Penester Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva k terapii benigní hyperplazie prostaty,
ATC kód: G04C B
Benigní hyperplazie prostaty (BHP) se vyskytuje u většiny mužů od 50 let věku a její prevalence se s
věkem zvyšuje. Z epidemiologických studií vyplývá, že zvětšení prostaty je spojeno s trojnásobným
rizikem retence moči a urologické operace. U mužů se zvětšenou prostatou existuje rovněž třikrát
vyšší pravděpodobnost výskytu středně těžkých až těžkých urologických příznaků a zmenšení průtoku
moči než u mužů s menší prostatou.

Normální růst a zvětšení prostaty i rozvoj BHP závisí na dihydrotestosteronu (DHT), což je účinný
androgen. Testosteron, který je vylučován varlaty a nadledvinkami, se pomocí 5α-reduktázy typu II
rychle metabolizuje na DHT, především v prostatě, játrech a kůži. V těchto tkáních následně dochází
k vázání v buněčném jádře, což spouští účinky DHT.

Finasterid, léčivá látka přípravku Penester, je kompetitivní inhibitor lidské 5α-reduktázy typu II, se
kterou pomalu vytváří stabilní enzymatický komplex. Rozklad tohoto komplexu je velmi pomalý (t½ je
přibližně 30 dní). Ve studiích in vitro a in vivo se prokázalo, že finasterid je specifický inhibitor 5α-
reduktázy typu II a nemá žádnou afinitu k receptoru pro androgen. Jednorázová dávka 5 mg
finasteridu vedla k rychlému snížení plazmatické koncentrace DHT, přičemž maximální pokles nastal
po osmi hodinách. Zatímco plazmatické hladiny finasteridu kolísají, plazmatická hladina DHT zůstává
po dobu 24 hodin konstantní. Z toho vyplývá, že mezi plazmatickými koncentracemi finasteridu a
DHT není přímý vzájemný vztah.

Pacientům s BHP bylo podáváno 5 mg finasteridu denně po dobu čtyř let. To vedlo ke snížení
koncentrace DHT asi o 70 %, což bylo spojováno s průměrným snížením objemu prostaty asi o 20 %
(medián), přičemž měření bylo provedeno ultrazvukovým vyšetřením přes konečník. Navíc se snížila i
hodnota prostatického specifického antigenu (PSA) asi o 50 % oproti výchozí hodnotě. To naznačuje
snížení růstu epiteliálních buněk prostaty. Snížení hladin DHT a zmenšení hyperplastické prostaty
společně se snížením hladin PSA zůstalo v klinických studiích s dobou léčby až čtyři roky zachováno.
V těchto studiích došlo ke zvýšení hladin testosteronu asi o 10–20 % a ty tak zůstaly ve fyziologickém
rozmezí.

U pacientů, kterým byl podáván finasterid 7–10 dní před prostatektomií, vedl tento přípravek ke
snížení DHT v prostatické tkáni asi o 80 %. Koncentrace testosteronu v prostatické tkáni vzrostla až
10krát oproti výchozí hodnotě.

U testovaných subjektů se hladiny DHT vrátily k výchozí hodnotě přibližně během dvou týdnů po
ukončení 14denního režimu léčby finasteridem podávaným perorálně. Objem prostaty, který se u
pacientů léčených po dobu tří měsíců snížil asi o 20 %, se asi tři měsíce po skončení léčby zvýšil
přibližně na výchozí hodnoty.

V placebem kontrolovaných studiích neměl finasterid žádný účinek na hladiny hydrokortizonu,
estradiolu, prolaktinu, tyreotropního hormonu (TSH) a thyroxinu. Nebyl pozorován žádný klinicky
významný účinek na profil plazmatických lipidů (např. celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL
cholesterol a triacylglyceroly) ani na minerální denzitu kostí. U pacientů léčených po dobu 12 měsíců
se zvýšila hladina luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH) asi o 15 %,
respektive 9 %. Tyto hodnoty zůstaly ve fyziologickém rozmezí. Hladiny LH a FSH stimulované
hormonem uvolňujícím gonadotropiny (GnRH) se nezměnily, to znamená, že není narušeno
hypofyzárně-gonadální řízení.

Za účelem vyhodnocení parametrů spermatu byl finasterid v dávce 5 mg podáván po dobu 24 týdnů
zdravým testovaným subjektům. Neprojevil se žádný klinicky významný vliv na koncentraci
spermatu, pohyblivost či morfologii spermií ani na hodnotu pH. Došlo k průměrnému snížení objemu
ejakulátu o 0,6 ml se souběžným snížením celkového počtu spermií na jednu ejakulaci. Tyto
parametry zůstaly v normálním rozmezí a po ukončení léčby se vrátily k výchozím hodnotám.
Zdá se, že finasterid inhibuje metabolismus C19 a C21 steroidů a má inhibiční účinek na aktivitu
jaterní a periferní 5α-reduktázy typu II. K významnému snížení došlo i u metabolitů DHT v séru,
androstandiol-glukuronidu a androsteron-glukuronidu. Tento metabolický vzorec připomíná
metabolický vzorec osob s dědičným deficitem 5α-reduktázy typu II. U pacientů s touto chorobou se
vyskytují výrazně nízké hladiny DHT a malá prostata. Nevyskytuje se u nich BHP a při narození se u
nich vyskytují urogenitální změny a abnormality biochemických parametrů. Jinak nemá deficit 5α-
reduktázy typu II žádné klinicky významné následky.

Výsledky níže uvedených studií, ze kterých vyplývá snížení rizika akutní retence moči a nutnosti
chirurgického zákroku, zmírnění příznaků souvisejících s BHP, zvýšení maximálního průtoku moči a
snížení objemu prostaty, naznačují, že u mužů se zvětšenou prostatou zastaví finasterid v dávce 5 mg
progresi BHP.

Počáteční klinické testování finasteridu (5 mg/den) u pacientů s příznaky BHP a zvětšením prostaty
zjištěným při digitálním vyšetření per rectum proběhlo ve dvou jednoletých placebem kontrolovaných
randomizovaných dvojitě zaslepených studiích fáze III a v navazujících pětiletých otevřených
prodlouženích těchto studií. Dalších pět let léčby dokončilo 234 z 536 pacientů, kteří byli v dvojitě
zaslepených studiích náhodně přiděleni k léčbě finasteridem (5 mg/den), přičemž hodnocení
vycházelo z údajů těchto 234 pacientů. Cílovými parametry účinnosti byly skóre příznaků, maximální
průtoková rychlost moči a objem prostaty.

Finasterid v dávce 5 mg byl dále hodnocen ve čtyřleté dvojitě zaslepené randomizované placebem
kontrolované multicentrické studii s finasteridem (Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS).
Tato studie hodnotila účinky léčby finasteridem (5 mg/den) na příznaky BHP a urologické příhody
související s BHP (chirurgický zákrok [např. transuretrální resekce prostaty, TURP nebo
prostatektomie] nebo akutní retence moči vyžadující katetrizaci). Celkem 3 040 pacientů (věk: 78 let) se středně těžkými až těžkými příznaky BHP a zvětšením prostaty zjištěným při digitálním
vyšetření per rectum bylo náhodně přiděleno k léčbě finasteridem (n = 1 524) nebo placebem (n =
516); hodnotitelných pacientů bylo 3 016. Tuto čtyřletou studii dokončilo celkem 1 883 pacientů
(1 000 ve skupině s finasteridem a 883 ve skupině s placebem). Zkoumány byly také účinky na
maximální průtokovou rychlost moči a objem prostaty.

Účinek na akutní retenci moči a nutnost chirurgického zákroku
Ve čtyřleté studii PLESS bylo provedení chirurgického zákroku nebo katetrizace z důvodu akutní
retence moči nutné u 13,2 % pacientů užívajících placebo ve srovnání se 6,6 % pacientů užívajících
finasterid v dávce 5 mg, což ukázalo, že podávání finasteridu v dávce 5 mg po dobu čtyř let snížilo
riziko chirurgického zákroku nebo akutní retence moči celkem o 51 %. Při podávání finasteridu
v dávce 5 mg kleslo riziko chirurgického zákroku o 55 % (10,1 % u placeba vs. 4,6 % u finasteridu
v dávce 5 mg) a riziko akutní retence moči o 57 % (6,6 % u placeba vs. 2,8 % u finasteridu v dávce
mg). Snížení rizika bylo evidentní již při úvodní kontrole po čtyřech měsících a zůstalo zachováno
po celou dobu čtyřletého trvání studie (viz obrázky 1 a 2). Tabulka 1 udává souhrn frekvencí a snížení
rizika urologických příhod v průběhu studie.

Obrázek 1: Procento pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok z důvodu BHP (včetně
TURP)



Obrázek 2: Procento pacientů, u kterých se vyskytla akutní retence moči (spontánní nebo
vyvolána jinými faktory)


Tabulka 1: Frekvence urologických příhod a snížení rizika při podávání finasteridu v dávce
mg po dobu čtyř let
Procento pacientů
Urologické příhody Placebo
(n = 1 503)
Finasterid 5 mg
(n = 1 513)
Snížení
rizika
Chirurgický zákrok nebo akutní retence moči 13,2 % 6,6 % 51 %*
Chirurgický zákrok†
TURP
10,1 %
8,3 %
4,6 %
4,2 %
55 %*
49 %*
Akutní retence moči 6,6 % 2,8 % 57 %*
† Zákrok v souvislosti s BHP
* p <0,
Účinek na skóre příznaků
Ve dvou jednoletých studiích fáze III bylo zjištěno snížení střední hodnoty skóre příznaků oproti
výchozí hodnotě již ve 2. týdnu. Po sedmi a deseti měsících bylo v těchto studiích zjištěno výrazné
zlepšení příznaků oproti výsledkům ve skupině s placebem. V některých případech nastalo zlepšení
urologických příznaků velmi časně, avšak pro stanovení příznivých účinků, pokud jde o
symptomatické zlepšení, bylo obvykle třeba šesti měsíců léčby. Toto zlepšení příznaků BHP
přetrvávalo po dobu prvního roku studie a po dobu pětiletého prodloužení studie.
Ve čtyřleté studii PLESS se u pacientů na počátku studie vyskytovaly středně závažné až závažné
příznaky (průměrně asi 15 bodů na stupnici 0–34). U těchto pacientů, jejichž léčba pokračovala po
Procento pacient
ů
Délka pozorování (měsíce)
Procento pacient
ů
Délka pozorování (měsíce)
celou dobu trvání čtyřleté studie, vylepšil finasterid v dávce 5 mg skóre příznaků o 3,3 body oproti 1,bodům (p < 0,001) u placeba. Zlepšení skóre příznaků u pacientů léčených finasteridem v dávce 5 mg
bylo možné pozorovat už v prvním roce a toto zlepšení pokračovalo až do čtvrtého roku. U pacientů
užívajících placebo, přestože v některých případech došlo ke zlepšení skóre příznaků, následovalo
zhoršení. Největší zlepšení skóre příznaků bylo většinou zjištěno u pacientů, jejichž příznaky byly na
začátku studie středně závažné až závažné.

Účinek na maximální průtokovou rychlost moči
Ve dvou jednoletých studiích fáze III bylo zjištěno výrazné zvýšení maximální průtokové rychlosti
moči oproti výchozí hodnotě již ve 2. týdnu. Ve čtvrtém a sedmém měsíci těchto studií bylo
pozorováno výrazné zvýšení maximální průtokové rychlosti moči oproti skupině s placebem. Tento
účinek přetrvával po dobu prvního roku studie a po dobu pětiletého prodloužení studie.

Ve čtyřleté studii PLESS byl od 4. měsíce dále patrný jasný rozdíl mezi léčebnými skupinami ve
prospěch finasteridu v dávce 5 mg, pokud jde o maximální průtokovou rychlost moči. Tento rozdíl
zůstal zachován po celou dobu trvání studie. Na začátku studie činila průměrná maximální průtoková
rychlost moči v obou léčebných skupinách asi 11 ml/s. U pacientů, jejichž léčba pokračovala po celou
dobu trvání studie a u kterých byly k dispozici hodnotitelné údaje o průtokové rychlosti moči, došlo
ke zvýšení maximální průtokové rychlosti moči průměrně o 1,9 ml/s při podávání finasteridu v dávce
mg oproti 0,2 ml/s při podávání placeba.

Účinek na objem prostaty
Ve dvou jednoletých studiích fáze III činil průměrný vstupní objem prostaty 40–50 cm3. V obou
studiích bylo již při úvodní kontrole po třech měsících zjištěno výrazné snížení objemu prostaty – jak
oproti začátku léčby, tak oproti placebu. Tento účinek přetrvával po dobu prvního roku studie a po
dobu pětiletého prodloužení studie.
Ve čtyřleté studii PLESS byl u jedné podskupiny pacientů každoročně zkoumán objem prostaty (n =
284) pomocí magnetické rezonance. U pacientů léčených finasteridem v dávce 5 mg bylo zjištěno
snížení objemu prostaty – jak oproti výchozím hodnotám, tak oproti placebu - po celé čtyřleté období
trvání studie. U pacientů v této podskupině, jejichž léčba pokračovala po celou dobu trvání studie,
snížil finasterid v dávce 5 mg objem prostaty o 17,9 % (z výchozích 55,9 cm3 na 45,8 cm3 po čtyřech
letech), zatímco ve skupině s placebem se objem prostaty zvýšil o 14,1 % (z 51,3 cm3 na 58,5 cm3) (p
< 0,001).

Objem prostaty jako prediktor léčebného úspěchu
Metaanalýza sedmi dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných jednoletých studií s podobnou
koncepcí provedená celkem u 4 491 pacientů se symptomatickou BHP ukázala, že u pacientů léčených
finasteridem v dávce 5 mg byl stupeň symptomatického zlepšení a zvýšení maximální průtokové
rychlosti moči vyšší u pacientů se zvětšenou prostatou (přibližně od 40 cm3).

Účinek na klinickou progresi BHP (kombinace s doxazosinem)
Studie MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms) byla dvojitě zaslepená randomizovaná
placebem kontrolovaná multicentrická studie trvající v průměru pět let u 3 047 mužů se
symptomatickou BHP, kteří byli randomizováni do skupin, ve kterých jim byl podáván buď finasterid
v dávce 5 mg/den (n=768), doxazosin v dávce 4 nebo 8 mg/den (n=756), kombinace finasteridu
v dávce 5 mg/den a doxazosinu v dávce 4 nebo 8 mg/den (n=786), nebo placebo (n=737).
Dávka doxazosinu se zvyšovala jednou týdně počínaje 1 mg, dále 2 mg, pak 4 mg a nakonec až 8 mg.
Ve studii zůstali pouze pacienti, kteří tolerovali dávku 4 mg nebo 8 mg.

Primárním cílovým ukazatelem byla doba od randomizace do klinické progrese BHP definované jako
první výskyt kterékoli z pěti následujících příhod: potvrzené ≥ 4bodové zvýšení skóre příznaků, akutní
retence moči, renální nedostatečnost související s BHP (zvýšení kreatininu), opakující se infekce
močových cest nebo urosepse nebo inkontinence.

Ve srovnání s placebem vedla léčba finasteridem, doxazosinem nebo kombinovanou terapií k
významnému snížení rizika klinické progrese BHP. Kombinovaná terapie snížila riziko klinické
progrese BHP v mnohem větší míře než samotný finasterid nebo doxazosin. Mezi finasteridem a
doxazosinem nebyl žádný významný rozdíl (viz obrázek 3).

Obrázek 3: Kumulativní výskyt klinické progrese BHP mezi léčebnými skupinami
Percent with Event
0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.Study Time (years)
Combination
Finasteride
Doxazosin
Placebo


Další klinické studie
V 7leté placebem kontrolované studii, která zahrnovala 18 882 zdravých mužů (≥ 55 let věku) s
normálním nálezem z digitálního vyšetření per rectum a hodnotou PSA ≤ 3,0 ng/ml, z nichž 9 mělo údaje z punkční biopsie prostaty dostupné pro analýzu, byla zjištěna rakovina prostaty u (18,4 %) mužů, kteří dostávali 5 mg finasteridu, a u 1 147 (24,4 %) mužů, kteří dostávali placebo.
Ve skupině léčené finasteridem v dávce 5 mg mělo karcinom prostaty s Gleasonovým skóre 7-prokázaným punkční biopsií 280 (6,4 %) mužů oproti 237 (5,1 %) mužům ve skupině s placebem.
Další analýzy naznačují, že nárůst prevalence karcinomu prostaty vysokého stupně ve skupině léčené
mg finasteridu lze vysvětlit detekčním zkreslením v důsledku vlivu 5 mg finasteridu na objem
prostaty. Z celkového počtu případů karcinomu prostaty diagnostikovaných v této studii bylo v době
diagnózy přibližně 98 % klasifikováno jako intrakapsulární (klinické stádium T1 nebo T2). Klinický
význam dat Gleasonova skóre 7-10 není znám.

Tyto informace by mohly mít význam pro muže, kteří jsou v současné době léčeni finasteridem v
dávce 5 mg z důvodu BHP. Finasterid 5 mg není indikován ke snížení rizika rozvoje karcinomu
prostaty.