Potactasol Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva,
ATC kód: L01CE01.

Mechanismus účinku

Protinádorová aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy-I, který hraje důležitou
roli při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před pohybující se
replikační vidličkou. Topotekan inhibuje topoizomerázu-I stabilizací kovalentního komplexu mezi
enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice
topoizomerázy-I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů DNA asociovaných s
proteiny.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ovariální karcinom s relapsem
Ve srovnávací studii topotekanu a paklitaxelu byla u pacientek s ovariálním karcinomem léčených v
první fázi platinovými cytostatiky spolehlivosti 95 %pacientek léčených paklitaxelem. Střední doba k počátku progrese onemocnění byla 19 týdnů při léčbě
topotekanem a 15 týdnů při léčbě paklitaxelem byla u topotekanu 62 týdnů, u paklitaxelu 53 týdnů
V celém programu zaměřeném na nemocné s ovariálním karcinomem byly v předchozím období léčeny cisplatinou nebo cisplatinou a paklitaxelemterapeutická odpověď 16 %. Střední doba k začátku odpovědi na léčbu činila v klinických studiích
7,6 – 11,6 týdnů. U pacientek, u nichž terapie cisplatinou nebyla účinná nebo u nichž došlo během tří
měsíců po léčbě cisplatinou k relapsu
Tyto údaje by se měly hodnotit v souvislosti s celkovým bezpečnostním profilem léčivého přípravku,
zvláště ve vztahu k významné hematologické toxicitě
Retrospektivně byly analyzovány údaje 523 pacientek s relapsem ovariálního karcinomu. Úplná nebo
částečná odpověď na léčbu byla pozorována celkem v 87 případech, z toho u 13 pacientek během
pátého a šestého cyklu a u 3 pacientek ještě později. Z pacientek, které byly léčeny více než šesti
cykly, 91 % buď dokončilo léčbu podle plánu nebo bylo léčeno až do progrese onemocnění a pouze u
% byla léčba ukončena pro nežádoucí účinky.

SCLC s relapsem
V klinické studii fáze III s nejvhodnější podpůrnou léčbou pacientů s relapsem následujícím po léčbě první linie [TTP] od ukončení léčby první linie: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC
samotnouVe skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému
zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan + BSC v porovnání se
skupinou užívající samotnou BSC 0,64 léčených perorálním topotekanem v kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů srovnání s 13,9 týdny
Hlášení subjektivních symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní
trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.

K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů,
u kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu,
byly provedeny jedna studie fáze II Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že
perorální i intravenózní léčba topotekanem má podobný paliativní účinek na subjektivní symptomy
u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.

Tabulka 1. Souhrn údajů týkajících se přežití, výskytu odpovědi a doby do začátku progrese
onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním nebo intravenózním topotekanem

Studie 065 Studie Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
Perorální
topotekan
Intravenózní
topotekan
Střední doba přežití
32, 
25, 
33, 
35, 
Poměr rizik Výskyt odpovědi 23,14,18,21,Rozdíl ve výskytu
odpovědi CI8,3 6W
HGQtSURJUHVH14, 
13, 
11, 
14, 
Poměr rizik
N = celkový počet léčených pacientů
CI = interval spolehlivosti

V další randomizované klinické studii fáze III srovnávající intravenózní topotekan s cyklofosfamidem,
doxorubicinem a vinkristinem celková odpověď na léčbu 24,3 % u skupiny používající topotekan ve srovnání s 18,3 % u skupiny
dostávající CAV. Střední doba do začátku progrese onemocnění byla u obou skupin podobná
24,7 týdnů. Poměr rizika pro přežití po podání intravenózního topotekanu vzhledem k podání CAV byl
1,04
Výskyt odpovědi na léčbu topotekanem v kombinovaném programu léčby malobuněčného plicního
karcinomu [n=480] u pacientů s relapsem onemocnění odpovídajícím na terapii první linie byl 20,2 %.
Střední doba přežití byla 30,3 týdnů
V populaci pacientů s refrakterním SCLC odpovědi na léčbu topotekanem 4,0 %.

Karcinom děložního hrdla
V randomizované, srovnávací studii fáze III prováděné skupinou Gynaecological Oncology Group
v léčbě histologicky potvrzeného perzistentního, rekurentního karcinomu děložního hrdla nebo
karcinomu děložního hrdla stadia IVB v případech, kdy kurativní chirurgická léčba a/nebo
radioterapie nebyly považovány za vhodné. Topotekan s cisplatinou byly statisticky významně
účinnější v ovlivnění celkového přežití oproti monoterapii cisplatinou po úpravě pro průběžné interim
analýzy
Tabulka 2. Výsledky studie GOG-
ITT populace
Cisplatina 50 mg/mkaždých 21 dní
Cisplatina 50 mg/m2 v den 1 +
topotekan 0,75 mg/mve dnech 1–3 každých
21 GQt
3
HåLWtMedián Poměr rizik Log rank p-hodnota 0,
3DFLHQWN\ EH] &LVSODWLQD 7RSRWHNDQ&LVSODWLQD
3
HåLWtMedián Poměr rizik
3DFLHQWN\ &LVSODWLQD 7RSRWHNDQ&LVSODWLQD
3
HåLWtMedián Poměr rizik
U pacientek s cisplatinou, byl medián přežití v podskupině léčené topotekanem a cisplatinou 4,6 měsíce
s poměrem rizik 1,15 po 180 dnech, byl medián přežití v podskupině s topotekanem a cisplatinou 9,9 měsíce
0,75
Pediatrická populace
Topotekan byl také hodnocen v dětské populaci; k dispozici jsou však pouze omezené údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti.

V otevřené studii zahrnující děti s rekurentními nebo progresivními solidními nádory byl topotekan podáván v počáteční dávce
2,0 mg/m2 ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů opakovaně každé 3 týdny až po dobu jednoho
roku v závislosti na odpovědi na léčbu. Jednalo se o tyto typy nádorů: Ewingův sarkom/primitivní
neuroektodermální nádor, neuroblastom, osteoblastom a rabdomyosarkom. Protinádorový účinek byl
prokázán zejména u pacientů s neuroblastomem. Toxicita topotekanu u dětských pacientů
s rekurentními a refrakterními solidními nádory byla podobná toxicitě zaznamenané již dříve
u dospělých pacientů. V této studii dostávalo 46 pacientů cyklech; 65 pacientům 50 pacientů toxicity limitující dávku ve smyslu útlumu kostní dřeně byla ve farmakokinetické studii u dětských
pacientů s refrakterními solidními nádory stanovena maximální tolerovaná dávka Tolerated Dose, MTDCSF