Nustendi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Nustendi
Biologická dostupnost tablet přípravku Nustendi byla obdobná jako při společném podávání
jednotlivých tablet. Hodnoty Cmax kyseliny bempedoové a jejího aktivního metabolitu byly u přípravků obdobné, ale hodnoty Cmax ezetimibu a ezetimib-glukuronidu byly přibližně o 13 %,
respektive 22 % nižší u přípravku Nustendi ve srovnání s jednotlivými tabletami při společném
podávání. Vzhledem k obdobnému celkovému rozsahu expozice ezetimibu a ezetimib-glukuronidu

Při souběžném podávání ezetimibu s kyselinou bempedoovou nebyla pozorována žádná klinicky
významná farmakokinetická interakce. AUC a Cmax celkového ezetimibu glukuronidová formapodání jednorázové dávky ezetimibu s kyselinou bempedoovou v ustáleném stavu. K tomuto zvýšení
došlo pravděpodobně v důsledku inhibice OATP1B1 kyselinou bempedoovou, což vede ke snížení
vychytávání a následně sníženému odbourávání ezetimib-glukuronidu v játrech. AUC a Cmax
ezetimibu se zvýšily o méně než 20 %.

Kyselina bempedoová
Farmakokinetické údaje naznačují, že kyselina bempedoová je vstřebána do maximální koncentrace
s mediánovým časem 3,5 hodiny při podání ve formě tablet přípravku Nustendi 180 mg. Uvedené
farmakokinetické parametry kyseliny bempedoové jsou průměrné [směrodatná odchylka deviation, SDaktivováno intracelulárně prostřednictvím ACSVL1 na ETC-1002-CoA. Cmax a AUC v ustáleném
stavu po podání několika dávek pacientům s hypercholesterolemií činily 24,8 348 lineární v rozmezí 120 mg až 220 mg. Ve farmakokinetice bempedoové kyseliny nebyly pozorovány
žádné změny závislé na čase po opakovaném podání doporučené dávky, přičemž ustáleného stavu
bylo u kyseliny bempedoové dosaženo po 7 dnech. Průměrný akumulační poměr kyseliny
bempedoové byl přibližně 2,3násobný.

Ezetimib
Po perorálním podání je ezetimib velmi rychle vstřebán a ve velké míře konjugován na
farmakologicky aktivní fenolový glukuronid u ezetimib-glukuronidu dosaženo po 1 až 2 hodinách a u ezetimibu po 4 až 12 hodinách. Absolutní
biologická dostupnost ezetimibu nemůže být stanovena, jelikož tato sloučenina je prakticky
nerozpustná v médiu na bázi vody vhodném k injekci. Ezetimib ve velké míře podléhá enterohepatické
cirkulaci, přičemž u něj lze pozorovat několik vrcholů.

Vliv stravy
Po podání přípravku Nustendi zdravým subjektům spolu s vysoce kalorickou snídaní obsahující velké
množství tuku byly AUC kyseliny bempedoové a ezetimibu srovnatelné se stavem nalačno. Ve
srovnání se stavem nalačno sytý stav vedl ke 30% a 12% snížení Cmax kyseliny bempedoové, resp.
ezetimibu. Ve srovnání se stavem nalačno sytý stav vedl ke 12% a 42% snížení AUC, resp. Cmax
ezetimib-glukuronidu. Tento vliv stravy není považován za klinicky významný.

Distribuce

Kyselina bempedoová
Zdánlivý distribuční objem 99,3 % kyseliny bempedoové, 98,8 % jejího glukuronidu a 99,2 % jejího aktivního metabolitu,
ESP15228. Kyselina bempedoová se nepřenáší do červených krvinek.

Ezetimib
Na lidské plazmatické bílkoviny se váže 99,7 % ezetimibu a 88 % až 92 % ezetimib-glukuronidu.

Biotransformace

Kyselina bempedoová
Studie metabolismu in vitro naznačují, že kyselina bempedoová ani její formy aktivního metabolitu
a glukoronidu nejsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 ani je neinhibují, ani neindukují.

Primární cesta odbourávání kyseliny bempedoové je jejím metabolismem na acyl glukuronid. Kyselina
bempedoová je také reverzibilně konvertována na aktivní metabolit na základě aktivity aldo-keto reduktázy v lidských játrech pozorované in vitro. Průměrný poměr AUC
metabolitu / výchozího léku u ESP15228 po podání opakované dávky činil 18 % a v průběhu času
zůstával konstantní. In vitro jsou jak kyselina bempedoová, tak i ESP15228 konvertovány
prostřednictvím UGT2B7 na neaktivní glukuronidové konjugáty. Kyselina bempedoová, ESP15228 a
jejich příslušné konjugované formy byly detekovány v plazmě, přičemž kyselina bempedoová byla
zodpovědná za většinu ESP15228 a jeho glukuronid představovaly 10 %, respektive 11 % AUC0-48 h v plazmě.

Cmax a AUC v ustáleném stavu ekvipotentního aktivního metabolitu u pacientů s hypercholesterolemií činily 3,0
Ezetimib
V preklinických studiích bylo prokázáno, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu Pmetabolizující léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a léky, o nichž by bylo známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou. Ezetimib je metabolizován primárně v tenkém střevě a
v játrech glukoronidovou konjugací metabolismus glukuronid jsou hlavní sloučeniny derivované z léku detekované v plazmě a tvoří přibližně 10 % až
20 %, respektive 80 % až 90 % celkového obsahu léku v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid jsou
z plazmy odbourávány pomalu, přičemž existují důkazy významné enterohepatické recirkulace.

Eliminace

Kyselina bempedoová
Clearance analýzou pacientů s hypercholesterolemií činila 12,1 ml/min při dávkování jednou denně, renální
clearance nezměněné kyseliny bempedoové při tom představovala méně než 2 % celkové clearance.
Průměrný
Po podání jednorázové dávky 240 mg kyseliny bempedoové dávkypředevším ve formě konjugátu kyseliny bempedoové acyl glukuronidu, a 25,4 % bylo nalezeno ve
stolici. Méně než 5 % podané dávky bylo vyloučeno jako nezměněná kyselina bempedoová ve stolici
a moči dohromady.

Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu a ezetimib-glukuronidodběrové období bylo přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity nalezeno ve stolici, respektive
v moči. Po 48 hodinách nebyla v plazmě žádná detekovatelná úroveň radioaktivity. Poločas ezetimibu
a ezetimib-glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Kyselina bempedoová
Farmakokinetika kyseliny bempeoové byla vyhodnocena populační farmakokinetickou analýzou
spojených údajů ze všech klinických hodnocení kyseliny bempedoové v ustáleném stavu a ve farmakokinetické studii jednorázové dávky na
subjektech s různou úrovní funkce ledvin. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin byla
průměrná expozice kyselině bempedoové vyšší u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce ledvin, a to 1,4krát
Pokud jde o pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin, jsou k dispozici omezené informace; ve studii
s jednorázovou dávkou se AUC kyseliny bemdepoové u pacientů ledvin Do klinických studií přípravku Nustendi nebyli zahrnuti pacienti v konečném stádiu onemocnění
ledvin
Ezetimib
Po podání jednorázové dávky 10 mg ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin průměrná CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2ve srovnání se zdravými subjekty pacient v této studii cyklosporinu
Porucha funkce jater
Léčba přípravkem Nustendi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater, jelikož účinky zvýšené expozice ezetimibu nejsou známy.

Kyselina bempedoová
Farmakokinetika kyseliny bempedoové a jejího metabolitu s normální funkcí jater nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater Childa-Pughajater byly průměrné Cmax a AUC kyseliny bempedoové o 11 %, respektive o 22 % nižší u pacientů
s lehkou poruchou funkce jater a o 14 %, respektive 16 % u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater. Nepředpokládá se, že by toto vedlo k nižší účinnosti. Kyselina bempedoová nebyla
hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Ezetimib
Po podání jednorázové dávky 10 mg ezetimibu se průměrná AUC celkového ezetimibu zvýšila
přibližně 1,7krát u pacientů s lehkou poruchou funkce jater se zdravými subjekty. Ve 14denní studii několika dávek poruchou funkce jater přibližně 4krát vyšší než u zdravých subjektů 1. den i ve 14. dni.

Jiné zvláštní skupiny pacientů

Kyselina bempedoová
Z 3 621 pacientů léčených kyselinou bempedoovou v placebem kontrolovaných studiích bylo 2 těmito pacienty a mladšími pacienty.

Farmakokinetika kyseliny bempedoové nebyla ovlivněna věkem, pohlavím ani rasou. Statisticky
významným kovariátem byla tělesná hmotnost. Nejnižší kvartil tělesné hmotnosti asociován s přibližně o 30 % vyšší expozicí. Zvýšená expozice nebyla klinicky významná
a nedoporučuje se žádná úprava dávky na základě hmotnosti.

Ezetimib

Geriatrie
Ve studii několika dávek ezetimibu podávaného v dávce 10 mg denně po dobu 10 dnů byly
koncentrace celkového ezetimibu v plazmě asi 2krát vyšší u starších srovnání s mladšími subjekty. Snížení hladiny LDL-C a bezpečnostní profil jsou u starších a mladých
subjektů léčených ezetimibem srovnatelné.

Pohlaví
Koncentrace celkového ezetimibu v plazmě jsou u žen mírně vyšší než u mužů hladiny LDL-C a bezpečnostní profil jsou u můžu a žen léčených ezetimibem srovnatelné.