Padcev Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód:
L01FX
Mechanismus účinku

Enfortumab vedotin je konjugát protilátky a léku se na povrchu uroteliálních rakovinných buněk. Skládá se z humanizované monoklonální protilátky
IgG1-kappa konjugované s látkou narušující mikrotubuly, MMAE, pomocí proteázou štěpitelného
valin-citrulin maleimidokaproylového linkeru. Neklinické údaje naznačují, že protinádorová aktivita
enfortumabu vedotinu je dána vazbou ADC na nektin-4 exprimující buňky následovanou internalizací
komplexu ADC-nektin-4 a uvolněním MMAE pomocí proteolytického štěpení. Uvolnění MMAE
narušuje mikrotubulární sít uvnitř buňky a následně navozuje zástavu buněčného cyklu a apoptotickou
buněčnou smrt. MMAE uvolněný z buněk zacílených enfortumabem vedotinem může difundovat do
okolních buněk s nízkou expresí nektinu-4 a způsobit cytotoxickou buněčnou smrt.

Elektrofyziologie srdce

Na základě údajů EKG ze studie u pacientů s pokročilým uroteliálním karcinomem se při doporučené
dávce 1,25 mg/kg enfortumabu vedotinu neprodloužil průměrný QTc interval v žádném klinicky
relevantním rozsahu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující uroteliální karcinom

EV-
Účinnost přípravku Padcev byla hodnocena ve studii EV-301, otevřené randomizované multicentrické
studii fáze 3, do které bylo zařazeno 608 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím
uroteliálním karcinomem, kteří dříve podstoupili chemoterapii obsahující platinu a programovaný
receptor smrti 1 parametrem studie bylo celkové přežití přežití bez progrese rate, ORRPacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do ramene s enfortumabem vedotinem v dávce 1,25 mg/kg
podávané 1., 8. a 15. den 28denního cyklu nebo do ramene s jednou z následujících chemoterapií
určenou zkoušejícím lékařem: docetaxel 75 mg/m2 vinflunin 320 mg/m2
Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud měli aktivní metastázy CNS, probíhající senzorickou nebo
motorickou neuropatii ≥ stupně 2, infekci virem lidské imunodeficience anamnéze, aktivní hepatitidu B nebo C, nebo nekontrolovaný diabetes definovaný jako HbA1c ≥ 8 %
nebo HbA1c ≥ 7 % se souvisejícími příznaky diabetu.

Medián věku byl 68 let nebo Asiaté metastazující onemocnění a 5 % mělo lokálně pokročilé onemocnění. Osmdesát procent pacientů mělo
viscerální metastázy, včetně 31 % s jaterními metastázami. Sedmdesát šest procent pacientů mělo
histologii uroteliálního karcinomu / karcinomu z přechodných buněk TCCCelkem 76 pacientů dostalo dříve inhibitor PD-1, 47 % předchozí terapii inhibitorem PD-1 nebo PD-L1. Šedesát tři procent režimy na bázi cisplatiny, 26 %
Tabulka 4 shrnuje výsledky účinnosti studie EV-301, po mediánu sledování 11,1 měsíce 10,6 - 11,6
Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii EVCílový parametr
Padcev
nChemoterapie
nCelkové přežití
Počet Medián v měsících Poměr rizik 1stranná pPřežití bez progrese†
Počet Medián v měsících Poměr rizik 1stranná p-hodnota < 0,00001‡
Výskyt objektivní odpovědi [kompletní odpověď ORR 1stranná p-hodnota < 0,001§
Výskyt kompletní odpovědi Medián v měsících *předem stanovená hranice účinnosti 㴀†vyhodnocené zkoušejícím lékařem pomocí RECIST v1.‡předem stanovená hranice účinnosti = 0,02189, 1stranná PFS1‡předem stanovená hranice účinnosti = 0,025, 1stranná

Obrázek 1. Kaplanův Meierův graf celkového přežití


Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
enfortumabem vedotinem u všech podskupin pediatrické populace s uroteliálním karcinomem