Padcev Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Průměrný odhad distribučního objemu ADC v rovnovážném stavu byl 12,8 l po dávce 1,25 mg/kg
enfortumabu vedotinu. Vazba MMAE na lidské plazmatické bílkoviny se in vitro pohybovala od 68 %
do 82 %. Není pravděpodobné, že MMAE vytlačí z vazby léčivé přípravky s vysokou vazbou na
bílkoviny nebo jimi bude vytlačen. Studie in vitro naznačují, že MMAE je substrát P-glykoproteinu.

Biotransformace

Malá část MMAE uvolněného z enfortumabu vedotinu je metabolizována. In vitro údaje naznačují, že
k metabolizování MMAE dochází primárně prostřednictvím oxidace pomocí CYP3A4.

Eliminace

Průměrná clearance ADC u pacientů byla 0,11 l/h a nekonjugovaného MMAE 2,11 l/h. Eliminace
ADC vykazovala multiexponenciální pokles s poločasem 3,6 dne.
Eliminace MMAE se jevila jako omezená vlastní rychlostí uvolňování MMAE z enfortumabu
vedotinu. Eliminace MMAE vykazovala multiexponenciální pokles s poločasem 2,6 dne.

Vylučování

K vylučování MMAE dochází hlavně stolicí a v menší části močí. Po jedné dávce jiného ADC, který
obsahoval MMAE, se přibližně 24 % celkově podaného MMAE nalezlo ve stolici a moči jako MMAE
Enfortumab vedotin Enfortumab vedotin cenzurováno Chemoterapie Chemoterapie cenzurováno

Délka celkového přežití Chemoterapie
Enfortumab vedotin
Celkové přežití

1,0,0,0,0,0,v nezměněné podobě během období 1 týdne. Většina získaného MMAE byla vyloučen stolicí U MMAE po podání enfortumabu vedotinu se očekává podobný profil vylučování.


Zvláštní populace

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že věk [v rozsahu: 24 až 90 let; 60 % > 65 let, 19 % vedotinu.

Rasa a pohlaví

Na základě populační farmakokinetické analýzy nemají rasa [69 % Asiaté, 1 % muži] klinicky významný účinek na farmakokinetiku enfortumabu vedotinu.

Porucha funkce ledvin

Byla hodnocena farmakokinetika ADC a nekonjugovaného MMAE po podání 1,25 mg/kg
enfortumabu vedotinu pacientům s lehkým pozorovány významné rozdíly v AUC expozici ADC nebo nekonjugovaného MMAE u pacientů
s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí
ledvin. Enfortumab vedotin nebyl hodnocen u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění

Porucha funkce jater

Na základě analýzy populační farmakokinetiky s použitím údajů z klinických studií u pacientů
s metastazujícím uroteliálním karcinomem neexistovaly významné rozdíly v expozici ADC a bylo
pozorováno 37% zvýšení AUC nekonjugovaného MMAE u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
> ULN, n = 65těžkou poruchou funkce jater Není znám vliv středně těžké nebo těžké poruchy funkce jater a jakákoli hodnota ASTMMAE.

Predikce na základě farmakokinetického modelování na fyziologické bázi

Předpokládá se, že souběžné podávání enfortumabu vedotinu s ketokonazolem P-gp a silný inhibitor CYP3Av expozici ADC.

Předpokládá se, že souběžné podávání enfortumabu vedotinu s rifampicinem P-gp a silný induktor CYP3Av expozici ADC. Úplný vliv rifampicinu na Cmax MMAE může být v modelu PBPK podhodnocen.

Předpokládá se, že souběžné podávání enfortumabu vedotinu neovlivní expozici midazolamu
MMAE inhibuje CYP3A4/5, ale žádné další izoformy CYP450. MMAE neindukoval hlavní enzymy
CYP450 v lidských hepatocytech.

Studie in vitro

Studie in vitro naznačují, že MMAE je substrátem, nikoli inhibitorem efluxního transportéru
P-glykoproteinu karcinomu prsu rezistencí 2 aniontů 1B1 nebo 1B3 transportního systému pro organické kationty 2 transportního systému pro organické anionty 1 nebo 3 MMAE nebyl inhibitorem exportní pumpy žlučových solí MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3 při klinicky relevantních
koncentracích.