrace itrakonazolu.
Nedoporučuje se
300 mg fenytoinu p.o. denně Itraconazol Cmax ↓ 83 %,
AUC ↓ 93%
Hydroxy-itraconazol Cmax
↓ 84 %, AUC ↓ 95 %
Nedoporučuje se
Antineoplastika
Idelalisib Idelalisib nebyl přímo
studován, ale předpokládá
se, že způsobuje zvýšení
koncentrace itrakonazolu.
Používejte s
opatrností
Antivirotika pro systémové použití
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
(s nebo bez dasabuviru)
Tyto léčivé látky nebyly přímo
studovány, ale očekává se, že
způsobí zvýšení koncentrace
itrakonazolu.
Kontraindikováno
600 mg efavirenzu Itrakonazol Cmax ↓ 37 %,
AUC ↓ 39 %;
Hydroxy-itrakonazol Cmax ↓
35 %, AUC ↓ 37 %
Nedoporučuje se
200 mg nevirapinu p.o. denně Itrakonazol Cmax ↓ 38 %, AUC ↓ 62 % Nedoporučuje se
Kobicistat, Darunavir (posílený),
elvitegravir (posíleným
ritonavirem), fosamprenavir
(posílený ritonavirem),
ritonavir, sachinavir (posílený
ritonavirem)
Tyto léčivé látky nebyly
přímo studovány, ale
očekává se, že způsobí
zvýšení koncentrace
itrakonazolu.
Používejte s opatrností
800 mg indinaviru p.o. 2× denně Koncentrace itrakonazolu ↑ Používejte s opatrností
Blokátory vápníkového kanálu
Diltiazem Diltiazem nebyl přímo
studován, ale předpokládá
se, že způsobuje zvýšení
koncentrace itrakonazolu.
Používejte s opatrností
Léčiva k terapii onemocnění spojených s poruchou acidity
Antacida (sloučeniny hořčíku,
hliníku, vápníku nebo s uhličitanem
sodným),
antagonisté H2-receptorů (jako je
cimetidin, ranitidin), inhibitory
protonové pumpy (jako je
lansoprazol, omeprazol, rabeprazol)
Itrakonazol Cmax ↓, AUC ↓ Používejte s opatrností
Respirační systém: Jiná léčiva respiračního systému
200/250 mg lumakaftoru/ivakaftoru
p.o. 2× denně
Koncentrace itrakonazolu ↓ Nedoporučuje se
Další
Třezalka tečkovaná (Hypericum
perforatum)
Třezalka tečkovaná nebyla
přímo studována, ale
předpokládá se, že způsobuje
pokles koncentrace
itrakonazolu.
Nedoporučuje se


Tabulka 2. Příklady léčivých látek, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny
itrakonazolem, uvedené podle třídy látek

Léčivá látka (perorální [p.o.]
jednorázová dávka, pokud
není uvedeno jinak) ve
skupině
Očekávaný / možný účinek
na koncentraci
itrakonazolu
(↑ = zvýšení; ↔ = žádná
změna; ↓ = snížení)
Klinická poznámka
(další informace viz
výše a kapitola 4.a 4.4)
Analgetika; anestetika
Námelové alkaloidy (jako je
dihydroergotamin, ergometrin,
ergotamin a methylergometrin)
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Kontraindikováno
Eletriptan, fentanyl Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Nedoporučuje se
Alfentanil, buprenorfin (i.v. a
sublingválně), kanabinoidy,
metadon, sufentanil
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Používejte s opatrností
10 mg oxykodonu p.o. Oxykodon p.o .: Cmax ↑
45%, AUC ↑ 2,4násobně
Používejte s opatrností
0,1 mg/kg oxykodonu i.v. Oxykodon i.v.: AUC ↑ 51% Používejte s opatrností
Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci; antimykobakteriální léčiva;
antimykotika pro systémovou aplikaci
Isavukonazol Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace isavukonazolu.
Kontraindikováno
Bedaquilin Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace isavukonazolu.
Nedoporučuje se
300 mg rifabutinu p.o. denně Koncentrace rifabutinu ↑
(velikost zvýšení není známa)
Nedoporučuje se
500 mg klarithromycinu p.o. 2×
denně
Koncentrace klarithromycinu
↑
Používejte s opatrností
Delamanid Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace delamanidu.
Používejte s opatrností
Antiepileptika
Karbamazepin Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace karbamazepinu.
Nedoporučuje se
Protizánětlivá a protirevmatická léčiva
15 mg meloxikamu Meloxikam Cmax ↓
64%, AUC ↓ 37%
Používejte s opatrností
Antihelmintika; antiprotozoika
Halofantrin Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace halofantrinu.
Kontraindikováno
Artemether a lumefantrin,
praziquantel
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Používejte s opatrností
300 mg chininu ChininCmax ↔, 96%,
AUC ↑
Používejte s opatrností
Antihistaminika pro systémové použití

Astemizol, mizolastin, terfenadin
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.

Kontraindikováno
20 mg ebastinu Ebastin Cmax ↑ 2,5násobně,
AUC ↑ 6,2násobně
Karabastin Cmax ↔, AUC ↑
3,1násobně
Nedoporučuje se
Bilastin, rupatadin Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Používejte s opatrností
Cytostatika
Irinotekan Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace halofantrinu a
jeho aktivních metabolitů.
Kontraindikováno
Axitinib, bosutinib, kabazitaxel,
kabozantinib, ceritinib, krizotinib,
dabrafenib, dasatinib, docetaxel,
everolimus, ibrutinib, lapatinib,
nilotinib, pazopanib, regorafenib,
sunitinib, temsirolimus, trabektedin,
trastuzumab emtansin,
vinka alkaloidy (jako je vinflunin,
vinorelbin)
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek, s
výjimkou kabazitaxelu a
regorafenibu. Nebyla
pozorována statisticky
významná změna expozice
kabazitaxelu, ale byla
pozorována vysoká variabilita
výsledků. Očekává se, že
AUC regorafenibu poklesne.
Nedoporučuje se
10 mg kobimetinibu Kobimetinib Cmax ↑
3,2násobně, AUC ↑
6,7násobně
Nedoporučuje se
100 mg olaparibu Olaparib Cmax ↑ 40 %, AUC ↑
2,7násobně
Nedoporučuje se
Alitretinoin (perorální), bortezomib,
brentuximab vedotin, erlotinib,
idelalisib, imatinib, nintedanib,
panobinostat, ponatinib, ruxolitinib,
sonidegib,
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Používejte s opatrností
mg/kg busulfanu každých 6 hodin Busulfan Cmax ↑, AUC ↑ Používejte s opatrností
250 mg gefitinibu Gefitinib 250 mg Cmax ↑,
AUC ↑ 78 %
Používejte s opatrností
Antikoagulancia, antitrombotika
Dabigatran, tikagrelor Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Kontraindikováno

Apixaban, rivaroxaban, vorapaxar
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Nedoporučuje se
Cilostazol, kumariny (jako je
warfarin)
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Používejte s opatrností
Antivirotika pro systémové použití
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (s
nebo bez dasabuviru)
Itrakonazol může zvýšit
koncentraci paritapreviru.
Kontraindikováno
Elbasvir/grazoprevir, simeprevir,
Tenofovir alafenamid fumarát
(TAF), Tenofovir disoproxil
fumarát (TDF)
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Nedoporučuje se
Kobicistat, elvitegravir (podpořený
ritonavirem),
glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc,
ritonavir, sachinavir
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Používejte s opatrností
800 mg indinaviru p.o. 2× denně Indinavir Cmax ↔, AUC ↑ Používejte s opatrností
Kardiovaskulární systém (léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém;
antihypertenziva; beta blokátory; blokátory kalciových kanálů; kardiaka; diuretika)
Bepridil, disopyramid, dofetilid,
dronedaron, eplerenon, ivabradin,
lerkanidipin, nisoldipin, ranolazin,
sildenafil (plicní hypertenze)
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Kontraindikováno
150 mg aliskirenu Aliskiren Cmax ↑ 5,8násobně,
AUC ↑ 6,5násobně
Kontraindikováno
100 mg chinidinu Chinidin Cmax ↑ 59 %, AUC ↑
2,4násobně
Kontraindikováno
mg felodipinu Felodipin Cmax ↑ 7,8násobně,
AUC ↑ 6,3násobně
Nedoporučuje se
Riociguat, tadalafil (plicní
hypertenze)
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Nedoporučuje se
Bosentan, diltiazem, guanfacin,
Další dihydropyridiny (jako je
amlodipin, isradipin, nifedipin,
nimodipin), verapamil
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace bosentanu.
Používejte s opatrností
0,5 mg digoxinu Digoxin Cmax ↑ 34 %, AUC ↑
68%
Používejte s opatrností
30 mg nadololu Nadolol Cmax ↑ 4,7násobně,
AUC ↑ 2,2násobně
Používejte s opatrností
Kortikosteriody pro systémovou aplikaci; léčiva k terapii onemocnění
spojených s obstrukcí dýchacích cest
Ciklezonid, salmeterol Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace salmeterolu a
aktivních metabolitů
ciklezonidu.
Nedoporučuje se
mg budesonidu inh. jako
jednorázová dávka
Budesonid inh. Cmax ↑
65 %, AUC ↑ 4,2násobně;
Budesonid (další formy)
koncentrace ↑
Používejte s opatrností
mg dexamethasonu i.v. 4,5 mg
dexamethasonu p.o.
Dexamethason i.v.: Cmax ↔,
AUC ↑ 3,3násobně,
Dexamethason p.o.: Cmax ↑ %, AUC ↑ 3,7násobně
Používejte s opatrností
mg flutikasonu inh. 2x denně Flutikason inh. koncentrace↑ Používejte s opatrností
16 mg methylprednisolonu Methylprednisolon p.o. Cmax ↑
92 %, AUC ↑ 3,9násobně
Methylprednisolon i.v. AUC
↑
2,6násobně
Používejte s opatrností
Flutikazon (nazální podání) Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace nazálně
podávaného flutikazonu.
Používejte s opatrností
Léčiva k terapii diabetu
0,25 mg repaglinidu Repaglinid Cmax ↑ 47 %, AUC
↑ 41 %
Používejte s opatrností
Saxagliptin Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace saxagliptinu.
Používejte s opatrností
Antidiaroika, střevní protizánětlivá a protiinfekční léčiva; antiemetika; léčiva proti
zácpě; léčiva k terapii funkčních poruch trávicího traktu
Cisaprid, naloxegol Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Kontraindikováno
20 mg domperidonu Domperidon Cmax ↑
2,7násobně, AUC ↑
3,2násobně
Kontraindikováno
Aprepitant, loperamid, netupitant Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace aprepitantu.
Používejte s opatrností
Imunosupresiva
Sirolimus (rapamycin) Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace sirolimu.
Nedoporučuje se
Cyklosporin, takrolimus Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace cyklosporinu.
Používejte s opatrností
0,03 mg/kg takrolimu i.v. denně Takrolimus i.v. koncentrace ↑ Používejte s opatrností
Látky upravující hladinu lipidů
Lomitapid Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace lomitapidu.
Kontraindikováno
40 mg lovastatinu Lovastatin Cmax ↑ 14,5 až >
20násobně, AUC ↑ > 14,8 až
> 20násobně
Kyselina lovastatinová Cmax ↑
11,5 až 13násobně, AUC ↑
15,4 až 20násobně
Kontraindikováno
40 mg simvastatinu Kyselina simvastatinová Cmax
↑
Kontraindikováno
17násobně, AUC ↑ 19násobně
Atorvastatin Kyselina atorvastatinová: Cmax
↔ až ↑2,5násobně, AUC ↑ % to 3násobně
Nedoporučuje se
Psychoanaleptika; psycholeptika (jako jsou antipsychotika, anxiolytika nebo hypnotika)
Lurasidon, pimozid, kvetiapin,
sertindol
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Kontraindikováno
7,5 mg midazolamu (orální) Midazolam (orální) Cmax ↑ 2,až 3,4násobně, AUC ↑ 6,6 až
10,8násobně
Kontraindikováno
0,25 mg triazolamu Triazolam Cmax ↑, AUC ↑ Kontraindikováno
0,8 mg alprazolamu Alprazolam Cmax ↔, AUC ↑
2,8násobně
Používejte s opatrností
mg aripiprazolu Aripiprazol Cmax ↑ 19 %,
AUC ↑ 48%
Používejte s opatrností
0,5 mg brotizolamu Brotizolam Cmax ↔, AUC ↑
2,6násobně
Používejte s opatrností
10 mg buspironu Buspiron Cmax ↑ 13,4násobně,
AUC ↑ 19,2násobně
Používejte s opatrností
7,5 mg midazolamu (i.v.) 7,5 mg midazolamu (i.v.)
koncentrace ↑
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace midazolamu po
perorálním podání.
Používejte s opatrností
2–8 mg risperidonu denně Koncentrace risperidonu a
jeho aktivních metabolitů ↑
Používejte s opatrností
7,5 mg zopiklonu Zopiklon Cmax ↑ 30 %, AUC ↑
70 %
Používejte s opatrností
Kariprazin, galantamin, haloperidol,
reboxetin, venlafaxin
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Používejte s opatrností
Jiná léčiva respiračního systému
200/250 mg Lumakaftor/Ivakaftor
p.o. 2× denně
Ivakaftor Cmax ↑ 3,6násobně,
AUC ↑ 4,3násobně
Lumakaftor Cmax ↔, AUC ↔
Nedoporučuje se
Ivakaftor Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
Používejte s opatrností
způsobuje zvýšení
koncentrace Ivakaftoru.
Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému; jiná gynekologika
Kabergolin, dienogest, ulipristal Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Používejte s opatrností
Urologika
Avanafil, dapoxetin, darifenacin Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Kontraindikováno
Fesoterodin Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace aktivního
metabolitu 5-hydroxymethyl
tolterodinu.
Středně těžká nebo
těžká porucha funkce
ledvin nebo jater:
kontraindikováno
Lehká porucha funkce
ledvin nebo jater: Je
třeba se vyhnout
současnému podávání.
Normální funkce ledvin
nebo jater: Používejte
opatrně, maximální
dávka fesoterodinu
nesmí přesáhnout 4 mg.
Solifenacin Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace solifenacinu.
Těžká porucha funkce
ledvin:
Kontraindikováno.
Středně těžká nebo
těžká porucha funkce
jater: Kontraindikováno.
Používejte opatrně u
všech ostatních
pacientů, maximální
dávka solifenacinu
nesmí přesáhnout 5 mg.
Vardenafil Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace vardenafilu.
Kontraindikováno u
pacientů nad 75 let; v
ostatních případech se
nedoporučuje.
Alfuzosin, silodosin, tadalafil
(erektilní dysfunkce a benigní
hyperplazie prostaty), tamsulosin,
tolterodin
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
Nedoporučuje se
Dutasterid, imidafenacin, sildenafil Nebylo studováno přímo, ale Používejte s opatrností
(erektilní dysfunkce) předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace těchto látek.
mg oxybutyninu Oxybutynin Cmax ↑ 2násobně,
AUC ↑ 2násobně
N-desethyloxybutynin Cmax
↔, AUC ↔
Po transdermálním podání:
Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
po transdermálním podání
způsobuje zvýšení
koncentrace oxybutyninu.
Používejte s opatrností
Ostatní léčivé látky
Kolchicin Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace kolchicinu.
Kontraindikováno u
pacientů s poruchou
funkce ledvin nebo
jater.
U ostatních pacientů se
užívání nedoporučuje.
Eliglustat Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace eliglustatu.
Kontraindikováno u
pomalých
metabolizátorů (PM)
substrátů CYP2D6.
Kontraindikováno u
středně metabolizujících
(IM) nebo rychlých
metabolizátorů (EM)
substrátů CYP2D6,
kteří užívají silný nebo
středně silný inhibitor
CYP2D6.
U IM a EM substrátů
CYP2D6 používejte s
opatrností.
U EM substrátů
CYP2D6 s lehkou
poruchou funkce jater je
třeba zvážit dávku
eliglustatu 84 mg/den.
Cinakalcet Nebylo studováno přímo, ale
předpokládá se, že itrakonazol
způsobuje zvýšení
koncentrace cinakalcetu.
Používejte s opatrností

Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatickou koncentraci itrakonazolu (jako je
rifampicin, rifabutin a fenytoin)
Léčivé přípravky, které snižují žaludeční sekreci (jako jsou léčiva k terapii onemocnění
spojených s poruchou acidity, např. sloučeniny hliníku, antagonisté H2-receptorů nebo inhibitory
protonové pumpy), ovlivňují absorpci itrakonazolu. Při současném užívání těchto léčivých přípravků s
tobolkami obsahujícími itrakonazol se doporučuje opatrnost:

Při současné léčbě léčivým přípravkem ke snížení žaludeční sekrece se doporučuje itraconazol užívat
spolu s kyselým nápojem (nedietní kolový nápoj).

Léčivé přípravky neutralizující žaludeční kyselinu (jako jsou sloučeniny hliníku) se mají užívat nejméně
hodinu před nebo 2 hodiny po použití itrakonazolu.

Po podání itrakonazolu je třeba sledovat antimykotickou aktivitu a dávku itrakonazolu podle potřeby
zvyšovat.

Současné podávání itrakonazolu se silnými induktory enzymů CYP3A4 může oslabit expozici
itrakonazolu a hydroxyitrakonazolu tak silně, že účinnost může být snížena. Mezi ně patří:
- Antibakteriální látky: isoniazid, rifabutin (viz také „Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace
může být zvýšena itrakonazolem“), rifampicin.
- Antikonvulziva: karbamazepin (viz také „Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace může být
zvýšena itrakonazolem“), fenobarbital, fenytoin.
- Antivirotika: efavirenz, nevirapin.
- Rostlinné léčivé přípravky: Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná).

Podávání silných induktorů enzymu CYP3A4 s itrakonazolem se proto nedoporučuje. Doporučuje se
vyhnout se užívání těchto léčivých přípravků po dobu až dvou týdnů před a během léčby itrakonazolem,
pokud přínos nepřeváží riziko potenciálně snížené účinnosti itrakonazolu. V případě souběžného
podávání se doporučuje sledovat antimykotickou účinnost a podle potřeby zvyšovat dávku itrakonazolu.

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci itrakonazolu
Účinné inhibitory CYP3A4 mohou zvýšit expozici itrakonazolu. Mezi ně patří:
- Antibakteriální látky: ciprofloxacin, klarithromycin, erythromycin.
glykoproteinem. To může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím tohoto léčivého přípravku
a/nebo jeho aktivních metabolitů, pokud je podáván současně s itrakonazolem. Účinek itrakonazolu na
zvýšení AUC jiných léků může být zvýšen až 11násobně, jak bylo pozorováno při současném podávání
200 mg itrakonazolu denně a perorálního midazolamu (citlivý substrát CYP3A4). Tyto zvýšené
plazmatické koncentrace mohou zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky tohoto léčivého
přípravku. Léčivé přípravky metabolizované prostřednictvím CYP3A4, o nichž je známo, že prodlužují
QT interval, mohou být kontraindikovány pro současné podávání s itrakonazolem, protože tato
kombinace může vést k ventrikulární tachyarytmii, včetně nástupu torsade de pointes, potenciálně život
ohrožující arytmie. Plného inhibičního účinku není dosaženo, dokud není dosaženo ustáleného stavu
itrakonazolu. U itrakonazolu to může trvat přibližně 15 dní (viz bod 5.2). Po ukončení léčby klesne
plazmatická koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelnou koncentraci během 7 až 14 dnů, v
závislosti na dávce a délce léčby. U pacientů s cirhózou jater nebo u pacientů užívajících inhibitory
CYP3A4 může plazmatická koncentrace klesat ještě pomaleji. To je zvláště významné při zahájení léčby
léčivými přípravky, jejichž metabolismus je itrakonazolem narušen.

Příklady léčivých přípravků, jejichž plazmatické koncentrace mohou být zvýšeny itrakonazolem,
seřazené podle tříd léčiv a s doporučeními týkajícími se souběžného užívání s itrakonazolem:

Terapeutická skupina Kontraindikováno Nedoporučuje
se
Používejte s
opatrností
Antagonisté alfa-adrenergních
receptorů
Tamsulosin
Analgetika Fentanyl Alfentanil,
buprenorfin (i.v.
a sublingvální),
kanabinoidy,
metadon***,
sufentanil
Antiarytmika Disopyramid,
dofetilid,
dronedaron,
chinidin
Digoxin
Antibakteriální léčiva pro
systémovou aplikaci
Telithromycin, u
pacientů s těžkou
poruchou funkce jater a
ledvin
Rifabutin* Telithromycin
Antikoagulancia, antitrombotika Dabigatran,
tikagrelor
Apixaban,
rivaroxaban
Kumariny,
cilostazol
Antiepileptika Karbamazepin*
Léčiva k terapii diabetu Repaglinid,
saxagliptin
Antihelmintika a antiprotozoika Halofantrin Praziquantel
Antihistaminika pro systémovou
aplikaci
Mizolastin,
terfenadin
Ebastin
Antimigrenika Námelové alkaloidy,
jako je
dihydroergotamin,
ergometrin
(ergonovin),
ergotamin a
metylergometrin
(metylergonovin)
Eletriptan
Antineoplastika Irinotekan Axitinib,
dabrafenib,
Bortezomib,
busulfan,
Dasatinib,
ibrutinib,
lapatinib,
nilotinib,
sunitinib,
trabektedin
Docetaxel,
erlotinib,
gefitinib,
imatinib,
ixabepilon,
ponatinib,
trimetrexát,
vinka alkaloidy
Antipsychotika, anxiolytika,
hypnotika a sedativa
Lurasidon,
perorální
midazolam,
pimozid, kvetiapin,
sertindol, triazolam
Alprazolam,
aripiprazol,
brotizolam,
buspiron,
haloperidol,
midazolam i.v.,
perospiron,
risperidon
Antivirotika pro systémovou aplikaci Simeprevir Maraviroc,
indinavir*
*,
ritonavir**
,
sachinavir
Beta-blokátory Nadolol
Blokátory kalciových kanálů Bepridil,
lerkanidipin,
nisoldipin
Felodipin Jiné
dihydropyridiny,
verapamil
Léčivé přípravky pro léčbu
kardiovaskulárních onemocnění,
různé třídy látek
Aliskiren,
ivabradin,
ranolazin
Riociguat Bosentan
Diuretika Eplerenon
Léčiva k terapii funkčních
poruch trávicího traktu
Cisaprid,
domperidon
Aprepitant
Imunosupresiva Ciclesonid,
everolimus,
temsirolimus
Budesonid,
cyklosporin,
dexamethason,
flutikason,
methylprednisolon,
rapamycin (také
známý jako
sirolimus),
takrolimus
Látky upravující hladinu lipidů Lovastatin,
simvastatin
Atorvastatin
Léčiva k terapii onemocnění
spojených s obstrukcí dýchacích
cest
Salmeterol
Antidepresiva Reboxetin
Urologika Darifenacin,
fesoterodin u pacientů
se středně těžkou až
těžkou poruchou
funkce jater nebo
ledvin, sildenafil k
léčbě plicní
hypertenze, solifenacin
u pacientů s těžkou
poruchou funkce
ledvin nebo se středně
težkou až těžkou
poruchou funkce jater,
vardenafil u mužů and
75 let
Tolterodin,
vardenafil u
mužů ve věku
75 let a mladší
Fesoterodin,
oxybutynin,
sildenafil, k
léčbě erektilní
dysfunkce,
solifenacin,
tadalafil
Ostatní Kolchicin, u pacientů s
poškozením jater nebo
ledvin
Kolchicin Alitretinoin
(perorální léková
forma), cinakalcet,
tolvaptan
* Viz také „Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatickou koncentraci itrakonazolu“
** Viz také „Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci itrakonazolu“
*** Byly hlášeny torsade de pointes

Léčivé přípravky, jejichž plazmatická koncentrace může být itrakonazolem snížena
Současné podávání itrakonazolu s NSAID meloxikamem může snížit plazmatickou koncentraci
meloxikamu. Při současném podávání meloxikamu s itrakonazolem se doporučuje opatrnost; to zahrnuje
monitorování s ohledem na sníženou účinnost meloxikamu a v případě potřeby úpravu dávky.

Pediatrická populace
Studie k identifikaci interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Prokanazol lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu itrakonazolem
(viz bod 4.3).
Ve studiích na zvířatech prokázal itrakonazol reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Informace o užívání itrakonazolu během těhotenství jsou omezené. V rámci sledování po uvedení na trh
byly hlášeny případy kongenitálních abnormalit, zahrnujících skeletální, urogenitální, kardiovaskulární
a oftalmologické malformace včetně chromozomálních a mnohočetných malformací. Kauzální vztah
s itrakonazolem nebyl prokázán.
Epidemiologické údaje o expozici itrakonazolu během prvního trimestru těhotenství (u většiny
pacientek krátkodobě léčených pro vulvovaginální kandidózu) neukázaly zvýšené riziko malformací
v porovnání s kontrolními subjekty, které nebyly vystaveny žádným známým teratogenům. Studie na
potkanech ukázaly, že itrakonazol prochází placentou.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku, které užívají itrakonazol, mají používat antikoncepční opatření. V účinných
antikoncepčních opatřeních je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po ukončení léčby
přípravkem Prokanazol.

Kojení
Velmi malé množství itrakonazolu je vylučováno do mateřského mléka. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit podávání Prokanazolu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových
vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu možnost výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě,
poruchy zraku a ztráta sluchu (viz bod 4.8), které mohou v některých případech nastat.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled nežádoucích účinků
Níže uvedený seznam uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů. V rámci každé třídy jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Časté Méně časté Vzácné
Infekce a
infestace
sinusitida, infekce
horních cest
dýchacích, rinitida

Poruchy krve
a
lymfatického
systému

leukopenie


Poruchy
imunitního
systému

hypersenzitivita (viz
bod 4.4)
sérová nemoc,
angioneurotický edém,
anafylaktická reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy

hypertriglyceridemie
Poruchy
nervového
systému

bolest hlavy parestezie
hypestezie
dysgeuzie

Poruchy oka

poruchy zraku (včetně
rozmazaného vidění a
diplopie)


Poruchy ucha a
labyrintu
dočasná nebo trvalá
ztráta sluchu (viz bod
4.4), tinitus

Srdeční poruchy

kongestivní srdeční
selhání (viz bod 4.4)

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy

dyspnoe
Gastrointesti
nální
poruchy
abdominální
bolest
nauzea

zvracení
průjem
zácpa
dyspepsie
flatulence

pankreatitida
Poruchy
jater a
žlučových
cest
abnormální funkce
jater
těžká hepatotoxicita
(včetně některých
případů akutního
selhání jater s letálním
důsledkem) (viz bod
4.4),
hyperbilirubinemie


Poruchy kůže a
podkožní tkáně

kopřivka
vyrážka
svědění
toxická epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza,
erythema
multiforme,
exfoliativní
dermatitida,
leukocytoklastická
vaskulitida,
alopecie,
fotosenzitivita.

Poruchy ledvin
a močových cest

polakisurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
menstruační poruchy erektilní dyfunkce
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
edém
Vyšetření zvýšení hladiny
kreatinfosfokinázy
v krvi



Popis vybraných nežádoucích účinků
Následující seznam obsahuje další nežádoucí účinky spojované s itrakonazolem, které byly hlášené z
klinických studií s itrakonazolem ve formě perorálního roztoku a itrakonazolem i.v., kromě nežádoucího
účinku “zánět v místě aplikace injekce”, který je specifický pro injekční podání.

Poruchy krve a lymfatického systému: granulocytopenie, trombocytopenie.
Poruchy imunitního systému: anafylaktická reakce.
Poruchy metabolismu a výživy: hyperglykemie, hyperkaleémie, hypokalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy: stavy zmatenosti
Poruchy nervového systému: periferní neuropatie (viz bod 4.4), závrať, somnolence, třes
Srdeční poruchy: Srdeční selhání, selhávání levé síně, tachykardie
Cévní poruchy: hypertenze, hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: plicní edém, dysfonie, kašel
Gastrointestinální poruchy: gastrointestinální poruchy
Poruchy jater a žlučových cest: selhání jater (viz bod 4.4), hepatitida, žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně: erytematózní vyrážka, hyperhidróza
Poruchy svalové a pojivé tkáně: myalgie, artralgie
Poruchy ledvin a močových cest: porucha funkce ledvin, močová inkontinence
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: generalizovaný edém, otok obličeje, bolest na hrudi,
pyrexie, bolest, únava, zimnice
Vyšetření: zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšení
hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny laktát dehydrogenázy v krvi, zvýšení hladiny urey v
krvi, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy, zvýšení jaterních enzymů, abnormální močové testy.

Pediatrická populace
Bezpečnost itrakonazolu ve formě tobolek byla hodnocena u 165 pediatrických pacientů ve věku 1 až
17 let, kteří se zúčastnili 14 klinických studií (4 dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, otevřených studií a 1 studie s otevřenou fází následovanou dvojitě zaslepenou fází). Tito pacienti dostali
alespoň jednu perorální dávku itrakonazolu k léčbě plísňových infekcí a poskytli údaje o bezpečnosti.
Na základě souhrnných údajů o bezpečnosti z těchto klinických studií byly u pediatrických pacientů
nejčastěji hlášeny tyto nežádoucí účinky: bolest hlavy (3,0 %), zvracení (3,0 %), bolest břicha (2,4 %),
průjem (2,4 %), abnormální jaterní funkce (1,2 %), hypotenze (1,2 %), nauzea (1,2 %) a kopřivka (1,%). Obecně je charakter nežádoucích účinků u pediatrických pacientů podobný jako u dospělých, ale
jejich výskyt je u pediatrických pacientů vyšší.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10;
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Nežádoucí účinky hlášené při předávkování obecně odpovídají nežádoucím účinkům již uvedeným v
tomto souhrnu údajů o přípravku pro itrakonazol (viz bod 4.8).

Léčba
V případě předávkování je třeba přijmout podpůrná opatření. Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou.
Specifické antidotum není známo.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, itrakonazol,
ATC kód: J02AC02.

Mechanismus účinku
Studie in vitro prokázaly, že itrakonazol inhibuje syntézu ergosterolu inhibicí fungální 14α-
demethylázy. To vede k vyčerpání ergosterolu a k narušení membránové syntézy hub. Ergosterol je
důležitou složkou buněčných membrán hub.

Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou
Pochopení vztahu mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou itrakonazolu a obecně triazolů je
nedostatečné a je komplikováno omezeným pochopením farmakokinetiky antifungálních látek.

Mechanismy resistence
Zdá se, že rezistence hub vůči azolům se vyvíjí pomalu a je často způsobena různými genetickými
mutacemi. Byly popsány následující mechanismy:
- Nadměrná exprese genu ERG11, který kóduje 14-alfa-demethylázu (cílový enzym).
- Bodové mutace v ERG11, které vedou ke snížené afinitě 14-alfa-demethylázy k itrakonazolu.
Nadměrná exprese transportéru léčiva, která vede ke zvýšenému vylučování itrakonazolu z
buněk hub (tj. odstranění itrakonazolu z místa působení).
- Zkřížená rezistence. Zkřížená rezistence mezi léčivy ze třídy azolů byla pozorována u druhů
Candida, ačkoli rezistence na jedno léčivo z této třídy nemusí nutně znamenat rezistenci na jiné
azoly.

Studie in vitro prokázaly, že itrakonazol inhibuje růst širokého spektra hub patogenních pro člověka v
koncentracích obvykle mezi ≤ 0,025 a 0,8 μg / ml. Tyto zahrnují:

Dermatofyty (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); kvasinkové houby
(Candida spp. včetně C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata a C. krusei, Cryptococcus
neoformans, Malassezia spp., Trichosporum spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp .; Histoplasma spp.
vč. H. casulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp .; Cladosporium
spp .; Blastomyces dermatitides; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei a také řada dalších hub
a kvasinek.

Candida krusei, Candida glabrata a Candida tropicalis jsou obecně nejméně citlivé druhy Candida,
přičemž některé izoláty jasně prokazují rezistenci na itrakonazol in-vitro.

Nejdůležitějšími druhy hub, které nejsou inhibovány itrakonazolem, jsou zygomycety (například
Rhizopus spp .; Rhizomucor spp .; Mucor spp. a Absidia spp.); Fusarium spp. ; Scedosporium spp. a
Scopulariopsis spp.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Maximální plazmatické hladiny itrakonazolu je dosaženo do 2-5 hodin po perorálním podání. V
důsledku nelineární farmakokinetiky dochází k akumulaci itrakonazolu v plazmě při opakovaném
podávání. Obecně je ustálené koncentrace dosaženo přibližně za 15 dní, s hodnotami Cmax 0,5 μg / ml
po dávce 100 mg jednou denně, 1,1 μg / ml po dávce 200 mg jednou denně a 2,0 μg / ml po dávce mg dvakrát denně. Terminální poločas eliminace itrakonazolu se obvykle pohybuje mezi 16 a hodinami po podání jednorázové dávky a při opakovaném podávání stoupá na 34 až 42 hodin. Pokud je
léčba ukončena, plazmatická koncentrace itrakonazolu klesne téměř na hodnotu limitu detekce během
až 14 dnů, v závislosti na dávce a délce léčby. Průměrná plazmatická clearance itrakonazolu po
intravenózním podání je 278 ml/min. Kvůli nasycenému metabolismu v játrech klesá clearance
itrakonazolu při vyšších dávkách.

Absorpce
Po perorálním podání je itrakonazol rychle absorbován. Maximální plazmatické hladiny nezměněného
léčiva je dosaženo během 2 až 5 hodin po podání tobolky. Absolutní biologická dostupnost itrakonazolu
je 55 %. Maximální perorální biologické dostupnosti je dosaženo, pokud je itrakonazol užíván
bezprostředně po běžném jídle.

Absorpce itrakonazolu je narušena u pacientů se sníženou aciditou žaludku, jako jsou pacienti užívající
léčivé přípravky ke snížení žaludeční sekrece (např. antagonisté H2-receptorů nebo inhibitory protonové
pumpy) nebo pacienti s achlorhydrií způsobenou určitým onemocněním (viz body 4.4 a 4.5). Podáváním
itrakonazolu nalačno lze zvýšit absorpci, pokud se užívá s kyselým nápojem, jako je kolový nápoj.
Pokud byl itrakonazol užíván nalačno v jedné 200 mg dávce s kolovým nápojem a bez stravy po
předléčení ranitidinem (antagonista H2-receptoru), byla absorpce itrakonazolu srovnatelná s absorpcí
samotného itrakonazolu.

Expozice itrakonazolu je u tobolek nižší než u perorálního roztoku, pokud je podána stejná dávka.

Distribuce
Itrakonazol se z 99,8 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na plazmatický albumin (99,6 % pro
hydroxymetabolit). Itrakonazol má také významnou afinitu k lipidům. Pouze 0,2 % látky je přítomno v
plazmě ve volné formě. Itrakonazol má velký distribuční objem v těle > 700 l, což naznačuje jeho
rozsáhlou distribuci do tělesných tkání: koncentrace nalezené v plicích, ledvinách, játrech, kostech,
žaludku, slezině a svalech byly 2 až 3násobně vyšší než odpovídající plazmatické koncentrace a
absorpce do keratinových tkání, zejména do kůže, byla až čtyřnásobně vyšší. Koncentrace v
mozkomíšním moku jsou podstatně nižší než v plazmě, lze však prokázat účinnost proti infekcím v
mozkomíšním moku.

Biotransformace
Itrakonazol je rozsáhle metabolizován v játrech a produkuje velké množství metabolitů. Studie in vitro
prokázaly, že CYP3A4 je základním enzymem v metabolismu itrakonazolu. Hlavním metabolitem je
hydroxyitrakonazol, který má antimykotickou aktivitu srovnatelnou s itrakonazolem in vitro. Minimální
plazmatické koncentrace metabolitů jsou přibližně dvojnásobně vyšší než koncentrace itrakonazolu.

Eliminace
Itrakonazol je vylučován především ve formě neaktivních metabolitů močí (35 %) a stolicí (54 %)
během jednoho týdne po podání roztoku obsahujícího itrakonazol. Renální exkrece itrakonazolu a
aktivního metabolitu hydroxyitrakonazolu představuje méně než 1% intravenózní dávky. Po perorální
radioaktivně značené dávce se vylučování nezměněné látky stolicí pohybuje mezi 3 % a 18 % podané
dávky.

Protože se redistribuce itrakonazolu z keratinové tkáně zdá být zanedbatelná, lze předpokládat, že
itrakonazol je z těchto tkání eliminován epidermální regenerací. Zatímco itrakonazol již nelze detekovat
v plazmě do 7 dnů po ukončení léčby, terapeutické hladiny zůstávají v kůži po dobu 2 až 4 týdnů po týdnech léčby. V nehtu lze hladiny itrakonazolu detekovat do 1 týdne od začátku léčby; po ukončení
3měsíčního léčebného cyklu lze v nehtu detekovat terapeutické hladiny po dobu dalších nejméně měsíců.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Itrakonazol je převážně metabolizován v játrech. Byla provedena farmakokinetická studie na 6 zdravých
subjektech a 12 pacientech s jaterní cirhózou, jimž byla podána jedna 100 mg dávka itrakonazolu ve
formě tobolek. U pacientů s jaterní cirhózou bylo ve srovnání se zdravými jedinci pozorováno statisticky
významné snížení průměrné Cmax (47 %) a zdvojnásobení eliminačního poločasu itrakonazolu (37 ± oproti 16 ± 5 hodin). Celková expozice itrakonazolu měřená pomocí AUC však byla u pacientů s jaterní
cirhózou a u zdravých subjektů podobná. Nejsou k dispozici žádné údaje o dlouhodobém užívání
itrakonazolu u pacientů s cirhózou jater (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
K dispozici jsou pouze omezené údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce
ledvin. Farmakokinetická studie, ve které byla podána jedna dávka 200 mg itrakonazolu (4 tobolky po
50 mg), byla provedena na třech skupinách pacientů s poruchou funkce ledvin (uremie: n = 7;
hemodialýza: n = 7; a kontinuální ambulantní peritoneální dialýza: n = 5). U uremických pacientů s
průměrnou clearance kreatininu 13 ml / min × 1,73 m2 byla expozice měřená AUC mírně snížena ve
srovnání s pacienty s normálními parametry. Tato studie neprokázala žádný významný účinek
hemodialýzy nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax,
Cmax a AUC0-8h). Křivka závislosti plazmatické koncentrace na čase ukázala vysokou interindividuální
variabilitu ve všech třech skupinách.

Po jednorázové intravenózní dávce byly průměrné terminální poločasy itrakonazolu u pacientů s lehkou
(definovanou v této studii jako CrCl 50–79 ml / min), středně těžkou (definovanou v této studii jako
CrCl 20–49 ml / min) a těžkou poruchou funkce ledvin (definované v této studii jako CrCl <20 ml /
min) srovnatelné s těmi u zdravých subjektů (průměrné rozmezí 42–49 hodin u pacientů se zhoršenou
funkcí ledvin a 48 hodin u zdravých subjektů). Celková expozice itrakonazolu měřená pomocí AUC
byla snížena u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 30 %, respektive
o 40%, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Nejsou k dispozici žádné údaje o dlouhodobém užívání itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce
ledvin. Dialýza nemá žádný vliv na poločas nebo clearance itrakonazolu nebo hydroxyitrakonazolu.

Pediatrická populace
O použití itrakonazolu u pediatrických pacientů jsou k dispozici pouze omezené údaje. Klinické
farmakokinetické studie u dětí a dospívajících ve věku od 5 měsíců do 17 let byly provedeny s tobolkami
itrakonazolu, perorálním roztokem a s intravenózní formou. Individuální dávkování tobolek a
perorálního roztoku se pohybuje mezi 1,5 a 12,5 mg / kg tělesné hmotnosti / den, užívaných jednou nebo
dvakrát denně. Intravenózní forma byla použita buď jako jediná infuze 2,5 mg / kg tělesné hmotnosti
nebo jako infuze 2,5 mg / kg tělesné hmotnosti jednou nebo dvakrát denně. Při stejné denní dávce
podávané ve dvou dávkách denně ve srovnání s jednou dávkou denně byly maximální a minimální
koncentrace srovnatelné s dospělými, kterým byla podávána jedna dávka denně. Nebyla pozorována
žádná významná závislost AUC itrakonazolu nebo celkové tělesné clearance na věku; byla však zjištěna
slabá souvislost mezi věkem a distribučním objemem itrakonazolu, Cmax a rychlostí terminálního
poločasu eliminace. Clearance a distribuční objem itrakonazolu se zdají být závislé na tělesné hmotnosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie akutní toxicity po perorálním podání itrakonazolu na myších, potkanech, morčatech a psech
ukazují na velké rozmezí bezpečnosti (3 až 16krát vyšší, než je maximální doporučená dávka u člověka
(MRHD) v mg/m2).

Itrakonazol není primárním karcinogenem u potkanů nebo myší při dávkách 20 až 80 mg/kg.

Předklinické údaje o itrakonazolu neprokázaly genotoxicitu, primární karcinogenitu ani negativní vliv
na fertilitu. Při vysokých dávkách 40 a 80 mg/kg/den (1 a 2násobek MRHD v mg/m2) byly pozorovány
účinky v kůře nadledvin, játrech a mononukleárním fagocytárním systému. Zdá se však, že mají malý
význam pro navrhované klinické použití. U potkanů a myší bylo zjištěno, že vysoké dávky itrakonazolu
způsobují na dávce závislé zvýšení maternální toxicity, embryotoxicity a teratogenity. Obecně byla po
dlouhodobém podávání itrakonazolu u mladých psů zjištěna nižší kostní minerální hustota (až do mg/kg [2násobek MRHD v mg/m2] nebyla pozorována toxicita) a snížená aktivita kostní růstové
ploténky. U potkanů bylo pozorováno ztenčení substancia compacta velkých kostí a zvýšená křehkost
kostí.

Itrakonazol byl podroben řadě standardních předklinických testů bezpečnosti. Studie akutní toxicity na
myších, potkanech, morčatech a psech naznačují velké rozmezí bezpečnosti. Studie toxicity na
potkanech a psech po dlouhodobém podávání ukázaly, že itrakonazol má primární toxický účinek na
různé orgány nebo tkáně: kůra nadledvin, játra a mononukleární fagocytární systém; navíc došlo k
poruchám metabolismu lipidů, které se projevovaly ve formě xantomových buněk v různých orgánech.
Po vysokých dávkách histologie kůry nadledvin ukázala reverzibilní otok s buněčnou hypertrofií zona
reticularis a fasciculata, která byla někdy doprovázena ztenčením zona glomerulosa. Při vysokých
dávkách byly zjištěny reverzibilní změny v játrech. Mírné změny byly pozorovány v sinusoidních
buňkách a ve vakuolizaci hepatocytů, přičemž tyto ukazovaly na buněčnou dysfunkci, ale bez viditelné
hepatitidy nebo hepatocelulární nekrózy.
Histologické změny mononukleárního fagocytového systému byly charakterizovány hlavně makrofágy
se zvýšeným množstvím albuminového materiálu v různých parenchymových tkáních.

Nejsou žádné známky mutagenního potenciálu itrakonazolu. U myší a samic potkanů nevykazoval
itrakonazol žádné primární karcinogenní účinky. U samců potkanů byl prokázán zvýšený výskyt
sarkomu měkkých tkání, který je přičítán nárůstu nenádorové, chronické zánětlivé reakce pojivové tkáně
v důsledku zvýšené hladiny cholesterolu a usazenin cholesterolu v pojivové tkáni. Celkový výskyt
nádorů u potkanů, kterým byl itrakonazol podáván, byl srovnatelný s kontrolní skupinou.

Během léčby itrakonazolem nebyly zaznamenány žádné známky primárního vlivu na plodnost. Bylo
zjištěno, že vysoké dávky itrakonazolu způsobují u potkanů a myší zvýšení maternální toxicity,
embryotoxicity a teratogenity závislé na dávce. U potkanů se teratogenita projevovala primárně ve formě
kosterních defektů, u myší ve formě encefalokél a makroglosie. U králíků nebyly pozorovány žádné
podobné účinky (dávka až 80 mg/kg tělesné hmotnosti). Ve studii perinatálního a postnatálního vývoje
nebyly pozorovány žádné účinky, s výjimkou mírného snížení hmotnosti u mladých zvířat a ve skupině
s dávkou 80 mg/kg tělesné hmotnosti, způsobené sníženým příjmem krmiva a přírůstkem hmotnosti u
samic. K deformacím nedošlo.

Po dlouhodobém podávání itrakonazolu byl u mladých psů pozorován nižší obsah minerálů v kostech.
Ve třech toxikologických studiích na potkanech způsobil itrakonazol poškození kostí. Toto poškození
zahrnovalo sníženou aktivitu kostní růstové ploténky, ztenčení substancia compacta velkých kostí a
zvýšenou křehkost kostí.

Reprodukční toxicita
U potkanů a myší bylo zjištěno, že itrakonazol v dávkách 40, 80 a 160 mg/kg (0,5; 1 a 4násobek MRHD
v mg/m2) způsobuje na dávce závislé zvýšení maternální toxicity, embryotoxicity a teratogenity. U
potkanů se teratogenita projevila především ve formě defektů skeletu, u myší ve formě encefalokély a
makroglosie. U králíků nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky při dávce do 80 mg/kg (čtyřnásobek
MRHD v mg/m2).



6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Zrněný cukr (sacharóza, kukuřičný škrob)
Poloxamer Hypromelosa
Indigokarmín (E 132)
Chinolinová žluť (E 104)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina
Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/ PVC/Al (neprůhledný) blistr, krabička.
Velikost balení: 4, 6, 14, 18, 28 nebo 30 tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/243/03-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 4.