Pipoda Bezpečnost (v těhotenství)

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PIPODA 100 mg/25 mg tablety


2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ

Jedna tableta obsahuje 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy (ve formě monohydrátu karbidopy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílá až téměř bílá kulatá tableta o průměru 10 mm s půlicí rýhou, označená „LC 100“ na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pipoda je indikován k léčbě Parkinsonovy choroby u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Optimální dávka přípravku Pipoda má být u každého pacienta stanovena pečlivou titrací. U přípravku
Pipoda je poměr levodopa/karbidopa 4:1.

Obecné pokyny. Dávky mají být titrovány podle individuální potřeby pacienta, což může vyžadovat jak
úpravu individuální dávky, tak frekvence podávání.

Studie ukazují, že periferní dopadekarboxyláza je saturována karbidopou při dávce přibližně 70 až 100 mg
denně. U pacientů, kteří dostávají nižší dávky karbidopy než tyto, je větší pravděpodobnost výskytu nauzey
a zvracení.

Během podávání přípravku Pipoda lze v podávání standardních antiparkinsonik, kromě levodopy samotné,
pokračovat, i když jejich dávkování může vyžadovat úpravu.

Obvyklá zahajovací dávka: Doporučená zahajovací dávka je jedna tableta přípravku Pipoda třikrát denně.
Denní dávka karbidopy je tak 75 mg. Dávkování lze zvyšovat o jednu tabletu denně každý den nebo obden,
podle potřeby, dokud se nedosáhne celkové dávky osmi tablet přípravku Pipoda.

Odpověď byla pozorována během jednoho dne a někdy i po jedné dávce. Plně účinných dávek se obvykle

dosáhne během sedmi dní v porovnání s týdny nebo měsíci u levodopy samotné.

Udržovací léčba: Léčba má být upravena individuálně a podle požadované terapeutické odpovědi. K
optimální inhibici periferní dekarboxylace levodopy je nutno podávat alespoň 70 až 100 mg karbidopy za
den.

Pokud je to nutné, lze dávky přípravku Pipoda zvyšovat o jednu tabletu denně každý den nebo obden, na
maximální denní dávku osmi tablet. Zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy jsou
omezené.

Přerušení léčby: Pokud musí být léčba přípravkem Pipoda dočasně přerušena, např. kvůli anestezii, obvyklá
denní dávka se obnoví ihned, jakmile pacient může přijímat perorální léky.

Pediatrická populace:
Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena, a proto se užívání přípravku Pipoda u pacientů mladších let nedoporučuje.

Způsob podání
Perorálně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Neselektivní inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) jsou pro použití s přípravkem Pipoda
kontraindikovány. Podávání IMAO musí být ukončeno alespoň dva týdny před zahájením léčby přípravkem
Pipoda. Přípravek Pipoda lze podávat souběžně s doporučenou dávkou selektivních inhibitorů MAO-B
(např. selegilin-hydrochlorid) v dávkách doporučených výrobci těchto léčiv (viz bod 4.5 Ostatní léčiva).

Stavy, při kterých jsou adrenergika kontraindikována, např. feochromocytom, hypertyreóza, Cushingův
syndrom, těžká kardiovaskulární onemocnění.

Přípravek Pipoda nesmí užívat pacienti s glaukomem s úzkým úhlem.

Jelikož levodopa může aktivovat maligní melanom, přípravek Pipoda se nesmí používat u pacientů s
podezřelými nediagnostikovanými kožními lézemi nebo s melanomem v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Pipoda se nedoporučuje k léčbě extrapyramidových symptomů vyvolaných léky.

Podobně jako je tomu u levodopy, i přípravek Pipoda může způsobit mimovolní pohyby a duševní poruchy.
Má se za to, že tyto nežádoucí účinky jsou důsledkem zvýšení hladin dopaminu v mozku a pokračování
v léčbě přípravkem Pipoda může způsobit návrat příznaků. Může být potřebné snížit dávku. Všichni pacienti
mají být pečlivě sledováni s ohledem na známky duševních změn, časné deprese a doprovodných
sebevražedných sklonů. Pacienti s akutní psychózou nebo psychózou v anamnéze mají být léčeni s
opatrností.

Opatrnosti je třeba při současném podávání psychoaktivních léčiv a přípravku Pipoda (viz bod 4.5).

Přípravek Pipoda se má podávat s opatrností pacientům s těžkou kardiovaskulární nebo plicní chorobou,

bronchiálním astmatem, onemocněním ledvin nebo jater, pacientům s endokrinní chorobou nebo s
peptickým vředem v anamnéze (kvůli možnosti krvácení do horní části trávicího traktu) nebo pacientům s
anamnézou epileptických záchvatů.

Stejně jako při podávání levodopy, má být pacientům s nedávným infarktem myokardu v anamnéze, kteří
mají reziduální síňové, nodální nebo komorové arytmie, podáván přípravek Pipoda s opatrností. V takových
případech je nutno zvláště pečlivě monitorovat srdeční funkce, zejména během období zahajovacího
dávkování a titrace.

Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mohou být léčeni přípravkem Pipoda s opatrností za
předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny
nitroočního tlaku.

Při náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen komplex symptomů připomínajících neuroleptický maligní
syndrom včetně svalové ztuhlosti, zvýšené tělesné teploty, duševních poruch a zvýšených hladin
kreatinfosfokinázy v séru. Pacienti tudíž mají být při náhlém snížení dávek přípravku Pipoda nebo při jeho
vysazení pečlivě sledováni, zejména pokud dostávají neuroleptika.

Denní somnolence a epizody náhlého nástupu spánku: Levodopa je spojována s výskytem somnolence a
epizodami náhlého nástupu spánku (viz bod 4.8). Velmi vzácně byl hlášen náhlý nástup spánku během
denních aktivit, v některých případech bez předcházejících varovných příznaků. Pacienti musí být na toto
riziko upozorněni a poučeni o tom, aby během léčby levodopou při řízení motorových vozidel a při obsluze
strojů postupovali s opatrností. Pacienti, kteří již mají zkušenosti se somnolencí a/nebo s epizodou náhlého
nástupu spánku, se musí vyvarovat řízení dopravních prostředků a obsluhy strojů.

Podobně jako je tomu u levodopy, jsou během dlouhodobější léčby doporučeny pravidelné kontroly
jaterních, krvetvorných, kardiovaskulárních a ledvinných funkcí (viz bod 4.8).

Pokud je u pacienta nutná celková anestezie, léčba přípravkem Pipoda může pokračovat tak dlouho, dokud
je pacientovi povolen perorální příjem tekutin a léků. Pokud je léčba přípravkem Pipoda přerušena, obvyklá
denní dávka se obnoví ihned, jakmile pacient může přijímat perorální léky.

Melanom: Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti s Parkinsonovou chorobou mají vyšší riziko
vzniku melanomu než celková populace (přibližně 2krát až 6krát vyšší). Není jasné, zda zvýšené pozorované
riziko bylo způsobeno Parkinsonovou chorobou nebo jinými faktory, jako jsou přípravky používané k léčbě
Parkinsonovy choroby.

Z výše zmíněných důvodů se pacientům a lékařům doporučuje při užívání přípravku Pipoda sledovat často
a pravidelně kůži pacienta pro možné známky výskytu melanomu. V ideálním případě má kůži pacienta
občas vyšetřit kvalifikovaný lékař (např. dermatolog).

Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha, která u některých pacientů léčených
kombinací levodopa/karbidopa vede k nadměrnému užívání přípravku. Před zahájením léčby mají být
pacienti a jejich pečovatelé upozorněni na potenciální riziko vzniku DDS (viz také bod 4.8).

Impulzivní poruchy: Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních
poruch (viz bod 4.8). Pacienti a jejich pečovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty
dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu, včetně přípravku Pipoda, se mohou
rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality,
nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví,
má se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.


Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Opatrnosti je třeba pokud jsou s přípravkem Pipoda současně podávány následující přípravky:

Antidepresiva
Inhibitory MAO jsou u pacientů léčených přípravkem Pipoda kontraindikovány (viz bod 4.3). Ve vzácných
případech bylo použití přípravku Pipoda a tricyklických antidepresiv spojeno s nežádoucími účinky, včetně
hypertenze a dyskineze.

Antihypertenziva
Při přidání přípravku Pipoda k některým antihypertenzivům se vyskytla symptomatická posturální
hypotenze. Při zahájení léčby přípravkem Pipoda může být nutná úprava dávky antihypertenziv.


Přípravky obsahující železo
Studie ukazují snížení biologické dostupnosti levodopy a/nebo karbidopy, jsou-li podány se síranem
železnatým nebo glukonátem železnatým. Proto mají být kombinace levodopa/karbidopa a přípravky
obsahující železo podávány odděleně, s co nejdelší časovou prodlevou mezi jejich podáním.

Anticholinergika
Anticholinergika mohou účinkovat synergisticky s levodopou při snižování tremoru. Kombinované použití
může ale zesílit abnormální mimovolní pohyby. Souběžné používání však může rovněž snížit absorpci, a
tím účinnost levodopy. To může vyžadovat úpravu dávky přípravku Pipoda.

Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon)
Současné užívání inhibitorů COMT (katechol-O-methyltransferázy) s přípravkem Pipoda může zvýšit
biologickou dostupnost levodopy. Může být nutné upravit dávku přípravku Pipoda.

Ostatní léčiva
Antagonisté dopaminového D2 receptoru
Antagonisté dopaminového D2 receptoru (např. fenothiaziny, butyrofenony a risperidon) a isoniazid mohou
snižovat terapeutické účinky levodopy. Byl hlášen zvrat příznivých účinků levodopy při léčbě Parkinsonovy
choroby navozený fenytoinem a papaverinem. Pacienti užívající tyto přípravky s přípravkem Pipoda musejí
být pečlivě sledováni s ohledem na ztrátu terapeutické odpovědi.

Přípravek Pipoda může být podán pacientům s Parkinsonovou chorobou, kteří užívají vitamínové přípravky
obsahující pyridoxin-hydrochlorid (vitamín B6).

Amantadin má s levodopou synergický účinek a může zvyšovat nežádoucí účinky spojené s levodopou.
Může být nutné upravit dávku přípravku Pipoda.

Současné podávání sympatomimetik může zvyšovat kardiovaskulární nežádoucí účinky levodopy.

Současné podávání přípravků způsobujících deficienci dopaminu (jako reserpin, tetrabenazin) a jiných
monoaminů není s přípravkem Pipoda doporučeno.


Závažná ortostatická hypotenze
Souběžná léčba selegilinem a přípravky obsahujícími levodopu/karbidopu může být spojena s těžkou
ortostatickou hypotenzí, kterou nelze přiřadit samotné kombinaci karbidopa/levodopa.

Protože levodopa soutěží s některými aminokyselinami, může být její absorpce z gastrointestinálního traktu
u některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů narušena.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Ačkoliv účinky expozice přípravku Pipoda na těhotenství u člověka nejsou známy, jak levodopa, tak
kombinace levodopy a karbidopy způsobily viscerální a skeletální malformace u králíků (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Pipoda u žen ve fertilním věku proto vyžaduje zvážení očekávaných přínosů léčby a
rizik v průběhu těhotenství.

Kojení
Není známo, zda je karbidopa vylučována do lidského mateřského mléka. Ve studii, ve které byla kojící
matka s Parkinsonovou chorobou léčena levodopou, bylo hlášeno vylučování levodopy do lidského mléka.
Vzhledem k tomu, že mnoho léků se vylučuje do mateřského mléka a jsou možné závažné nežádoucí účinky
na dítě, je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Pipoda, přičemž je třeba
vzít v úvahu přínos léčby pro ženu.

Fertilita
V preklinických studiích při podávání karbidopy samotné nebo současně s levodopou nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na fertilitu. Viz také bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pipoda může způsobovat nežádoucí účinky, jako jsou závratě a somnolence, které mohou ovlivnit
schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

Pacienty léčené levodopou s výskytem somnolence a/nebo epizod náhlého nástupu spánku je nutné poučit,
aby se vyvarovali řízení motorových vozidel a provádění dalších činností (např. obsluze strojů), při kterých
zhoršené reakční schopnosti mohou přivodit jim samým nebo ostatním riziko vážného zranění nebo úmrtí,
dokud tyto opakující se epizody náhlého nástupu spánku a somnolence neodezní (viz též bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucími účinky, které se u pacientů léčených kombinací karbidopa/levodopa vyskytují často, jsou
nežádoucí účinky navozené v důsledku centrální neurofarmakologické aktivity dopaminu. Tyto nežádoucí
účinky lze obvykle minimalizovat snížením dávky. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou poruchy
hybnosti, jako jsou poruchy svalového tonu připomínající choreu a jiné mimovolní pohyby, a nauzea.
Svalové záškuby a blefarospasmus lze brát za časné projevy, které mají vést k úvahám o snížení dávek.

Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Další nežádoucí účinky hlášené během klinických studií nebo po uvedení na trh:

Orgánový systém Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné Leukopenie, hemolytická a
nehemolytická anémie,

trombocytopenie,
agranulocytóza
Poruchy metabolismu a výživy Časté Ztráta chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy Časté Halucinace, deprese s možnými
sklony k sebevraždě, zmatenost,
abnormální sny
Méně časté Agitovanost
Vzácné Psychotické epizody jako bludy a
paranoia
Není známo Dopaminový dysregulační
syndrom
Poruchy nervového systému Velmi časté Poruchy hybnosti (např.
připomínající choreu), poruchy
svalového tonu a jiné nutkavé
pohyby
Časté Bradykinetické epizody ("on-off"
fenomen), závratě, smyslové
poruchy, somnolence včetně
velmi vzácných případů
nadměrné denní somnolence a
epizod náhlého nástupu spánku
Méně časté Mdloby
Vzácné Neuroleptický maligní syndrom
(viz bod 4.4), demence. Vzácně
se vyskytly konvulze, ale
příčinná souvislost s přípravkem
Pipoda nebyla potvrzena.
Srdeční poruchy Časté Palpitace
Vzácné Arytmie
Cévní poruchy Časté Ortostatické účinky včetně
hypotenzních epizod
Vzácné Hypertenze, flebitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy

Časté Nauzea, zvracení, průjem
Vzácné Gastrointestinální krvácení,
duodenální vřed, tmavé sliny
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Kopřivka
Vzácné Pruritus, Henochova-
Schönleinova purpura, alopecie,
vyrážka, tmavý pot, angioedém
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Svalové záškuby
Poruchy ledvin a močových cest Vzácné Tmavá moč
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Bolest na hrudi

MedDRA Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny u levodopy nebo u kombinace karbidopa/ levodopa a
které mohou být potenciálními nežádoucími účinky přípravku Pipoda, jsou uvedeny dále:


Orgánový systém Nežádoucí účinek
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a polypy)
Maligní melanom (viz bod 4.3)
Psychiatrické poruchy Insomnie, úzkost, euforie, dezorientace, bruxismus.

Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je
návyková porucha pozorovaná u některých
pacientů léčených kombinací karbidopa/levodopa.
Dotčení pacienti vykazují kompulzivní vzorec
zneužívání dopaminergních přípravků nadměrným
užíváním dávek neadekvátních ke kontrole
motorických symptomů, které mohou v některých
případech vést k závažné dyskinezi (viz také bod
4.4).

Impulzivní poruchy: U pacientů léčených agonisty
dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky
obsahujícími levodopu včetně přípravku Pipoda se
mohou rozvinout symptomy jako patologické
hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé
utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé
přejídání (viz bod 4.4).
Poruchy nervového systému Snížená bdělost, agitovanost, hořká chuť v ústech,
slabost, bolest hlavy, aktivace latentního
Hornerova syndromu, ataxie, zvýšený třes rukou,
necitlivost
Poruchy oka Diplopie, rozmazané vidění, mydriáza, okulogyrní
krize, blefarospasmus
Cévní poruchy

Zrudnutí, návaly horka
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Chrapot, nepravidelné dýchání, škytavka
Gastrointestinální poruchy Sucho v ústech, nadměrné slinění, potíže s
polykáním, bolest břicha a další břišní příznaky,
zácpa, flatulence, potíže v horní části břicha, pocit
pálení na jazyku
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Svalové křeče, trismus
Poruchy ledvin a močových cest Retence moči, inkontinence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu Priapismus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie, malátnost, otoky, slabost, únava, potíže
s chůzí
Vyšetření Zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti.
U přípravků s obsahem karbidopy a levodopy se
vyskytly abnormality různých laboratorních testů,
které se mohou vyskytnout i u přípravku Pipoda.
Zahrnují zvýšení jaterních funkčních testů, jako je
alkalická fosfatáza, AST, ALT,

laktátdehydrogenáza, bilirubin, močovina v krvi,
kreatinin, uráty a pozitivní Coombsův test.
Bylo hlášeno snížení hemoglobinu, hematokritu,
zvýšení hladiny glukózy v séru a zvýšení počtu
leukocytů, dále bakterie a krev v moči.
Přípravky obsahující kombinaci karbidopa a
levodopa mohou zapříčinit falešně pozitivní reakci
na ketonové látky v moči, pokud se použijí ke
stanovení ketonurie testovací proužky. Tato reakce
se povařením vzorku moči nezmění. Při použití
glukózaoxidázových metod testování glykosurie
mohou být získány falešně negativní výsledky.
Poranění, otravy a procedurální komplikace Pády


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Toxicita: 100 mg užitých 2letým dítětem nevyvolalo po podání živočišného uhlí žádné symptomy. 5 g
užitých dospělým způsobilo středně těžkou intoxikaci.

Symptomy:
Nauzea, zvracení, neklid, motorický neklid, agitovanost, dyskineze, choreatické pohyby, halucinace,
epileptické záchvaty, sinusová tachykardie, hypertenze (může být následována posturální hypotenzí) a
poruchy elektrolytové rovnováhy.
V některých případech rhabdomyolýza a selhání ledvin.

Léčba:
Léčba akutního předávkování kombinací levodopa/karbidopa je v zásadě stejná jako řešení akutního
předávkování levodopou; pyridoxin však není při odvracení účinků přípravku Pipoda účinný.

Má být zavedeno elektrokardiografické monitorování a pacient musí být pečlivě sledován s ohledem na
vznik možných arytmií; pokud je to potřeba, je nutno podávat vhodnou antiarytmickou léčbu. Je nutno vzít
v úvahu možnost, že pacient mohl s přípravkem Pipoda užít jiné léky. Dosud nebyly hlášeny žádné
zkušenosti s dialýzou; její význam při předávkování není tedy znám.


5. FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, dopa a její deriváty.
ATC kód: N04BA02


Mechanismus účinku
Pipoda je kombinací karbidopy, inhibitoru dekarboxylázy aromatických aminokyselin, a levodopy,
metabolického prekurzoru dopaminu, určenou k léčbě Parkinsonovy choroby.
Přípravek Pipoda je účinný při zmírňování mnoha příznaků Parkinsonovy choroby, zejména svalové
ztuhlosti a bradykinese. Pipoda potlačuje tremor, potíže při polykání, sialoreu a posturální nestabilitu často
spojenou s Parkinsonovou chorobou.

Symptomy Parkinsonovy choroby jsou spojovány s deplecí dopaminu v mozkovém corpus striatum.

Levodopa, která se v mozku dekarboxyluje na dopamin, zmírňuje symptomy Parkinsonovy choroby.
Po perorálním podání se v extracerebrální tkáni levodopa rychle dekarboxyluje a přeměňuje na dopamin,
přičemž pouze malé množství nezměněné levodopy dosáhne centrálního nervového systému. Proto jsou k
dosažení odpovídajícího terapeutického účinku potřebné velké dávky levodopy v častých intervalech,
přičemž mnohdy dochází k výskytu nežádoucích účinků, z nichž některé lze přisoudit tvorbě dopaminu v
extracerebrální tkáni.

Karbidopa, která neprostupuje hematoencefalickou bariéru, inhibuje extracerebrální dekarboxylaci
levodopy, což vede ke zvýšenému množství levodopy, která je transportována do mozku a následně
konvertována na dopamin. Protože Pipoda snižuje některé nežádoucí účinky vyskytující se při monoterapii
levodopou, je přípravkem Pipoda možné dosáhnout zmírnění příznaků Parkinsonovy choroby u většího
počtu pacientů.

Farmakodynamické účinky
Účinek karbidopy inhibující dekarboxylázu je omezen na extracerebrální tkáně, kombinované použití
karbidopy a levodopy umožňuje vyšší množství levodopy vstupující do mozku. Při současném podávání
karbidopy a levodopy byla koncentrace levodopy v plazmě podstatně vyšší než u stejné dávky samotné
levodopy, zatímco plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů levodopy, dopaminu a kyseliny
homovanilové, byly značně sníženy.

Karbidopa, složka přípravku Pipoda, nesnižuje nežádoucí účinky způsobené účinky levodopy na CNS.
Vzhledem k tomu, že Pipoda umožňuje většímu množství levodopy vstoupit do mozku, zvláště když dávku
nelimituje nauzea a zvracení, některé nežádoucí účinky na CNS, např. dyskineze, se mohou objevit při
nižších dávkách a dříve během léčby přípravkem Pipoda než při léčbě levodopou.

Bylo zjištěno, že pyridoxin-hydrochlorid (vitamín B6) v perorálních dávkách 10-25 mg rychle zvrátí
antiparkinsonické účinky levodopy.
Je známo, že pyridoxin-hydrochlorid (vitamín B6) urychluje v periferních tkáních přeměnu levodopy na
dopamin, ale karbidopa tomuto účinku brání. Ve studii, kde bylo pacientům užívajícím kombinaci karbidopy
a levodopy podáváno 100-500 mg pyridoxinu denně, nebylo žádné snížení terapeutického účinku
pozorováno.

Pediatrická populace
Pokyny pro léčbu pediatrické populace, viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Poločas. Plazmatický poločas levodopy je asi 50 minut. Při společném podání karbidopy a levodopy je
biologický poločas levodopy prodloužen na asi 1 a 1/2 hodiny.


Nástup účinku při užívání standardních dávek. Odpověď na léčbu byla pozorována během 1 dne, někdy už
po jedné dávce. Plného terapeutického účinku je obvykle dosaženo během 7 dnů.

Metabolismus

Metabolismus karbidopy Po perorální dávce radioaktivně značené karbidopy zdravým subjektům a
pacientům s Parkinsonovou chorobou bylo maximálních plazmatických hladin radioaktivity dosaženo za 4 hodiny u zdravých subjektů a za 1,5-5 hodin u pacientů. Přibližně stejná množství byla u obou skupin
vyloučena do moči a stolice.

Srovnání metabolitů v moči u zdravých subjektů a u pacientů ukazuje, že léčivá látka je u obou skupin
metabolizována stejnou měrou. Vylučování nezměněné léčivé látky do moči bylo v zásadě dokončeno za hodin a představovalo 35 % celkové radioaktivity vyloučené do moči. Poté byly přítomny pouze metabolity.
Nebyly nalezeny žádné hydraziny.

Mezi metabolity vylučované u člověka patří kyselina α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyfenylpropionová a
kyselina α-methyl-3,4 dihydroxyfenylpropionová. Ty představují přibližně 14 %, respektive 10 %
vylučovaných radioaktivních metabolitů. Navíc byly nalezeny dva méně významné metabolity. Jeden byl
identifikován jako 3,4-dihydroxyfenylaceton a druhý byl s určitou pravděpodobností identifikován jako N-
methylkarbidopa. Oba představovaly méně než 5 % celkového množství metabolitů přítomných v moči. V
moči je rovněž přítomna nezměněná karbidopa. Nebyly nalezeny žádné konjugáty.

Metabolismus levodopy Levodopa je rychle absorbována z gastrointestinálního traktu a rozsáhle
metabolizována. Ačkoliv může vznikat více než 30 metabolitů, je přeměňována hlavně na dopamin,
epinefrin a norepinefrin, a případně na kyselinu dihydroxyfenyloctovou, kyselinu homovanilovou a kyselinu
vanilmandlovou. V plazmě a cerebrospinálním tekutině se objevuje 3-O-methyldopa. Její význam není
znám.

Pokud se pacientům s Parkinsonovou chorobou nalačno podá jediná testovací dávka radioaktivní levodopy,
plazmatické hladiny radioaktivity dosáhnou maximální úrovně za 0,5-2 hodiny a zůstanou měřitelné po 6 hodin.
Při maximálních hladinách je asi 30 % radioaktivity ve formě katecholaminů, 15 % jako dopamin a 10 %
jako dopa. Radioaktivní sloučeniny se rychle vylučují do moči, jedna třetina dávky se objeví během 2 hodin.
80-90 % metabolitů v moči jsou kyseliny fenylkarboxylové, zejména kyselina homovanilová. Za 24 hodin
představuje 1-2 % zjištěné radioaktivity dopamin a méně než 1 % je epinefrin, norepinefrin a nezměněná
levodopa.

Účinek karbidopy na metabolismus levodopy V klinických studiích u zdravých subjektů karbidopa v
porovnání s placebem zvyšuje statisticky významně plazmatické hladiny levodopy. To bylo prokázáno při
podání karbidopy před levodopou a při jejich současném podání. V jedné studii zvýšilo předchozí podání
karbidopy plazmatické hladiny jediné dávky levodopy asi pětkrát a prodloužilo trvání měřitelných
plazmatických koncentrací levodopy ze 4 hodin na 8 hodin. Pokud byly tyto dvě látky podány současně v
jiných studiích, byly získány podobné výsledky.

Ve studii, kde byla pacientům s Parkinsonovou chorobou podána karbidopa a následně jediná dávka
levodopy značené na kostře molekuly, došlo k prodloužení biologického poločasu celkové plazmatické
radioaktivity odvozené od levodopy ze 3 hodin na 15 hodin. Podíl radioaktivity přetrvávající jako
nemetabolizovaná levodopa byl karbidopou zvýšen alespoň třikrát. Dopamin a kyselina homovanilová v
plazmě a moči byly po předchozím podání karbidopy sníženy.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Toxikologie Perorální LD50 karbidopy je 1750 mg/kg u dospělých myších samic a 4810 mg/kg, respektive
5610 mg/kg u mladých dospělých samic a samců potkanů. Akutní perorální toxicita karbidopy je podobná
u odstavených a dospělých potkanů, nicméně látka je toxičtější u potkaních mláďat. Ve studiích byly projevy
účinku přípravku podobné jak u myší, tak u potkanů a sestávaly z ptózy, ataxie a snížené aktivity. U myší
se vyskytla bradypnoe. K úhynům došlo obvykle během 12 hodin s příležitostnými úhyny až za 12 dnů.

Perorální LD50 levodopy se pohybují v rozmezí od 800 mg/kg u samic a samců mláďat potkanů po mg/kg u mladých dospělých samic potkanů. Projevy účinku přípravku byly vokalizace, iritabilita, excitace,
ataxie a zvýšená aktivita následovaná za 1-2 hodiny aktivitou sníženou. K úhynům došlo obvykle za minut až 12 hodin s příležitostnými úhyny až za 5 dní.

Perorální LD50 různých kombinací karbidopy a levodopy u myší se pohybovala v rozmezí od 1930 mg/kg
u poměru 1:1 do 3270 mg/kg u poměru 1:3. Tato množství jsou součtem jednotlivých dávek karbidopy a
levodopy. Testované poměry nad 1:3 (1:4, 1:5, 1:10) neměnily měřitelně hodnotu LD50 od hodnoty zjištěné
pro poměr 1:3. Poměry 1:3 a vyšší byly méně toxické než poměry 1:1 a 1:2. Projevy toxicity zahrnovaly
napřímené ocasy, naježení chlupů, ataxii, slzení a zvýšenou aktivitu. Klonické křeče a zvýšená iritabilita
byly pozorovány při dávkách 1500 mg/kg a vyšších. Hrubý tremor hlavy a těla byl pozorovány při dávkách
4120 mg/kg a vyšších. K úhynům došlo za 30 minut až 12 hodin u dávek 4120 a 5780 mg/kg, a za až 12 dní
po dávce 2940 mg/kg.

Studie chronické perorální toxicity karbidopy byly provedeny v jednoletých studiích u opic a 96týdenních
studiích u potkanů v dávkách od 25 do 135 mg/kg/den. U opic nebyly pozorovány žádné účinky související
s přípravkem. U potkanů došlo ve všech dávkových skupinách u některých zvířat k atonii. Průměrná
hmotnost ledvin u potkanů v nejvyšší dávkové skupině byla významně vyšší než střední hodnota hmotnosti
ledvin u odpovídajících kontrol, ačkoliv nebyly pozorovány žádné makroskopické ani mikroskopické
změny, které by toto vysvětlovaly. V důsledku léčby nedošlo k žádným histologickým změnám. V
96týdenní studii na potkanech karbidopa neovlivnila typ nebo incidenci tumorů.

Karbidopa podávaná psům vedla k deficitu pyridoxinu, čemuž bylo zabráněno současným podáváním
pyridoxinu.

Kromě deficitu pyridoxinu u psů nevykazovala karbidopa vzory toxicity spojované s hydraziny.

Tři dávkové poměry karbidopy a levodopy podávané perorálně opicím po dobu 54 týdnů a potkanům po
dobu 106 týdnů ukázaly, že primární fyzické účinky nastaly v důsledku farmakologického účinku léčivých
látek. Studované dávky byly (karbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/den. Dávky mg/kg/den neměly žádné zjevné fyzické účinky.

Hyperaktivita se objevila u opic v dávkách 10/50 a 10/100 mg/kg/den a u vyšší dávky přetrvávala 32 týdnů.
U dávky 10/50 mg/kg/den se hyperaktivita v průběhu studie snižovala a po 14 týdnech nebyla pozorována.
Svalová dyskoordinace a slabost byly u dávky 10/100 mg/kg/den pozorovány do 22. týdne. Patologické
studie neukázaly žádné morfologické změny.

Potkani, kterým bylo podáváno 10/50 a 10/100 mg/kg/den, měli sníženou normální aktivitu a vykazovaly
abnormální polohy těla. Vyšší dávka způsobila nadměrné slinění. Došlo ke zpomalení přírůstku tělesné
hmotnosti. Patologické studie odhalily velmi slabou hypertrofii acinárních buněk podčelistních žláz dvou
potkanů, kteří dostávali 10/100 mg/kg/den po dobu 26 týdnů. U žádné z dávek nebyly po 54 nebo týdnech zjištěny žádné histomorfologické účinky. Hypertrofie acinárních buněk slinných žláz nebyla u
potkanů léčených vyššími dávkami kombinace po kratší dobu ani levodopou samotnou zjištěna.


Reprodukční studie a studie teratogenity. Nebylo prokázáno, že by karbidopa způsobovala malformace u
myší nebo králíků v dávkách 120 mg/kg/den.
Levodopa způsobila u králíků v dávkách 125 a 250 mg/kg/den viscerální a skeletální malformace.

Kombinace karbidopy a levodopy v dávkách od 25/250 až po 100/500 mg/kg/den nezpůsobovala u myší
žádné malformace, avšak u králíků se vyskytly viscerální a skeletální malformace, které byly kvantitativně
i kvalitativně podobné malformacím, pozorovaným po podání samotné levodopy.

Karbidopa neměla žádný vliv na reprodukční chování, fertilitu a viabilitu mláďat potkanů při perorálním
podání v dávkách 30, 60 nebo 120 mg/kg/den. Nejvyšší dávka způsobila u samců mírný pokles přírůstku
tělesné hmotnosti.

Podávání karbidopy/levodopy v dávkách 10/20, 10/50 nebo 10/100 mg/kg/den neovlivnilo nepříznivě
fertilitu samců nebo samic potkanů, jejich reprodukční chování nebo růst a viabilitu jejich mláďat.

Studie kancerogenity. V 96týdenní studii karbidopy podávané perorálně v dávkách 25, 45 nebo mg/kg/den nebyly z hlediska mortality nebo četnosti tumorů zjištěny mezi potkany, kterým byla podávána
karbidopa a kontrolní skupinou, žádné významné rozdíly.

Potkanům byly perorálně podávány kombinace karbidopy a levodopy (10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/den)
po dobu 106 týdnů. Po srovnání s kontrolami nebyl zjištěn žádný vliv na mortalitu ani na incidenci a typy
tumorů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
Kukuřičný škrob
Mannitol (E 421)
Povidon

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním
obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním PP uzávěrem garantujícím neporušenost obalu.

Velikost balení: 100 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation
Orionintie FI-02200 Espoo
Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

27/531/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 3. Datum posledního prodloužení registrace:



10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 3.