PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Nustendi 180 mg/10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum bempedoicum 180 mg a ezetimibum 10 mg.
Pomocná látka / pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta 180 mg/10 mg obsahuje 71,6 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Modré oválné potahované tablety o rozměrech přibližně 15,00 mm × 7,00 mm × 5,00 mm
s vyraženým číslem „818“ na jedné straně a označením „ESP“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Nustendi je indikován k léčbě dospělých s primární hypercholesterolemií familiární a nefamiliární• v kombinaci se statiny u pacientů neschopných dosáhnout cílové hladiny LDL-C pomocí
maximální tolerované dávky statinu spolu s ezetimibem • samostatně u pacientů, kteří buď mají statinovou intoleranci, nebo je u nich některý statin
kontraindikován, a nejsou schopni dosáhnout cílové hladiny cholesterolu s lipoproteiny o nízké
hustotě • u pacientů již léčených kombinací kyseliny bempedoové a ezetimibu jako samostatných tablet
se statinem nebo bez něj.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Nustendi je jedna potahovaná tableta 180 mg/10 mg denně.
Podávání společně se sekvestranty žlučových kyselinDávka přípravku Nustendi má být podávána buď alespoň 2 hodiny před, nebo alespoň 4 hodiny po
podání sekvestrantu žlučových kyselin.
Souběžná léčba simvastatinemJe-li přípravek Nustendi podáván souběžně se simvastatinem, dávka simvastatinu má být omezena na
20 mg denně kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosahují svých léčebných cílů na nižších dávkách a u nichž se
očekává, že přínosy převáží nad potenciálními riziky
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacientiU starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky Pacienti s poruchou funkce ledvinU pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Co se týče
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2údaje, a u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin nebyla léčba kyselinou bempedoovou zkoumána. U těchto pacientů při podávání přípravku Nustendi
může být vyžadováno zvýšené sledování nežádoucích účinků
Pacienti s poruchou funkce jaterU pacientů s lehkou poruchou funkce jater Léčba přípravkem Nustendi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou Childa-Pughazvýšené expozice ezetimibu nejsou známy
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Nustendi u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje.
Způsob podání
Potahované tablety mají být podávány perorálně spolu s jídlem nebo bez něj. Tablety se polykají celé.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotenství • Kojení • Souběžné užívání simvastatinu > 40 mg denně • Podávání přípravku Nustendi společně se statiny je kontraindikováno u pacientů s aktivním
onemocněním jater nebo neobjasněnými přetrvávajícími zvýšeními hladin sérových
aminotransferáz.
• Je-li přípravek Nustendi podáván společně se statinem, věnujte prosím pozornost souhrnu údajů
o přípravku pro danou statinovou terapii.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Potenciální riziko myopatie při souběžném používání statinů
Kyselina bempedoová zvyšuje koncentraci statinů v plazmě případech mohou způsobit myopatii. Ve vzácných případech může mít myopatie formu
rhabdomyolýzy s akutním selháním ledvin nebo bez něj jako následek myoglobinurie a může vést
k úmrtí. Po uvedení ezetimibu na trh byly hlášeny velmi vzácné případy myopatie a rhabdomyolýzy.
Většina pacientů, u nichž se rozvinula rhabdomyolýza, užívala souběžně s ezetimibem statin.
U pacientů, kterým je přípravek Nustendi podáván jako doplňková terapie statinu, je třeba sledovat
výskyt nežádoucích účinků spojených s užíváním vysokých dávek statinů. Všichni pacienti, kterým je
přípravek Nustendi podáván spolu se statinem, mají být informováni o potenciálním zvýšeném riziku
myopatie a mají být instruováni, aby ihned hlásili jakoukoli neobjasněnou svalovou bolest, citlivost
nebo slabost. Pokud se tyto symptomy vyskytnou v době, kdy pacient souběžně podstupuje léčbu
přípravkem Nustendi a statinem, je namístě zvážit podávání nižší maximální dávky daného statinu
nebo alternativního statinu nebo ukončení podávání přípravku Nustendi a zahájení alternativní terapie
ke snížení hladiny lipidů, přičemž je zároveň třeba pečlivě monitorovat hladiny lipidů a nežádoucí
reakce. Je-li myopatie potvrzena na základě hladiny kreatinfosfokinázy CPKa jakéhokoli souběžně užívaného statinu je třeba neprodleně ukončit.
Myositida s hladinou CPK > 10 × ULN byla u léčby kyselinou bempedoovou se základní terapií
40 mg simvastatinu hlášena vzácně. Souběžně s přípravkem Nustendi se nemají užívat dávky
simvastatinu > 40 mg
Zvýšení sérové hladiny kyseliny močové
Kyselina bempedoová může zvyšovat sérovou hladinu kyseliny močové v důsledku inhibice renálního
tubulárního OAT2, může způsobovat nebo zhoršovat hyperurikemii a vyvolávat dnu u pacientů
s anamnézou dny nebo predispozicí k ní jestliže se u pacienta projeví hyperurikemie doprovázená symptomy dny.
Zvýšené hodnoty jaterních enzymů
V klinických hodnoceníchbyla při užívání kyseliny bempedoové hlášena zvýšení hladin jaterních
enzymů alaninaminotransferázy byla asymptomatická a nebyla asociována se zvýšením bilirubinu ≥ 2× ULN ani s cholestázou a při
pokračující léčbě nebo po ukončení léčby se hladina vrátila na výchozí úroveň. V kontrolovaném
hodnocení souběžného podání bylo u pacientů užívajících ezetimib společně se staninem pozorováno
následné zvýšení hladiny aminotransferázy jaterních funkcí. Léčba přípravkem Nustendi má být ukončena, jestliže zvýšená hladina
aminotransferáz > 3× ULN přetrvává
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin s terapií kyselinou bempedoovou omezené zkušenosti a u pacientů s ESRD na dialýze nebyla léčba
kyselinou bempedoovou zkoumána Nustendi vyžadováno dodatečné sledování nežádoucích účinků.
Porucha funkce jater
Z důvodů neznámých účinků zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce jater Nustendi nedoporučuje
Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně s fibráty nebyla stanovena. Pokud u pacienta
užívajícího přípravek Nustendi a fenofibrát existuje podezření na cholelitiázu, je indikováno vyšetření
žlučníku a léčba má být ukončena
Cyklosporin
U pacientů užívajících cyklosporin je při zahájení léčby přípravkem Nustendi třeba postupovat
s opatrností. U pacientů užívajících přípravek Nustendi a cyklosporin má být monitorována
koncentrace cyklosporinu
Antikoagulancia
U pacientů užívajících warfarin, jiné kumarinové antikoagulancium nebo fluindion je v případě
nasazení přípravku Nustendi třeba náležitě monitorovat mezinárodní normalizovaný poměr bod 4.5
Antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci. Pacientky je třeba
instruovat, aby ukončily užívání přípravku Nustendi ještě před zastavením antikoncepčních opatření,
jestliže plánují otěhotnět.
Pomocné látky
Přípravek Nustendi obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol tabletě 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné specifické studie farmakokinetických lékových interakcí přípravku Nustendi.
Lékové interakce, ke kterým může při užívání přípravku Nustendi docházet, odpovídají lékovým
interakcím, které byly identifikovány v rámci studií s kyselinou bempedoovou nebo ezetimibem.
Účinek jiných léčivých přípravků na jednotlivé složky přípravku Nustendi
FibrátySouběžné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvyšovalo celkovou koncentraci ezetimibu
cholesterolu do žluči a vést ke cholelitiáze. V preklinické studii na psech ezetimib zvyšoval hladinu
cholesterolu ve žlučníkové žluči Nustendi s sebou může nést riziko tvorby žlučových kamenů.
Pokud u pacienta užívajícího přípravek Nustendi a fenofibrát existuje podezření na cholelitiázu, je
indikováno vyšetření žlučníku a je třeba zvážit alternativní terapii ke snížení hladiny lipidů bod 4.4
CyklosporinVe studii osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, jimž byla
podávána stabilní dávka cyklosporinu, vedlo podání jedné 10 mg dávky ezetimibu k 3,4násobnému
se zdravou kontrolní populací v další studii užívající pouze ezetimib transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, kterému byl podáván cyklosporin a několik
dalších léčivých přípravků vykazoval 12násobně vyšší expozici celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnou kontrolní skupinou pacientů, kterým byl podáván pouze ezetimib. Ve dvoufázové
překřížené studii dvanácti zdravých subjektů denní podávání 20 mg ezetimibu po dobu 8 dní při
podání jedné 100 mg dávky cyklosporinu v 7. dni vedlo k průměrnému 15% zvýšení AUC
cyklosporinu cyklosporinu samostatně. Kontrolovaná studie účinku souběžně podávaného ezetimibu při expozici
pacientů po transplantaci ledvin cyklosporinu nebyla provedena. U pacientů, kterým je podáván
cyklosporin, je při zahájení léčby přípravkem Nustendi třeba postupovat s opatrností. U pacientů,
kterým je podáván přípravek Nustendi a cyklosporin má být monitorována koncentrace cyklosporinu
CholestyraminSouběžné podávání cholestyraminu snížilo průměrnou AUC celkového ezetimibu a glukuronid ezetimibuo nízké hustotě interakce méně výrazné
Lékové interakce zprostředkované přenašečiIn vitro studie lékových interakcí naznačují, že kyselina bempedoová, a to ani ve formě svých
aktivních metabolitů a glukuronidů, není substrátem běžně známých lékových přenašečů s výjimkou
glukuronidu kyseliny bempedoové, který je substrátem OAT3.
ProbenecidProbenecid, inhibitor konjugace glukuronidu, byl zkoumán za účelem vyhodnocení potenciálního
účinku těchto inhibitorů na farmakokinetiku kyseliny bempedoové. Podávání 180 mg kyseliny
bempedoové spolu s probenecidem v ustáleném stavu vedlo k 1,7násobnému zvýšení AUC kyseliny
bempedoové a 1,9násobnému zvýšení AUC aktivního metabolitu kyseliny bempedoové Tato zvýšení nebyla klinicky významná a nemají vliv na doporučené dávkování.
Účinky jednotlivých složek přípravku Nustendi na jiné léčivé přípravky
StatinyFarmakokinetické interakce mezi kyselinou bempedoovou 180 mg a simvastatinem 40 mg,
atorvastatinem 80 mg, pravastatinem 80 mg a rosuvastatinem 40 mg byly vyhodnoceny v rámci
klinických hodnocení. Podání jednorázové dávky simvastatinu 40 mg s kyselinou bempedoovou
180 mg v ustáleném stavu vedlo k 2násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinu. Při podávání
spolu s kyselinou bempedoovou 180 mg bylo zaznamenáno 1,4násobné až 1,5násobné zvýšení AUC
atorvastatinu, pravastatinu a rosuvastatinu významných metabolitů. Výraznější zvýšení bylo pozorováno v případech, kdy byly tyto statiny
podány spolu se supraterapeutickou dávkou kyseliny bempedoové 240 mg
Při souběžném podání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem,
fluvastatinem ani rosuvastatinem nebyly zaznamenány žádné klinicky významné farmakokinetické
reakce.
Lékové interakce zprostředkované přenašečiKyselina bempedoová a její glukuronid v klinicky relevantních koncentracích slabě inhibují
OATP1B1 a OATP1B3. Podávání přípravku Nustendi společně s léčivými přípravky, které jsou
substráty OATP1B1 nebo OATP1B3 voxilaprevir a statiny jako atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin a simvastatin
[viz bod 4.4]
Kyselina bempedoová in vitro inhibuje OAT2, což může být mechanismus zodpovědný za mírné
zvýšení hladiny sérového kreatininu a kyseliny močové bempedoovou může také potenciálně zvyšovat plazmatickou koncentraci léčivých přípravků, které
jsou substráty OAT2. Kyselina bempedoová může v klinicky relevantních koncentracích také slabě
inhibovat OAT3.
AntikoagulanciaSouběžné podávání ezetimibu dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii dvanácti zdravých dospělých mužů. Po uvedení
přípravku na trh byl nicméně hlášen zvýšený INR u pacientů, u nichž byl ezetimib doplněn k léčbě
warfarinem nebo fluindionem.
U pacientů užívajících warfarin, jiné kumarinové antikoagulancium nebo fluindion je v případě
nasazení přípravku Nustendi třeba náležitě monitorovat INR
Další zkoumané interakceKyselina bempedoová neměla žádný účinek na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
norethisteronu/ethinylestradiolu. V klinických studiích interakcí neměl ezetimib žádný účinek na
farmakokinetiku perorálních kontraceptiv ethinylestradiolu a levonorgestrelu. Kyselina bempedoová
nemá žádný účinek na farmakokinetiku ani farmakodynamiku metforminu.
V klinických studiích interakcí neměl ezetimib při souběžném podávání žádný účinek na
farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu ani midazolamu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Podávání přípravku Nustendi v průběhu těhotenství je kontraindikováno
Údaje o podávání přípravku Nustendi těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie
s kyselinou bempedoovou na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Jelikož kyselina bempedoová snižuje syntézu cholesterolu a potenciálně také dalších derivátů
cholesterolu potřebných k normálnímu vývoji plodu, při podávání těhotným ženám může přípravek
Nustendi vést k poškození plodu. Podávání přípravku Nustendi je třeba ukončit ještě před početím
nebo jakmile je těhotenství rozpoznáno
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musejí během léčby používat účinná antikoncepční opatření
Kojení
Není známo, zda se kyselina bempedoová / metabolity nebo ezetimib / metabolity vylučují do lidského
mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním závažným nežádoucím účinkům by ženy užívající
přípravek Nustendi neměly kojit své dítě. Podávání přípravku Nustendi je během kojení
kontraindikováno
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Nustendi na lidskou fertilitu. Na základě studií na
zvířatech se nepředpokládá, že by přípravek Nustendi měl účinek na reprodukci či fertilitu bod
5.3
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Nustendi má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo
obsluhování strojů je třeba brát na vědomí, že při užívání kyseliny bempedoové a ezetimibu byla
hlášena závrať
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou hyperurikemie Ve sdružených placebem kontrolovaných klinických hodnoceních kyseliny bempedoové byla léčba
ukončena u více pacientů užívajících kyselinu bempedoovou oproti těm užívajícím placebo z důvodů
svalových křečí a nevolnosti významné.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s přípravkem Nustendi podle třídy
orgánových systémů a frekvence výskytu. Jsou zde uvedeny i veškeré další nežádoucí účinky hlášené
v souvislosti s bempedoovou kyselinou a ezetimibem za účelem poskytnutí komplexnějšího profilu
nežádoucích účinků přípravku Nustendi.
Frekvence jsou definovány jako velmi časté údajů nelze určitTabulka 1: Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Kategorie frekvenceNežádoucí účinky přípravku Nustendi
Poruchy krve a lymfatického
systému
AnémiePokles hladiny hemoglobinu
ČastéPoruchy metabolismu a výživy Hyperurikemiea ČastéSnížená chuť k jídlu Časté
Poruchy nervového systému ZávraťBolest hlavy
Časté
Cévní poruchy Hypertenze ČastéRespirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel ČastéGastrointestinální poruchy Zácpa
Průjem
Bolest břichaNauzea
Sucho v ústech
NadýmáníGastritida
Časté
Poruchy jater afunkcíČasté
Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně
Bolest zad
Svalové křeče
Myalgie
Bolest končetinBolest kloubů
Časté
Poruchy ledvin acest
Zvýšená hladina kreatininuvČasté
Celkové poruchy avÚnava
Astenie
Časté
Další nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s kyselinu bempedoovou
Poruchy metabolismu a výživyPoruchy jater aaspartátaminotransferázy
Časté
Zvýšení hladinyalaninaminotransferázy
Méně časté
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Kategorie frekvencePoruchy ledvin a močových
cest
Zvýšení hladiny močovinyv krvi
Snížená glomerulární filtrace
Méně časté
Další nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s ezetimibemPoruchy krve asystému
TrombocytopeniePoruchy imunitního systémukopřivky, anafylaxea D Q J L R H G p P X