PALONOSETRON KALCEKS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Palonosetron Kalceks 250 mikrogramů injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje palonosetronum 50 mikrogramů (ve formě palonosetroni hydrochloridum).
Jedna injekční lahvička s 5 ml roztoku obsahuje palonosetronum 250 mikrogramů (ve formě
palonosetroni hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.
Čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic.
pH mezi 4,5-5,5.
Osmolalita 280-310 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Palonosetron Kalceks je indikován u dospělých k:
‒ prevenci akutní nauzey a zvracení při vysoce emetogenní chemoterapii nádorů,
‒ prevenci nauzey a zvracení při středně emetogenní chemoterapii nádorů.

Palonosetron Kalceks je indikován u pediatrické populace od 1 měsíce a starších k:
‒ prevenci akutní nauzey a zvracení při vysoce emetogenní chemoterapii nádorů a prevenci nauzey
a zvracení při středně emetogenní chemoterapii nádorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Palonosetron Kalceks se má používat pouze před podáním chemoterapie. Tento léčivý přípravek musí
být podán zdravotnickým pracovníkem pod příslušným lékařským dohledem.

Dávkování

Dospělí
250 mikrogramů palonosetronu se podává v jednom intravenózním bolusu přibližně 30 minut před
zahájením chemoterapie. Palonosetron Kalceks se musí podávat injekcí po dobu 30 sekund.

Účinnost přípravku Palonosetron Kalceks v prevenci nauzey a zvracení vyvolaného vysoce
emetogenní chemoterapií lze zvýšit přidáním kortikosteroidu podávaného před chemoterapií.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutné dávku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Děti a dospívající (od 1 měsíce do 17 let):
20 mikrogramů/kg (maximální celková dávka nemá překročit 1 500 mikrogramů) palonosetronu se
podává jako jednorázová intravenózní infuze po dobu 15 minut přibližně 30 minut před zahájením
chemoterapie.

Bezpečnost a účinnost palonosetronu u dětí mladších než 1 měsíc nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje. O použití palonosetronu k prevenci nauzey a zvracení u dětí mladších než 2 roky existují
pouze omezené údaje.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutné dávku nijak upravovat.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné dávku nijak upravovat.
Pro pacienty s onemocněním ledvin v konečném stádiu, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou
k dispozici žádné údaje.

Způsob podání

Intravenózní podání.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Protože palonosetron může zvýšit dobu průchodu tlustým střevem, je třeba pacienty se zácpou
v anamnéze či příznaky subakutní střevní obstrukce po podání léčiva sledovat. V souvislosti s dávkou
750 mikrogramů palonosetronu byly hlášeny dva případy zácpy s nahromaděním stolice, které
vyžadovaly hospitalizaci.

V žádné testované hladině dávky neindukoval palonosetron klinicky relevantní prodloužení intervalu
QTc. Ke zjištění definitivních údajů prokazujících vliv palonosetronu na QT/QTc byla provedena
důkladná QT/QTc specifická studie na zdravých dobrovolnících (viz bod 5.1).

Nicméně, stejně jako u ostatních antagonistů 5-HT3, se musí při podávání palonosetronu u pacientů,
u nichž došlo k prodloužení intervalu QT či je u nich takový vývoj pravděpodobný, postupovat
opatrně. Tyto podmínky zahrnují pacienty, kteří mají v osobní či rodinné anamnéze prodloužení
intervalu QT, abnormální hladiny elektrolytů, městnavé srdeční selhání, bradyarytmie, poruchy
srdeční vodivosti, a pacienty užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, které vedou
k prodloužení intervalu QT nebo abnormálním hladinám elektrolytů. Před podáním antagonistů 5-HTje nutné napravit hypokalemii a hypomagnezemii.

Při použití antagonistů 5-HT3 buď samostatně nebo v kombinaci s dalšími serotonergními léčivými
přípravky (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů
zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)) byly hlášeny případy serotoninového
syndromu. Doporučuje se odpovídající sledování pacientů s ohledem na výskyt příznaků podobných
příznakům serotoninového syndromu.

Palonosetron se nemá používat k prevenci či léčbě nauzey a zvracení ve dnech následujících po
chemoterapii, pokud to není ve spojitosti s podáním jiné chemoterapie.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Palonosetron je metabolizován převážně CYP2D6 s malým přispěním izoenzymů CYP3Aa CYP1A2. Na základě studií in vitro bylo zjištěno, že palonosetron v klinicky významných
koncentracích neinhibuje ani neindukuje izoenzym cytochromu P450.

Chemoterapeutika
V předklinických studiích palonosetron neinhiboval protinádorovou aktivitu pěti testovaných
chemoterapeutik (cisplatina, cyklofosfamid, cytarabin, doxorubicin a mitomycin C).

Metoklopramid
V klinické studii se neobjevila žádná významná farmakokinetická interakce mezi jednotlivou
intravenózní dávkou palonosetronu a ustálenou koncentrací perorálně podávaného metoklopramidu,
který je inhibitorem CYP2D6.

Induktory a inhibitory CYP2D6
V populační farmakokinetické analýze se ukázalo, že souběžné podávání s induktory CYP2D(dexamethason a rifampicin) a inhibitory (včetně amiodaronu, celekoxibu, chlorpromazinu,
cimetidinu, doxorubicinu, fluoxetinu, haloperidolu, paroxetinu, chinidinu, ranitidinu, ritonaviru,
sertralinu nebo terbinafinu) nemělo žádný významný vliv na clearance palonosetronu.

Kortikosteroidy
Palonosetron byl bezpečně podáván s kortikosteroidy.

Serotonergní léčivé přípravky (např. SSRI, SNRI)
Po souběžném podávání antagonistů 5-HT3 a dalších serotonergních léčivých přípravků (včetně SSRI
a SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu.

Další léčivé přípravky
Palonosetron byl bezpečně podáván s analgetiky, antiemetiky/přípravky proti nevolnosti, spasmolytiky
a anticholinergiky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání palonosetronu během těhotenství. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, vývoj embrya nebo plodu, porod
nebo vývoj po narození. O placentárním přenosu jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na
zvířatech (viz bod 5.3).
Neexistují žádné údaje o vlivu palonosetronu na těhotenství u člověka. Proto těhotné ženy nesmí
palonosetron používat, pokud to lékař nebude považovat za nevyhnutelné.

Kojení
Protože neexistují žádné údaje o vylučování palonosetronu do mateřského mléka, kojení je třeba
během léčby přerušit.

Fertilita
Nejsou k dispozici údaje o vlivu palonosetronu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Protože palonosetron může vyvolat závratě, spavost či únavu, pacienti musí během řízení nebo
obsluhy strojů postupovat opatrně.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích u dospělých s dávkou 250 mikrogramů (celkem 633 pacientů) byly nejčastěji
pozorované nežádoucí účinky, které bylo přinejmenším možné spojovat s palonosetronem, bolest
hlavy (9 %) a zácpa (5 %).

V klinických studiích byly pozorovány následující nežádoucí účinky, které možná či pravděpodobně
souvisí s palonosetronem.
Byly hodnoceny jako časté (≥1/100 až <1/10) nebo méně časté (≥1/1 000 až <1/100).
Velmi vzácné (<1/10 000) nežádoucí účinky byly hlášeny postmarketingově.
V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů
Časté
(≥1/100 až <1/10)
Méně časté
(≥1/1 000 až <1/100)
Velmi vzácné°
(<1/10 000)
Poruchy imunitního
systému

Hypersenzitivita,
anafylaxe,
anafylaktické /
anafylaktoidní reakce
a šok
Poruchy
metabolismu
a výživy
Hyperkalemie,
metabolické poruchy,
hypokalcemie,
hypokalemie,
anorexie,
hyperglykemie,
snížená chuť k jídlu

Psychiatrické
poruchy
Úzkost, euforická
nálada

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Závrať
Somnolence,
nespavost,
parestezie, nadměrná
ospalost, periferní
senzorická
neuropatie

Poruchy oka Podráždění očí,
amblyopie

Poruchy ucha
a labyrintu
Kinetóza, tinnitus
Srdeční poruchy Tachykardie,
bradykardie,
extrasystoly,
myokardiální
ischemie, sinusová
tachykardie, sinusová
arytmie,
supraventrikulární
extrasystoly

Cévní poruchy Hypotenze,
hypertenze,
diskolorace žil,
rozšíření žil

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Škytavka


Gastrointestinální
poruchy
Zácpa
Průjem
Dyspepsie, bolest
v krajině břišní,
bolest v epigastriu,

sucho v ústech,
plynatost
Poruchy jater
a žlučových cest
Hyperbilirubinemie
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Alergická
dermatitida, svědivá
vyrážka

Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Artralgie


Poruchy ledvin
a močových cest
Retence moči,
glykosurie

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie, pyrexie,
únava, pocit horkosti,
onemocnění podobné
chřipce
Reakce v místě
vpichu*

Vyšetření Zvýšené hodnoty
aminotransferáz,
prodloužený interval
QT na
elektrokardiogramu

° Z postmarketingové praxe
* Zahrnuje následující: pálení, otok, nepohodlí a bolest

Pediatrická populace

V pediatrických klinických studiích prevence nauzey a zvracení navozených středně nebo vysoce
emetogenní chemoterapií dostávalo 402 pacientů jednotlivou dávku palonosetronu (3, 10, nebo
20 mikrogramů/kg). Následující časté nebo méně časté nežádoucí účinky byly hlášeny po podání
palonosetronu, žádný nebyl hlášený s frekvencí >1 %.

Třída orgánových systémů Časté (≥1/100 až <1/10) Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
Poruchy nervového systému Bolest hlavy Závrať, dyskineze
Srdeční poruchy Prodloužený interval QT na
elektrokardiogramu, poruchy
vedení, sinusová tachykardie
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Kašel, dušnost, epistaxe
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Alergická dermatitida,
svědění, kožní poruchy,
kopřivka
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Pyrexie, bolest v místě
vpichu, reakce v místě
vpichu, bolest

Nežádoucí účinky byly hodnoceny u pediatrických pacientů užívajících palonosetron po dobu až
cyklů chemoterapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.
V klinických studiích u dospělých byly použity dávky až 6 mg. Skupina s nejvyšší podávanou dávkou
vykazovala podobný výskyt nežádoucích účinků ve srovnání se skupinami s jinými podávanými
dávkami a nebyla pozorována závislost účinku na dávce. Nepravděpodobný případ předávkování
přípravkem Palonosetron Kalceks je třeba řešit podpůrnou péčí. Studie s dialýzou nebyly prováděny,
avšak díky velkému distribučnímu objemu je nepravděpodobné, že by dialýza byla efektivní léčbou při
předávkování palonosetronem.

Pediatrická populace

Nebyl hlášen žádný případ předávkování v pediatrických klinických studiích.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a přípravky proti nevolnosti, antagonisté serotoninu
(5HT3). ATC kód: A04AA05.

Palonosetron je selektivní vysokoafinitní antagonista 5HT3 receptoru.
Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích celkem s 1 132 pacienty užívajícími středně
emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≤50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid
≤1 500 mg/m2 a doxorubicin >25 mg/m2, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů
a 750 mikrogramů podávaných intravenózně 1. den s ondansetronem v dávce 32 mg (poločas
hodiny) nebo dolasetronem v dávce 100 mg (poločas 7,3 hodin), bez dexamethasonu.
V randomizované, dvojitě zaslepené studii celkem s 667 pacienty užívajícími vysoce emetogenní
chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1 500 mg/m2 a dakarbazin, byl
porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů podávaných intravenózně
1. den s ondansetronem v dávce 32 mg. Před chemoterapií byl 67 % pacientů podáván profylakticky
dexamethason.

Pivotní studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily účinnost palonosetronu při zpožděném nástupu
nauzey a zvracení. Antiemetické působení bylo pozorováno během 0-24 hodin, 24-120 hodin
a 0-120 hodin. Výsledky studií se střední emetogenní chemoterapií a studie s vysoce emetogenní
chemoterapií jsou shrnuty v následujících tabulkách.

Palonosetron nevykazoval non-inferioritu vůči srovnávaným léčivům v akutní fázi zvracení jak
u středně, tak u vysoce emetogenního souboru.

Přestože se v kontrolovaných klinických studiích neprokázala komparativní účinnost palonosetronu ve
vícenásobných cyklech, 875 pacientů zařazených ve třech klinických hodnoceních fáze 3 pokračovalo
v otevřené studii bezpečnosti a bylo léčeno palonosetronem v dávce 750 mikrogramů až 9 dalších
cyklů chemoterapie. Celková bezpečnost byla během všech cyklů zachována.

Tabulka 1: Procentuální podíl pacientůa citlivých na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii
se středně emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu

Palonosetron
250 mikrogramů
(n=189)
Ondansentron
32 miligramů
(n=185) Delta

% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CIb
0-24 hodin 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %]
24-120 hodin 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %]
0-120 hodin 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0-24 hodin 76,2 65,4 10,8 neuvedeno
24-120 hodin 66,7 50,3 16,4 0,0-120 hodin 63,0 44,9 18,1 0,Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0-24 hodin 60,3 56,8 3,5 neuvedeno
24-120 hodin 51,9 39,5 12,4 neuvedeno
0-120 hodin 45,0 36,2 8,8 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 %
prokazuje non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Tabulka 2: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve
studii se středně emetogenní chemoterapií oproti dolasetronu

Palonosetron
250 mikrogramů
(n=185)
Dolasetron
100 miligramů
(n=191) Delta

% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CIb
0-24 hodin 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %]
24-120 hodin 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %]
0-120 hodin 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0-24 hodin 57,1 47,6 9,5 neuvedeno
24-120 hodin 48,1 36,1 12,0 0,0-120 hodin 41,8 30,9 10,9 0,Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0-24 hodin 48,7 41,4 7,3 neuvedeno
24-120 hodin 41,8 26,2 15,6 0,0-120 hodin 33,9 22,5 11,4 0,a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 %
prokazuje non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Tabulka 3: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve
studii s vysoce emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu

Palonosetron
250 mikrogramů
(n=223)
Ondansetron
32 miligramů
(n=221) Delta

% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CIb
0-24 hodin 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %]
24-120 hodin 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %]
0-120 hodin 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0-24 hodin 56,5 51,6 4,9 neuvedeno
24-120 hodin 40,8 35,3 5,5 neuvedeno
0-120 hodin 37,7 29,0 8,7 neuvedeno
Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0-24 hodin 53,8 49,3 4,5 neuvedeno
24-120 hodin 35,4 32,1 3,3 neuvedeno
0-120 hodin 33,6 32,1 1,5 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 %
prokazuje non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Vliv palonosetronu na krevní tlak, tep a parametry EKG včetně QTc byl v CINV klinických studiích
srovnatelný s ondansetronem a dolasetronem. V neklinických studiích vykazoval palonosetron
schopnost blokovat iontové kanály účastnící se de- a re-polarizace komory, a prodlužovat trvání
akčního potenciálu.
Vliv palonosetronu na QTc interval byl hodnocen u dospělých mužů a žen ve dvojitě zaslepené
randomizované paralelní studii kontrolované placebem a pozitivní kontrolou (moxifloxacin). Cílem
bylo zhodnotit vliv i.v. podaného palonosetronu na EKG v jednotlivě podaných dávkách 0,25, 0,nebo 2,25 mg u 221 zdravých subjektů. Studie prokázala, že dávky do 2,25 mg nemají žádný vliv na
dobu trvání intervalu QT/QTc ani na další intervaly EKG. Nebyly prokázány žádné klinicky
významné změny tepu, atrioventrikulární (AV) vodivosti ani srdeční repolarizace.

Pediatrická populace

Prevence chemoterapií navozené nauzey a zvracení (Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and
Vomiting, CINV):
Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 3 mikrogramy/kg
a 10 mikrogramů/kg byla zkoumána v první klinické studii u 72 pacientů v následujících věkových
skupinách, >28 dnů až 23 měsíců (12 pacientů), 2 až 11 let (31 pacientů) a 12 až 17 let (29 pacientů),
podstupujících vysoce nebo středně emetogenní chemoterapii. U žádné ze zmíněných hladin dávek
nebyla vznesena bezpečnostní znepokojení. Primární proměnnou účinnosti byl podíl pacientů s úplnou
odpovědí (definovanou jako žádná emetická epizoda, bez použití záchranné medikace) během prvních
24 hodin po začátku podávání chemoterapie. Účinnost po podání palonosetronu v dávce
10 mikrogramů/kg ve srovnání s palonosetronem v dávce 3 mikrogramy/kg byla 54,1 %, respektive
37,1 %.

Účinnost palonosetronu v prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení u pediatrických pacientů
s nádorovým onemocněním byla prokázána v druhé non-inferioritní hlavní studii srovnávající
jednotlivou intravenózní infuzi palonosetronu s i.v. režimem ondansetronu. Celkem 493 pediatrických
pacientů ve věku 64 dnů až 16,9 let, kteří dostávali středně (69,2 %) nebo vysoce (30,8 %) emetogenní
chemoterapii, bylo léčeno palonosetronem 10 mikrogramů/kg (maximálně 0,75 mg), palonosetronem
20 mikrogramů/kg (maximálně 1,5 mg) nebo ondansetronem (3 x 0,15 mg/kg, maximální celková
dávka 32 mg) 30 minut před začátkem emetogenní chemoterapie během Cyklu 1. V rámci všech
léčebných skupin většina pacientů (78,5 %) nepodstupovala chemoterapii poprvé. Podávaná
emetogenní chemoterapie zahrnovala doxorubicin, cyklofosfamid (<1 500 mg/m2), ifosfamid,
cisplatinu, daktinomycin, karboplatinu a daunorubicin. Adjuvantní kortikosteroidy, včetně
dexamethasonu, byly podávány spolu s chemoterapií u 55 % pacientů. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla úplná odpověď (Complete Response, CR) v akutní fázi prvního cyklu chemoterapie,
definovaná jako stav bez zvracení, bez dávení a bez nutnosti podání záchranné léčby v prvních
24 hodinách od zahájení chemoterapie. Účinnost přípravku byla založena na prokázání non-inferiority
intravenózního palonosetronu ve srovnání s intravenózním ondansetronem. Kritéria non-inferiority by
byla splněna, pokud by spodní hranice 97,5% intervalu spolehlivosti pro rozdíl v hodnotách úplné
odpovědi po podání intravenózního palonosetronu minus intravenózního ondansetronu byla vyšší než
-15 %. Ve skupině palonosetronu 10 mikrogramů/kg, 20 mikrogramů/kg a ondansetronu byl podíl
pacientů s CR0-24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6 %. Protože 97,5% interval spolehlivosti (hodnota upravená
Mantel-Haenszelovým testem) pro rozdíl mezi hodnotami CR0-24h palonosetronu 20 mikrogramů/kg
a ondansetronu byl [-11,7 %, 12,4 %], dávka 20 mikrogramů/kg palonosetronu prokázala non-
inferioritu k ondansetronu.

I když tato studie prokázala, že pediatričtí pacienti potřebují vyšší dávku palonosetronu pro prevenci
chemoterapií navozené nauzey a zvracení než dospělí, jeho bezpečnostní profil odpovídá prokázanému
profilu u dospělých (viz bod 4.8). Farmakokinetické informace jsou uvedeny v bodě 5.2.

Prevence pooperační nauzey a zvracení (Prevention of postOperative Nausea and Vomiting, PONV):
Byly provedeny dvě pediatrické klinické studie. Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu
při jednotlivých dávkách 1 mikrogram/kg a 3 mikrogramy/kg byly srovnávány v první klinické studii
u 150 pacientů v následujících věkových skupinách, >28 dnů až 23 měsíců (7 pacientů), 2 až 11 let
(96 pacientů) a 12 až 16 let (47 pacientů), podstupujících elektivní operaci. V žádné z léčebných
skupin nebyla vznesena žádná bezpečnostní znepokojení. Podíl pacientů bez emeze v období 72 hodin po operaci byl po podání palonosetronu v dávce 1 mikrogram/kg nebo 3 mikrogramy/kg
podobný (88 % vs. 84 %).
Druhá pediatrická klinická studie byla multicentrická, dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná,
randomizovaná, aktivně kontrolovaná, non-inferioritní studie s paralelními skupinami s podáním
jednotlivé dávky, srovnávající i.v. palonosetron (1 mikrogram/kg, maximálně 0,075 mg) oproti i.v.
ondansetronu. Do studie bylo zařazeno celkem 670 pediatrických chirurgických pacientů ve věku
30 dnů až 16,9 let. Primárního cílového parametru účinnosti, úplné odpovědi (Complete Response,
CR: stav bez zvracení, bez dávení a bez nutnosti podání záchranné antiemetické medikace) během
prvních 24 hodin po operaci, bylo dosaženo u 78,2 % pacientů ve skupině s palonosetronem
a u 82,7 % pacientů ve skupině s ondansetronem. Předem stanovená mez pro splnění non-inferiority
byla -10 %, hodnota upravená Mantel-Haenszelovým statistickým non-inferioritním intervalem
spolehlivosti pro rozdíl v primárním cíli, úplné odpovědi (Complete Response, CR), byla [-10,5,
1,7 %], a proto nebyla non-inferiorita prokázána. V žádné z léčebných skupin nebyly vzneseny žádné
nové obavy týkající se bezpečnosti.

Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po intravenózním podání po počátečním poklesu plazmatické koncentrace následuje pomalá eliminace
z organismu se středním konečným eliminačním poločasem přibližně 40 hodin.
Střední maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace na
čase (AUC0-∞) jsou všeobecně přímo úměrné dávce v rozsahu dávky 0,3-90 mikrogramů/kg
u zdravých subjektů a u pacientů s nádorovým onemocněním.

U 11 pacientů s karcinomem varlat byl po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu každý druhý
den v celkovém množství 3 dávek střední (±SO, směrodatná odchylka) nárůst plasmatické koncentrace
42±34 % ode dne 1 do dne 5. Po intravenózním podání 0,25 mg palonosetronu jednou denně po dobu
dnů 12ti zdravým subjektům byl střední (±SO) nárůst plasmatické koncentrace palonosetronu
110±45 % ode dne 1 do dne 3.

Simulace farmakokinetiky naznačují, že celková expozice (AUC0- ∞) po intravenózně podaném
palonosetronu v dávce 0,25 mg jednou denně po dobu 3 po sobě následujících dnů byla podobná jako
po jedné intravenózně podané dávce 0,75 mg, ačkoliv Cmax jednotlivé dávky 0,75 mg byla vyšší.

Distribuce
Palonosetron v doporučené dávce je široce distribuován v organismu s distribučním objemem
přibližně 6,9 až 7,9 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se váže na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Palonosetron je odbouráván dvojí cestou, přibližně 40 % se odbourává ledvinami a dalších přibližně
50 % se metabolizuje za vzniku dvou primárních metabolitů, které mají méně než 1 % aktivity
palonosetronu jakožto antagonisty receptoru 5HT3. Studie metabolismu in vitro ukázaly, že CYP2Da v menším rozsahu izoenzymy CYP3A4 a CYP1A2 se podílejí na metabolismu palonosetronu.
Ovšem klinické farmakokinetické parametry nejsou mezi silnými a slabými metabolizátory CYP2Dsubstrátů významně odlišné. Palonosetron neinhibuje ani neindukuje izoenzymy cytochromu Pv klinicky významných koncentracích.

Eliminace
Po jedné intravenózní dávce 10 mikrogramů/kg [14C]-palonosetronu se vyloučilo močí přibližně 80 %
dávky během 144 hodin, přičemž palonosetron představoval přibližně 40 % podané dávky jako
nezměněné účinné látky. Po jednorázovém podání intravenózního bolusu u zdravých subjektů byla
celková clearance palonosetronu v organismu 173±73 ml/min a renální clearance byla 53±29 ml/min.
Nízká celková tělesná clearance a velký distribuční objem znamenal konečný eliminační poločas
v plazmě přibližně 40 hodin. Deset procent pacientů má střední konečný eliminační poločas vyšší než
100 hodin.

Farmakokinetika u speciálních populací

Starší pacienti
Věk neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. U starších pacientů není zapotřebí žádná úprava
dávkování.

Pohlaví
Pohlaví neovlivňuje farmakokinetiku palonosetronu. Není zapotřebí žádné úpravy dávkování podle
pohlaví.

Pediatrická populace

Farmakokinetická data pro stanovení jednotlivé i.v. dávky palonosetronu byla získána z podskupiny
pediatrických pacientů (n=280) s nádorovým onemocněním, kteří dostávali dávku 10 mikrogramů/kg
nebo 20 mikrogramů/kg. Při navýšení dávky z 10 mikrogramů/kg na 20 mikrogramů/kg bylo
pozorováno zvýšení průměrné hodnoty AUC, které bylo úměrné dávce. Po podání následující
jednotlivé dávky intravenózní infuze palonosetronu 20 mikrogramů/kg bylo hlášeno, že dosažené
maximální koncentrace v plazmě (CT) na konci 15minutové infuze byly velmi variabilní ve všech
věkových skupinách a měly tendenci být nižší u pacientů <6 let než u starších pediatrických pacientů.
Medián poločasu po podání 20 mikrogramů/kg byl 29,5 hodin ve všech věkových skupinách
a pohyboval se v rozmezí od asi 20 do 30 hodin napříč věkovými skupinami.

Celková hodnota tělesné clearance (l/hod/kg) u pacientů ve věku od 12 do 17 let byla podobná jako
u zdravých dospělých. Nejsou zde žádné zjevné rozdíly v distribučním objemu, pokud je vyjádřen jako
l/kg.

Tabulka 4. Farmakokinetické parametry u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním
po intravenózní infuzi palonosetronu 20 mikrogramů/kg po dobu 15 minut
a u dospělých pacientů s nádorovým onemocněním, kterým byly podávány dávky
mikrogramů/kg a 10 mikrogramů/kg jako intravenózní bolus

Pediatričtí pacienti s nádorovým onemocněníma
Dospělí pacienti
s nádorovým
onemocněnímb
<2 roky 2 roky až <6 let 6 let až <12 let 12 let až <17 let 3,0 μg/kg 10 μg/kg
n=3 n=5 n=7 n=10 n=6 n=AUC0-∞,
h·μg/l
69,0
(49,5)
103,(40,4)
98,7
(47,7)
124,(19,1)
35,8
(20,9)
81,8
(23,9)
t½, hodiny 24,0 28 23,3 30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4)
n=6 n=14 n=13 n=19 n=6 n=Clearancec,
l/h/kg
0,31
(34,7)
0,23
(51,3)
0,19
(46,8)
0, (27,8)
0,10
(0,04)
0,13
(0,05)
Distribuční
objemc,d, l/kg
6,08
(36,5)
5,29
(57,8)
6,26
(40,0)
6,20
(29,0)
7,91
(2,53)
9,56
(4,21)
a FK parametry vyjádřené jako geometrický průměr (CV – variační koeficient), s výjimkou T½, který
má hodnotu mediánu.
b FK parametry vyjádřené jako aritmetický průměr (SD).
c Clearance a distribuční objem u pediatrických pacientů byly vypočítány z obou skupin,
10 mikrogramů/kg a 20 mikrogramů/kg a upraveny dle hmotnosti. U dospělých jsou v názvu
sloupců označeny různé úrovně dávkování.
d Vss je hlášen u pediatrických pacientů s nádorovým onemocněním, zatímco Vz u dospělých
pacientů s nádorovým onemocněním.

Porucha funkce ledvin
Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivňuje významně farmakokinetické parametry
palonosetronu. Těžká porucha funkce ledvin snižuje renální clearance, nicméně celková tělesná
clearance u těchto pacientů je podobná jako u zdravých subjektů. U pacientů s renální insuficiencí není
zapotřebí žádná úprava dávkování. Pro pacienty, kteří podstupují hemodialýzu, nejsou k dispozici
farmakokinetické údaje.

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater neovlivňuje významně celkovou tělesnou clearance palonosetronu ve srovnání se
zdravými subjekty. I když konečný eliminační poločas odstraňování a střední systémová expozice
palonosetronu jsou u pacientů s těžkou poruchou funkce jater zvýšeny, neopodstatňuje to snížení
dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Neklinické studie ukazují, že palonosetron může blokovat iontové kanály zapojené do ventrikulární
depolarizace a repolarizace a prodloužit trvání akčního potenciálu pouze ve velmi vysokých
koncentracích.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství,
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. O placentárním přenosu jsou k dispozici
pouze omezené údaje ze studií na zvířatech (viz bod 4.6).

Palonosetron není mutagenní. Vysoké dávky palonosetronu (každá dávka způsobující nejméně
třicetinásobek terapeutické expozice u lidí) podávané denně po dva roky způsobily zvýšenou míru
výskytu jaterních tumorů, endokrinních neoplazmat (ve štítné žláze, hypofýze, pankreatu, dřeni
nadledvinek) a kožních tumorů u laboratorních potkanů, ale ne u myší. Základní mechanismy nejsou
plně objasněny, ale kvůli vysokým použitým dávkám a proto, že je palonosetron určen k jednorázové
aplikaci u lidí, se tyto nálezy nepovažují za relevantní pro klinické použití.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol
Dihydrát dinatrium-edetátu
Dihydrát natrium-citrátu
Monohydrát kyseliny citronové
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Doba použitelnosti po prvním otevření injekční lahvičky
Po otevření injekční lahvičky přípravek ihned použijte.

Doba použitelnosti po naředění přípravku
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 48 hodin při teplotě
25 °C a 2 až 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být naředěný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele
a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml roztoku je naplněno do lahviček z čirého borosilikátového trubicového skla třídy I s krimpovacím
hrdlem.
Injekční lahvičky jsou uzavřeny brombutylovými pryžovými zátkami a uzavřeny hliníkovými
odtrhovacími uzávěry.
Injekční lahvičky jsou zabaleny do krabiček.

Velikost balení: 1 injekční lahvička po 5 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok je nutno zlikvidovat.

Roztok má být před použitím vizuálně zkontrolován. Používejte pouze čiré a bezbarvé roztoky bez
viditelných částic.

Lze ředit 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného.

Bylo prokázáno, že je přípravek kompatibilní s polypropylenovými (PP) a polykarbonátovými (PC)
injekčními stříkačkami, polyetylenovými (PE), polypropylenovými (PP), polyvinylchloridovými
(PVC) a ethylvinylacetátovými (EVA) infuzními vaky a PVC a PE hadičkami po naředění s 0,9%
infuzním roztokem chloridu sodného

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS KALCEKS
Krustpils iela 71E
Rīga, LV-Lotyšsko
Tel.: +371 E-mail: kalceks@kalceks.lv


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

20/432/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 3.