Palonosetron kalceks Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intravenózním podání po počátečním poklesu plazmatické koncentrace následuje pomalá eliminace
z organismu se středním konečným eliminačním poločasem přibližně 40 hodin.
Střední maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace na
čase (AUC0-∞) jsou všeobecně přímo úměrné dávce v rozsahu dávky 0,3-90 mikrogramů/kg
u zdravých subjektů a u pacientů s nádorovým onemocněním.

U 11 pacientů s karcinomem varlat byl po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu každý druhý
den v celkovém množství 3 dávek střední (±SO, směrodatná odchylka) nárůst plasmatické koncentrace
42±34 % ode dne 1 do dne 5. Po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu jednou denně po dobu
dnů 12ti zdravým subjektům byl střední (±SO) nárůst plasmatické koncentrace palonosetronu
110±45 % ode dne 1 do dne 3.

Simulace farmakokinetiky naznačují, že celková expozice (AUC0- ∞) po intravenózně podaném
palonosetronu v dávce 0,25 mg jednou denně po dobu 3 po sobě následujících dnů byla podobná jako
po jedné intravenózně podané dávce 0,75 mg, ačkoliv Cmax jednotlivé dávky 0,75 mg byla vyšší.

Distribuce
Palonosetron v doporučené dávce je široce distribuován v organismu s distribučním objemem
přibližně 6,9 až 7,9 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Palonosetron je odbouráván dvojí cestou, přibližně 40 % se odbourává ledvinami a dalších přibližně
50 % se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů, které mají méně než 1 % aktivity
palonosetronu jakožto antagonisty receptoru 5HT3. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že CYP2Da v menším rozsahu izoenzymy CYP3A4 a CYP1A2 se podílejí na metabolismu palonosetronu.
Ovšem klinické farmakokinetické parametry nejsou mezi silnými a slabými metabolizátory CYP2Dsubstrátů významně odlišné. Palonosetron neinhibuje ani neindukuje izoenzymy cytochromu Pv klinicky významných koncentracích.

Eliminace
Po jedné intravenózní dávce 10 mikrogramů/kg [14C]-palonosetronu se vyloučilo močí přibližně 80 %
dávky během 144 hodin, přičemž palonosetron představoval přibližně 40 % podané dávky jako
nezměněné účinné látky. Po jednorázovém podání intravenózního bolusu u zdravých subjektů byla
celková clearance palonosetronu v organismu 173±73 ml/min a renální clearance byla 53±29 ml/min.
Nízká celková tělesná clearance a velký distribuční objem znamenal konečný eliminační poločas
v plazmě přibližně 40 hodin. Deset procent pacientů má střední konečný eliminační poločas vyšší než
100 hodin.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší pacienti
Věk neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. U starších pacientů není zapotřebí žádná úprava
dávkování.

Pohlaví
Pohlaví neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. Není zapotřebí žádné úpravy dávkování podle
pohlaví.

Pediatrická populace

Farmakokinetická data pro stanovení jednotlivé i.v. dávky palonosetronu byla získána z podskupiny
pediatrických pacientů (n=280) s nádorovým onemocněním, kteří dostávali dávku 10 mikrogramů/kg
nebo 20 mikrogramů/kg. Při navýšení dávky z 10 mikrogramů/kg na 20 mikrogramů/kg bylo
pozorováno zvýšení průměrné hodnoty AUC, které bylo úměrné dávce. Po podání následující
jednotlivé dávky intravenózní infuze palonosetronu 20 mikrogramů/kg bylo hlášeno, že dosažené
maximální koncentrace v plazmě (CT) na konci 15minutové infuze byly velmi variabilní ve všech
věkových skupinách a měly tendenci být nižší u pacientů <6 let než u starších pediatrických pacientů.
Medián poločasu po podání 20 mikrogramů/kg byl 29,5 hodin ve všech věkových skupinách
a pohyboval se v rozmezí od asi 20 do 30 hodin napříč věkovými skupinami.

Celková hodnota tělesné clearance (l/hod/kg) u pacientů ve věku od 12 do 17 let byla podobná jako
u zdravých dospělých. Nejsou zde žádné zjevné rozdíly v distribučním objemu, pokud je vyjádřen jako
l/kg.

Tabulka 4. Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním
po intravenózní infuzi palonosetronu 20 mikrogramů/kg po dobu 15 minut
a u dospělých pacientů s nádorovým onemocněním, kterým byly podávány dávky
mikrogramů/kg a 10 mikrogramů/kg jako intravenózní bolus

Pediatričtí pacienti s nádorovým onemocněníma
Dospělí pacienti
s nádorovým
onemocněnímb
<2 roky 2 roky až <6 let 6 let až <12 let 12 let až <17 let 3,0 μg/kg 10 μg/kg
n=3 n=5 n=7 n=10 n=6 n=AUC0-∞,
h·μg/l
69,0
(49,5)
103,(40,4)
98,7
(47,7)
124,(19,1)
35,8
(20,9)
81,8
(23,9)
t½, hodiny 24,0 28 23,3 30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4)
n=6 n=14 n=13 n=19 n=6 n=Clearancec,
l/h/kg
0,31
(34,7)
0,23
(51,3)
0,19
(46,8)
0, (27,8)
0,10
(0,04)
0,13
(0,05)
Distribuční
objemc,d, l/kg
6,08
(36,5)
5,29
(57,8)
6,26
(40,0)
6,20
(29,0)
7,91
(2,53)
9,56
(4,21)
a FK parametry vyjádřené jako geometrický průměr (CV – variační koeficient), s výjimkou T½, který
má hodnotu mediánu.
b FK parametry vyjádřené jako aritmetický průměr (SD).
c Clearance a distribuční objem u pediatrických pacientů byly vypočítány z obou skupin,
10 mikrogramů/kg a 20 mikrogramů/kg a upraveny dle hmotnosti. U dospělých jsou v názvu
sloupců označeny různé úrovně dávkování.
d Vss je hlášen u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním, zatímco Vz u dospělých
pacientů s nádorovým onemocněním.

Porucha funkce ledvin
Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivňuje významně farmakokinetické parametry
palonosetronu. Těžká porucha funkce ledvin snižuje renální clearance, nicméně celková tělesná
clearance u těchto pacientů je podobná jako u zdravých subjektů. U pacientů s renální insuficiencí není
zapotřebí žádná úprava dávkování. Pro pacienty, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou k dispozici
farmakokinetické údaje.

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater neovlivňuje významně celkovou tělesnou clearance palonosetronu ve srovnání se
zdravými subjekty. I když konečný eliminační poločas odstraňování a střední systémová expozice
palonosetronu jsou u pacientů s těžkou poruchou funkce jater zvýšeny, neopodstatňuje to snížení
dávky.