Nustendi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů v kombinaci s jinými léčivy, ATC kód:
C10BA
Mechanismus účinku

Přípravek Nustendi obsahuje kyselinu bempedoovou a ezetimib, dvě složky snižující hladinu LDL-C
se vzájemně komplementárními mechanismy účinku. Přípravek Nustendi snižuje zvýšenou hladinu
LDL-C prostřednictvím dvojité inhibice syntézy cholesterolu v játrech a absorpce cholesterolu ve
střevě.

Kyselina bempedoová
Kyselina bempedoová je inhibitor adenosintrifosfát citrát lyázy prostřednictvím inhibice syntézy cholesterolu v játrech. ACL je upstream enzym 3-hydroxy-3-methyl-
glutaryl-koenzym A vyžaduje aktivaci koenzymu A na ETC-1002-CoA. ACSVL1 je vylučována primárně játry a ne kosterním svalstvem. Inhibice ACL
ETC-1002-CoA vede k snížené syntéze cholesterolu v játrech a snižuje hladinu LDL-C v krvi
prostřednictvím up regulace receptorů lipoproteinů o nízké hustotě. Inhibice ACL pomocí
ETC-1002-CoA navíc vede k souběžné supresi biosyntézy mastných kyselin v játrech.

Ezetimib
Ezetimib snižuje hladinu cholesterolu v krvi tím, že inhibuje absorpci cholesterolu tenkým střevem.
Molekulárním cílem ezetimibu je podle všeho přenašeč sterolů Niemann-Pick C1-Like 1 který se podílí na vstřebávání cholesterolu a fytosterolů tenkým střevem. Ezetimib se lokalizuje
u kartáčového lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, čímž vede k poklesu přenosu
cholesterolu ze střeva do jater.

Farmakodynamické účinky

Podávání kyseliny bempedoové a ezetimibu samostatně a v kombinaci s dalšími lipidy modifikujícími
léčivými přípravky snižuje hladinu LDL-C, non-HDL cholesterolu cholesterol, non-HDL-Cu pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií.

Jelikož u pacientů s diabetem existuje zvýšené riziko aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění, klinická hodnocení s kyselinou bempedoovou zahrnovala pacienty s diabetem mellitem.
V podskupině pacientů s diabetem byly pozorovány nižší hodnoty HbA1c ve srovnání s placebem
kyselinou bempedoovou a placebem a nebyly zaznamenány žádné rozdíly v podílech hypoglykemie.

Elektrofyziologie srdce
V případě kyseliny bempedoové bylo provedeno hodnocení QT. Dávka 240 mg doporučené dávky
Účinek ezetimibu nebo kombinovaného režimu přípravku Nustendi na interval QT dosud nebyl
vyhodnocen.
Klinická účinnost a bezpečnost

U ezetimibu 10 mg byl pozorován účinek snížení frekvence kardiovaskulárních příhod. Účinek
kyseliny bempedoové na kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost nebyl stanoven.

Účinnost přípravku Nustendi byla posouzena analýzou citlivosti 301 pacientů, kterým byla léčba
podávána v rámci Studie 1002-053. V rámci této analýzy byly vyloučeny veškeré údaje z 3 zařízení
režimech. Studie měla podobu 4ramenného, multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného
12týdenního klinického hodnocení s paralelními skupinami pacientů s vysokým kardiovaskulárním
rizikem a hyperlipidemií. Pacienti randomizovaní 2 : 2 : 2 : 1 užívali buď přípravek Nustendi
perorálně v dávce 180 mg/10 mg denně ezetimib 10 mg denně tolerované statinové terapii. Maximální tolerovaná statinová terapie mohla mít podobu režimů
statinové terapie jiných než denní dávka nebo nepodávání statinu. Pacienti byli seřazeni podle
kardiovaskulárního rizika a výchozí intenzity statinové terapie. Pacienti na simvastatinu v dávce
40 mg denně nebo vyšší nebyli do hodnocení zahrnuti.

Charakteristiky demografie a výchozích onemocnění byly mezi jednotlivými léčebnými rameny
vyrovnané. Celkově průměrný věk ve výchozím bodě činil 64 let věku 65 let nebo starších, 50 % tvořily ženy, 81 % subjektů byli běloši, 17 % černoši, 1 % Asiati a 1 %
ostatní. V době randomizace 61 % pacientů na přípravku Nustendi, 69 % pacientů na kyselině
bempedoové, 63 % pacientů na ezetimibu a 66 % pacientů na placebu užívalo statinovou terapii;
u 36 % pacientů na přípravku Nustendi, 35 % pacientů na kyselině bempedoové, 29 % pacientů na
ezetimibu a 41 % pacientů na placebu se jednalo o vysoce intenzivní statinovou terapii. Průměrná
výchozí hladina LDL-C činila 149,7 mg/dl
Od výchozího bodu do 12. týdne přípravek Nustendi významně snížil hladinu LDL-C ve srovnání
s placebem LDL-C byly pozorovány již ve 4. týdnu a účinnost byla zachována po celou dobu hodnocení.
Přípravek Nustendi také významně snížil hladiny non-HDL-C, apo B a TC
Tabulka 2: Účinky léčby přípravkem Nustendi na lipidové parametry pacientů s vysokým
kardiovaskulárním rizikem a hyperlipidemií v základních režimech statinové terapie změna od výchozího bodu do 12. týdne v % Nustendi 
n=Kyselina bempedoová 
n=Ezetimib 
㄰n=Placebo
n=LDL-C, n 86 88 86 Průměr vypočtený
LS -36,2 non-HDL-C, n 86 88 86 Průměr vypočtený
LS -31,9 apo B, n 82 85 84 Průměr vypočtený
LS -24,6 TC, n 86 88 86 Průměr vypočtený
LS -26,4 apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL-C=cholesterol lipoproteinu o nízké
hustotě; LS=metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol.
Základní statin: atorvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin.

Podávání kyseliny bempedoové na pozadí terapie ezetimibem
Studie 1002-048 měla podobu multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného, placebem
kontrolovaného 12týdenního klinického hodnocení s cílem vyhodnotit účinnost kyseliny bempedoové
oproti placebu ve snížení hladiny LDL-C jako doplňku ezetimibu u pacientů se zvýšenou hladinou
LDL-C a anamnézou statinové intolerance neschopných tolerovat vyšší než nejnižší schválenou
počáteční dávku statinu. Do hodnocení bylo zahrnuto 269 pacientů randomizovaných 2 : 1 k užívání
kyseliny bempedoové 12 týdnů.

Celkově byl průměrný věk na začátku studie 64 let 61 % tvořily ženy, 89 % subjektů byli běloši, 8 % černoši, 2 % Asiati a 1 % ostatní. Průměrná výchozí
hladina LDL-C činila 127,6 mg/dl kyselině bempedoové oproti 28 % na placebu statinovou terapii v dávkách nižších nebo rovných
nejnižším schváleným dávkám. Podávání kyseliny bempedoové pacientům se základní terapií
ezetimibem významně snížilo hladinu LDL-C od výchozího bodu do 12. týdne ve srovnání
s kombinací placeba a ezetimibu ezetimibem také významně snížilo hladiny non-HDL-C, apo B a TC
Tabulka 3: Účinky léčby kyselinou bempedoovou ve srovnání s placebem u pacientů se
statinovou intolerancí na pozadí terapie ezetimibem 12. týdne v procentech Studie 1002-Kyselina bempedoová
180 mg + základní ezetimib
10 mg
n=Placebo + základní
ezetimib 10 mg
n=LDL-Ca, n 175 Průměr vypočtený LS -23,5 5,non-HDL-Ca, n 175 Průměr vypočtený LS -18,4 5,apo Ba, n 180 Průměr vypočtený LS -14,6 4,TCa, n 176 Průměr vypočtený LS -15,1 2,apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL C=cholesterol lipoproteinu o nízké hustotě;
LS=metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol.
Základní statin: atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin
a. Změna v procentech od výchozího bodu byla analyzována pomocí analýzy kovariance a randomizace byla použita jako faktory a výchozí parametr lipidů jako kovariát.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Nustendi u všech podskupin pediatrické populace při léčbě zvýšeného cholesterolu informace o použití u dětí viz bod 4.2