Potactasol Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Po intravenózním podávání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m2 ve formě 30minutové
infuze denně po dobu 5 dnů byla jeho plazmatická clearance vysoká přibližně 2/3 jaterního krevního průtoku. Topotekan měl též velký distribuční objem 132 l; SD = 57farmakokinetických parametrů neukazuje na žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace
po dobu 5 dnů. Plocha pod křivkou plazmatických hodnot rostla proporcionálně se zvyšující se dávkou
léku. Při opakovaném denním podávání nedochází k žádné nebo pouze k mírné akumulaci topotekanu
a neexistuje žádný důkaz o změně farmakokinetiky při opakovaném podávání. V předklinických
studiích bylo prokázáno, že vazba na plazmatické bílkoviny je nízká krevními buňkami a plazmou je celkem homogenní.

Biotransformace

Eliminace topotekanu byla u člověka hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován z převážné
části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolizmus představuje < 10 % eliminace topotekanu. N-desmetylový metabolit, u kterého byla v
testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl nalezen v moči,
plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl < 10 % pro celkový topotekan
i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu a N-desmethyl topotekan
byly nalezeny v moči.

Eliminace

Celkové vyloučení topotekanu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 %
podané i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě
N-desmethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco
vylučování N-desmethyl topotekanu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-desmethylový metabolit tvořil
v průměru méně než 7 % a stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-desmethyl topotekan-O-glukuronidu v moči bylo
méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy ukazují na tvorbu malého množství
N-demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval enzymy CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A lidského cytochromu P450 ani lidské
cytosolové enzymy dihydropyrimidinoxidázu a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem [n = 9]
Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance u pacientů s poruchou funkce jater 10 mg/dlbyl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická
clearance celkového topotekanu snížila ve srovnání s kontrolní skupinou jen o 10 %.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen
a biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin byla
plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný poločas
vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

Věk/tělesná hmotnost
V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites významný vliv na clearance
celkového topotekanu
Pediatrická populace
Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována
ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 do 2,4 mg/m2 u dětí od 2 do 12 let, n = 18dávkové rozmezí od 2,0 do 5,2 mg/m2 u dětí pacientů topotekanu mezi dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo
s leukemií. Vzhledem k omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.