Paroxinor Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, Selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu.
ATC kód: N06AB05.

Mechanismus účinku
Paroxetin je účinný a selektivní inhibitor zpětného vychytávání 5-hydroxytryptaminu (5-HT,
serotoninu) a předpokládá se, že jeho antidepresivní účinek a účinnost v léčbě OCD, sociální úzkostné
poruchy/sociální fobie, generalizované úzkostné poruchy, posttraumatické stresové poruchy a panické
poruchy souvisí právě se specifickou inhibicí zpětného vychytávání 5-HT na synaptických
membránách mozkových neuronů.

Paroxetin není chemicky příbuzný s tricyklickými nebo tetracyklickými antidepresivy, ani s většinou
ostatních antidepresiv.

Paroxetin má nízkou afinitu k muskarinovým cholinergním receptorům. Při studiích prováděných na
zvířatech byly zjištěny jen slabé anticholinergní vlastnosti.

Ve shodě s uvedenou selektivitou ukazují studie prováděné in vitro, že paroxetin má na rozdíl od
tricyklických antidepresiv nízkou afinitu k alfa1-, alfa2- a beta-adrenergním receptorům a dále k
dopaminovým (D2), různým 5-HT1, 5-HT2 a histaminovým (H1) receptorům. Tomu, že neexistují
interakce s postsynaptickými receptory in vitro odpovídají i výsledky studií in vivo, při nichž
nedochází k útlumu CNS ani k hypotenznímu účinku.

Farmakodynamické účinky
Paroxetin neovlivňuje psychomotorické funkce a nepotencuje depresivní účinek etanolu.

Tak jako u ostatních selektivních inhibitorů zpětného vychytávání 5-HT, paroxetin způsobuje příznaky
nadměrné stimulace 5-HT receptorů, podá-li se zvířatům, kterým byly předtím podány jiné inhibitory
monoaminooxidázy (IMAO) nebo tryptofan.

Behaviorální a EEG studie naznačují, že paroxetin má v dávce, která obvykle převyšuje dávky
potřebné pro inhibici resorbce 5-HT, slabý stimulační účinek. Stimulace není amfetaminové povahy.
Na základě studií na zvířatech se prokázalo, že kardiovaskulární systém snáší paroxetin bez obtíží.
Paroxetin nevyvolává po podání zdravým dobrovolníkům klinický významné změny krevního tlaku,
tepové frekvence ani EKG.

Klinické studie svědčí o tom, že paroxetin má na rozdíl od antidepresiv, které inhibují zpětné
vychytávání noradrenalinu, mnohem menší tendenci inhibovat antihypertenzivní účinky guanetidinu.
V léčbě depresivních poruch je účinnost paroxetinu srovnatelná se standardními antidepresivy.

Existují určité důkazy o tom, že paroxetin může být terapeuticky úspěšný i u pacientů, kteří na léčbu
standardními antidepresivy nereagují.

Ranní užívání paroxetinu nemá negativní vliv na kvalitu ani na délku spánku. Kromě toho je
pravděpodobné, že jako reakci na léčbu pacienti zpozorují zlepšení spánku.

Analýza sebevražednosti u dospělých

Analýza placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých osob trpících psychiatrickými
poruchami prokázala vyšší frekvenci výskytu sebevražedného chování u mladých dospělých (ve věku
18 až 24 let) léčených paroxetinem ve srovnání s placebem (2,19 % oproti 0,92 %). Ve starších
věkových skupinách nebylo takové zvýšení pozorováno. U dospělých trpících závažnou depresivní
poruchou (ve všech věkových skupinách) bylo zvýšení frekvence výskytu sebevražedného chování
u pacientů léčených paroxetinem ve srovnání s placebem (0,32 % oproti 0,05 %); ve všech těchto
případech se jednalo o pokusy o sebevraždu. Většina těchto pokusů u paroxetinu (8 z 11) byla ale
pozorovaná u mladších dospělých (viz také bod 4.4)

Odpověď na dávku
Ve studiích fixní dávky je křivka odpovědi na dávku plochá, což svědčí o tom, že neexistuje výhoda
týkající se účinnosti při používání vyšších než doporučených dávek. Existují však některé klinické
údaje svědčící o tom, že pro některé pacienty může být titrace dávky směrem nahoru přínosná.

Dlouhodobá účinnost
Dlouhodobá účinnost paroxetinu u deprese byla prokázána v 52týdenní studii za použití udržovací
dávky s koncepcí prevence relapsu: relaps mělo 12 % pacientů užívajících paroxetin (20-40 mg denně)
oproti 28 % pacientů užívajících placebo.

Dlouhodobá účinnost paroxetinu v léčbě OCD byla studována ve třech 24týdenních studiích za použití
udržovací dávky s koncepcí prevence relapsu. V jedné ze tří studií bylo dosaženo významného rozdílu
v podílu jedinců s relapsem mezi paroxetinem (38 %) oproti placebu (59 %).

Dlouhodobá účinnost paroxetinu v léčbě panické poruchy byla prokázána ve 24týdenní studii za
použití udržovací dávky s koncepcí prevence relapsu: relaps mělo 5 % pacientů užívajících paroxetin
(10-40 mg denně) oproti 30 % pacientů užívajících placebo. Tato studie byla podpořená 36týdenní
studií, kde se užívaly udržovací dávky.

Dlouhodobá účinnost paroxetinu v léčbě sociální úzkostné poruchy a generalizované úzkostné
poruchy a posttraumatické stresové poruchy nebyla dostatečně prokázána.

Nežádoucí účinky získané z pediatrických studií
V krátkodobých (až do 10-12 týdnů) pediatrických klinických studiích prováděných u dětí a
dospívajících byly u pacientů léčených paroxetinem pozorovány následující nežádoucí účinky (s
frekvencí výskytu nejméně u 2 % pacientů a s výskytem v poměru nejméně dvojnásobném ve srovnání
s placebem): zvýšení výskytu suicidálního (sebevražedného) jednání (včetně suicidálních pokusů a
suicidálních myšlenek), sebepoškozující jednání a projevy nepřátelství. Suicidální myšlenky a
suicidální pokusy byly pozorovány převážně v klinických studiích u dospívajících s diagnózou velké
deprese. Projevy nepřátelství se objevovaly převážně u dětí s obsedantně-kompulzivní poruchou,
zvláště u dětí mladších 12 let. Další nežádoucí účinky, které byly častěji pozorovány u skupiny
užívající paroxetin než u skupiny s placebem, byly snížení chuti k jídlu, tremor, pocení, hyperkineze,
agitovanost, emoční labilita (včetně pláče a kolísání nálady).

Ve studiích s režimem postupného snižování dávky byly během snižování dávky nebo po přerušení
podávání paroxetinu pozorovány následující příznaky (s frekvencí výskytu nejméně u 2 % pacientů a
s výskytem v poměru nejméně dvojnásobném ve srovnání s placebem): emoční labilita (včetně pláče a
kolísání nálady, sebepoškozování, suicidálních myšlenek a suicidálních pokusů), nervozita, závrať,
nevolnost a bolest břicha (viz bod 4.4).

V pěti studiích paralelních skupin s dobou léčby od 8 týdnů do 8 měsíců byly u pacientů léčených
paroxetinem pozorovány krvácivé nežádoucí účinky, zvláště na kůži a sliznicích, s frekvencí 1,74 %
ve srovnání s 0,74 % pozorovanými u pacientů léčených placebem.