Okrodin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Somatostatin a analoga, ATC kód: H01CB02

Mechanismus účinku
Oktreotid je syntetický oktapeptidový derivát přirozeného somatostatinu s
podobnými farmakologickými účinky, ale se značně prodlouženou dobou účinku. Tlumí sekreci
růstového hormonu (GH) i peptidů gastroenteropankreatického (GEP) endokrinního systému.

U zvířat je oktreotid silnějším inhibitorem uvolňování růstového hormonu, glukagonu a inzulinu než
somatostatin a má větší selektivitu pro supresi GH a glukagonu.

U zdravých osob oktreotid, podobně jako somatostatin, tlumí:
• uvolňování růstového hormonu stimulované argininem, cvičením a inzulinem vyvolanou
hypoglykemii,
• postprandiální uvolňování inzulinu, glukagonu, gastrinu i jiných peptidů systému GEP a
argininem stimulované uvolňování inzulinu a glukagonu,
• uvolňování TSH stimulované TRH (tyreotropin uvolňujícím hormonem).

Na rozdíl od somatostatinu oktreotid preferenčně inhibuje sekreci růstového hormonu intenzivněji než
inzulin a jeho aplikace není provázena rebound fenoménem, hypersekrecí hormonů (tj. růstového
hormonu u pacientů s akromegalií).

U pacientů s akromegalií přípravek Okrodin, galenická forma oktreotidu vhodná pro opakované
podávání ve 4týdenních intervalech, zajišťuje stabilní hladinu a terapeutickou koncentraci oktreotidu v
séru a u většiny pacientů stabilně snižuje koncentraci růstového hormonu a normalizuje koncentraci
IGF-1 v séru. U většiny pacientů oktreotid podávaný injekcí s prodlouženým uvolňováním významně
snižuje klinické projevy onemocnění, jako je bolest hlavy, pocení, parestezie, únava, osteoartralgie a
syndrom karpálního tunelu. U dříve neléčených pacientů s akromegalií s adenomem hypofýzy
produkujícím GH vedla léčba oktreotidem ve formě injekce s prodlouženým uvolňováním u významné
části (50 %) pacientů ke zmenšení objemu nádoru o >20 %.

U jednotlivých pacientů s adenomem hypofýzy produkujícím GH bylo hlášeno zmenšení nádoru vlivem
podávání oktreotidu ve formě injekce s prodlouženým uvolňováním (před operací). Nicméně operace se
nemají odkládat.

Pacientům s funkčními nádory gastroenteropankreatického endokrinního systému poskytuje léčba
přípravkem Okrodin kontinuální úpravu příznaků souvisejících s probíhajícím onemocněním. Účinek
oktreotidu u různých typů gastroenteropankreatických nádorů:

Karcinoidy
Podávání oktreotidu může vést k ústupu příznaků, zejména návalů horka a průjmů. V mnoha případech
je to doprovázeno poklesem serotoninu v plazmě a snížením vylučování kyseliny 5-hydroxyindoloctové
močí.

Vipomy
Biochemickou charakteristikou těchto nádorů je nadprodukce vazoaktivního intestinálního peptidu
(VIP). Ve většině případů je výsledkem podávání oktreotidu zmírnění těžkého, pro tento stav typického
sekrečního průjmu, s následným zlepšením kvality života. Je to provázeno úpravou s tím souvisejících
poruch hladin elektrolytů, např. hypokalemie, což umožňuje přerušení substituce tekutin a elektrolytů
parenterálně i enterálně. U některých pacientů bylo počítačovou tomografií prokázáno zpomalení nebo
zástava růstu nádoru či dokonce jeho zmenšení, zejména jaterních metastáz. Klinické zlepšení je obvykle
provázeno snížením plazmatických hladin VIP, které mohou klesnout až k normálním referenčním
hodnotám.

Glukagonomy
Podávání oktreotidu ve většině případů vede k podstatnému zlepšení nekrolytického migrujícího
exantému, charakteristického pro toto onemocnění. Ovlivnění lehké formy diabetes mellitus, která se u
těchto pacientů často vyskytuje, není výrazné a obvykle nevede ke snížení potřeby inzulinu nebo
perorálních antidiabetik. U pacientů oktreotid upravuje průjmy, čímž dochází i k nárůstu tělesné
hmotnosti. Ačkoliv podávání oktreotidu často vede k okamžitému snížení plazmatických hladin
glukagonu, toto snížení se obvykle i při dlouhodobém podávání neudrží, přesto dochází ke
kontinuálnímu zlepšování symptomů.

Gastrinomy/Zollingerův-Ellisonův syndrom
Léčba inhibitory protonové pumpy nebo blokátory H2 receptorů obecně kontroluje hypersekreci
žaludečních kyselin. Významným příznakem, který nemusí být u všech pacientů zmírněn inhibitory
protonové pumpy nebo blokátory H2-receptorů, může být průjem. Přípravek Okrodin může přispět k
dalšímu snížení hypersekrece žaludeční kyseliny a zlepšení příznaků, včetně průjmu, protože u
některých pacientů potlačuje zvýšené hladiny gastrinu.

Inzulinomy
Aplikace oktreotidu snižuje hladinu cirkulujícího imunoreaktivního inzulinu. U pacientů s operabilními
nádory může oktreotid před operací pomoci obnovit a udržet normoglykemii. U pacientů s
inoperabilními benigními nebo maligními nádory je možné lépe upravit glykemii bez průvodního
trvalého snížení sérových hladin inzulinu.

Pokročilé neuroendokrinní tumory středního střeva nebo s neznámou lokalizací primárního nádoru, u
kterých byl vyloučen jiný původ než ve středním střevu

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (PROMID) prokázala, že
oktreotid podávaný injekcí s prodlouženým uvolňováním inhibuje růst nádoru u pacientů s pokročilými
10

neuroendokrinními tumory středního střeva. Celkem 85 pacientů bylo randomizováno k léčbě
oktreotidem ve formě injekcí s prodlouženým uvolňováním v dávce 30 mg každé 4 týdny (n = 42) nebo
placebem (n = 43) po dobu 18 měsíců nebo do progrese nádoru nebo úmrtí.

Hlavní vstupní kritéria byla: dosud neléčené, histologicky potvrzené, lokálně inoperabilní nádory nebo
metastazující dobře diferencované nádory, funkčně aktivní nebo neaktivní neuroendokrinní
tumory/karcinomy; s primárním nádorem lokalizovaným ve středním střevě nebo nádory neznámého
původu, u nichž se přepokládá původ ve středním střevě, pokud byl vyloučen primární nádor v
pankreatu, hrudníku nebo jinde.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby do progrese nádoru nebo úmrtí spojené s
nádorem (TTP).

V populaci podle léčebného záměru (intent to treat, ITT) (všichni randomizovaní pacienti) bylo zjištěno
26 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s oktreotidem podávaným injekcí s
prodlouženým uvolňováním a 41 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s placebem (HR
= 0,32; 95% CI, 0,19 až 0,55; p-hodnota = 0,000015).

Při analýze konzervativní ITT (cITT) populace, ve které byli 3 pacienti cenzorováni při randomizaci,
bylo zjištěno 26 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s oktreotidem podávaným injekcí
s prodlouženým uvolňováním a 40 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s placebem (HR
= 0,34; 95% CI, 0,20 až 0,59; p-hodnota = 0,000072; obr. 1). Medián doby do progrese nádoru byl ve
skupině s oktreotidem podávaným injekcí s prodlouženým uvolňováním 14,3 měsíce (95% CI, 11,0 až
28,8 měsíce) a ve skupině s placebem 6,0 měsíce (95% CI, 3,7 až 9,4 měsíce).

V analýze populace dle protokolu (per-protocol, PP), ve které byli dodateční pacienti cenzorováni na
konci hodnocené léčby, byla pozorována progrese nádoru nebo úmrtí spojené s nádorem u 19 pacientů
léčených oktreotidem injekcí s prodlouženým uvolňováním a u 38 pacientů s placebem (HR = 0,24; 95%
CI, 0,13 až 0,45; p-hodnota = 0,0000036).

Obrázek 1 Odhad TTP dle Kaplan-Meiera porovnávající oktreotid injekce s prodlouženým
uvolňováním s placebem (konzervativní ITT populace)


11


Tabulka 3 Výsledky TTP podle analýzy populace
TTP příhody Medián TTP měsíců [95% CI] HR [95% CI]
p-hodnota*
oktreotid
injekce s
prodlouženým
uvolňováním
placebo oktreotid
injekce s
prodlouženým
uvolňováním
placebo
ITT 26 41 NR NR 0,32
[95% CI,
0,19 až 0,55]
P=0,000015
cITT 26 40 14,3
[95% CI,
11,0 až 28,8]
6,0
[95% CI,
3,7 až 9,4]
0,34
[95% CI,
0,20 až 0,59]
P=0,000072
PP 19 38 NR NR 0,24
[95% CI,
0,13 až 0,45]
P=0,0000036
NR = nehlášené; HR = poměr rizik; TTP = doba do progrese nádoru; ITT = podle léčebného záměru;
cITT = konzervativní ITT; PP = dle protokolu
*Logrank test stratifikovaný dle funkční aktivity


Účinek léčby byl podobný u pacientů s funkčně aktivními (HR = 0,23; 95% CI, 0,09 až 0,57) a
neaktivními nádory (HR = 0,25; 95% CI, 0,10 až 0,59).

Po 6 měsících léčby byla zjištěna stabilizace onemocnění u 67 % pacientů ve skupině s injekčním
oktreotidem s prodlouženým uvolňováním a 37 % pacientů ve skupině s placebem.

Na základě významného klinického benefitu použití injekčního oktreotidu s prodlouženým
uvolňováním, který byl zjištěn v této plánované průběžné analýze, byl další nábor pacientů zastaven.

Bezpečnost oktreotidu ve formě injekce s prodlouženým uvolňováním v této studii byla shodná s jeho
stanoveným bezpečnostním profilem.

Léčba adenomů hypofýzy se sekrecí TSH
Bylo prokázáno, že oktreotid ve formě jedné intramuskulární injekce s prodlouženým uvolňováním
podávané každé 4 týdny potlačuje zvýšené hladiny hormonů štítné žlázy, normalizuje TSH a zlepšuje
klinické příznaky hypertyreózy u pacientů s adenomy se sekrecí TSH. Léčebný efekt oktreotidu ve formě
injekce s prodlouženým uvolňováním byl statisticky signifikantní při porovnání po 28 dnech od
výchozího stavu a léčebný přínos pokračoval po dobu až 6 měsíců.