Nerlynx Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Hmotnostní bilance po podání jednorázové perorální dávky 200 mg neratinibu byla zkoumána u šesti
zdravých subjektů.

Absorpce
Po perorálním podání 240 mg neratinibu byla absorpce pomalá a maximální plazmatické koncentrace
neratinibu se objevily přibližně 7 hodin po podání. Při užití jednorázové dávky 240 mg neratinibu
s jídlem se v porovnání s podáním nalačno zvýšila Cmax o přibližně 17 % a AUC o přibližně 13 %. Při
užití jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu s jídlem s vysokým obsahem tuků se zvýšila
Cmax i AUC o přibližně 100 %. Ve studii hmotnostní bilance bylo na základě celkového množství
neratinibu je alespoň 10 % a pravděpodobně více než 20 %. Modelové předpovědi navíc navrhovaly
26 % pro celkovou absorbovanou frakci ve střevě Rozpustnost neratinibu in vitro závisí na pH. Léčivé přípravky, které zvyšují gastrointestinální pH,
mohou snížit absorpci neratinibu, a tudíž i snížit systémovou expozici.

Distribuce
Vázání neratinibu na lidské plazmatické proteiny, včetně kovalentní vazby na lidský sérový albumin,
bylo vyšší než 98 % a nezáviselo na testované koncentraci neratinibu. Neratinib se vázal převážně na
lidský sérový albumin a lidský alfa-1 kyselý glykoprotein. Vazba hlavního metabolitu M6 na proteiny
lidské plazmy byla vyšší než 99 % a nezávisela na testovaných koncentracích M6.
Studie in vitro prokázaly, že neratinib je substrátem P-glykoproteinu 4.5jaterních absorpčních transportérů OATP1B1*1a, OATP1B3 při klinicky relevantní koncentraci.

Biotransformace
Neratinib je metabolizován především v jaterních mikrozomech pomocí CYP3A4 a v menší míře
monooxygenázou obsahující flavin.

Předběžné profilování metabolitů v lidské plazmě naznačuje, že po perorálním podání podléhá
neratinib oxidačnímu metabolismu prostřednictvím CYP3A4. Cirkulující metabolity zahrnují
neratinib-pyridin-N-oxid a stopy hydroxyl-neratinib-N-oxidu a neratinib-bis-N-oxidu nejvýraznější složku v plazmě a žádný z jeho cirkulujících metabolitů nepřevyšuje 8 % celkové expozice neratinibu plus metabolitu po perorálním podání neratinibu.
V enzymových exprimujících ERBB1, ERBB2 M7 a M11 mají podobnou účinnost jako neratinib.
Podle expozice v ustáleném stavu jde většina farmakologické aktivity 20 % AUC představuje expozice M6, 6 % expozice M3 a zanedbatelně M11.

Eliminace
Po jednorázových dávkách neratinibu byl průměrný zdánlivý poločas eliminace neratinibu u pacientů
17 hodin.

K vylučování neratinibu dochází především stolicí
Po podání jednorázové radioaktivně značené dávky 240 mg perorálního roztoku neratinibu se 95,5 %
podané dávky získalo zpět ze stolice a 0,96 % z moči.

Vylučování bylo rychlé a úplné, přičemž většina dávky se objevila ve stolici během 48 hodin a 96,5 %
z celkové radioaktivity se vyloučilo po 8 dnech.
Nejvíce byl v exkrementech zastoupen nezměněný neratinib, a to 62,1 % z celkové dávky vyloučené
v exkrementech. Z metabolitů byl ve stolici v největší míře obsažen M6 následně M2, M3 a M7, všechny méně než 10 % podané dávky.

Interakce s léčivými přípravky

Účinek induktoru CYP3A4/P-gp na neratinib
Při současném podání 240 mg neratinibu a opakovaných dávek 600 mg rifampicinu, který je silným
induktorem CYP3A4/P-gp, se expozice neratinibu signifikantně snížila. Při srovnání s podáváním
samotného neratinibu poklesla Cmax o 76 % a AUC o 87 %
Účinek inhibitoru CYP3A4/P-gp na neratinib
Při současném podání jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu v přítomnosti ketokonazolu
expozice neratinibu zvýšila. Při srovnání s podáváním samotného neratinibu se Cmax zvýšila 3,2krát a
AUC 4,8krát.
Modelové předpovědi naznačily zvýšení systémové expozice neratinibu při současném podání
jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu v přítomnosti flukonazolu dobu 8 dníneratinibu se Cmax zvýšila 1,3krát a AUC 1,7krát.
Modelové předpovědi naznačily zvýšení systémová expozice neratinibu při současném podání
jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu v přítomnosti verapamilu dobu 8 dnís podáváním samotného neratinibu se Cmax se zvýšila 3,0krát a AUC 4,0krát
Účinek přípravků upravujících žaludeční pH na neratinib
U zdravých dobrovolníků vedlo současné podání lansoprazolu nebo ranitidinu jednorázové dávky 240 mg neratinibu ke snížení expozice neratinibu zhruba o 70 % u lansoprazolu a
o 50 % u ranitidinu. Rozsah účinku ranitidinu na AUC neratinibu se snížil přibližně o 25 %, pokud
byla dávka ranitidinu podávána rozloženě 4.4 a 4.5
Účinek jiných léčivých přípravků na neratinib
Při současném podávání neratinibu s kapecitabinem, paklitaxelem, trastuzumabem, vinorelbinem
nebo s přípravky proti průjmu lékové interakce
Účinek neratinibu na substráty CYP
Neratinib a jeho metabolit M6 nebyly účinnými přímými inhibitory CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2D6 ani 3A4 a nečekává se časově závislá inhibice.
Neratinib neindukuje CYP1A2, 2B6, 2C9 ano 3A4.

Účinek neratinibu na transportéry
Nebyla zjištěna žádná klinicky relevantní inhibice aktivity lidského efluxního transportéru BSEP in
vitro; hlášená hodnota IC50 byla > 10 μM. Neratinib v koncentraci 10 μM zřejmě inhiboval efluxní
transportér BCRP, což by mohlo být na intestinální úrovni klinicky relevantní Ve studiích in vitro byl neratinib inhibitorem P-glykoproteinových bylo následně potvrzeno klinickou studií. Při podávání vícečetných perorálních dávek 240 mg
neratinibu se zvyšovala expozice digoxinu k ovlivnění jeho renální clearance Neratinib nevykazoval žádnou inhibiční aktivitu vůči absorpčním transportérům OATP1B1*1a,
OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT2, hlášené hodnoty IC50 byly > 10 μM. Neratinib vykazoval
inhibiční aktivitu vůči absorpčnímu transportéru OCT1, hodnota IC50 byla 2,9 μM.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů podstupujících dialýzu
nebyly provedeny. Populační farmakokinetické modelování ukázalo, že clearance kreatininu
nevysvětluje variabilitu mezi pacienty, u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
tudíž nejsou doporučeny žádné úpravy dávky
Porucha funkce jater
Neratinib je rozsáhle metabolizován v játrech. U subjektů s těžkou preexistující poruchou funkce jater
snížena o 36 % a expozice neratinibu zvýšena až přibližně 3násobně v porovnání se zdravými
dobrovolníky