Nerlynx Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EH
Mechanismus účinku
Neratinib je ireverzibilní inhibitor tyrozinkinázy virového onkogenního homologu panerytroblastické
leukemie kovalentní vazby s vysokou afinitou na vazebné místo pro ATP 3 receptorů epidermálního růstového
faktoru ERBB4těchto drah podporujících růst u karcinomů prsu s amplifikovanými nebo nadměrně exprimovanými
HER2 receptory nebo s mutantními HER2 receptory. Neratinib se váže na HER2 receptor, snižuje
autofosforylaci EGFR a HER2, následné signální dráhy MAPK a AKT a účinně inhibuje proliferaci
nádorových buněk in vitro. Neratinib inhiboval buněčné linie karcinomu exprimující EGFR a/nebo
HER2 při celulární IC50 < 100 nM.

Klinická účinnost a bezpečnost
V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, pivotní studii fáze III,
ExteNET místně testemdo skupiny užívající přípravek Nerlynx, nebo placebo denně po dobu jednoho roku. Medián věku
v populaci s léčebným záměrem 12,3 % bylo ve věku ≥ 65 letAsiatky a 2,9 % bylo jiné rasy. Na počátku studie onemocnění pozitivní na hormonální receptory 27,2 % mělo negativní uzliny, 41,5 % mělo jednu až tři pozitivní uzliny a 29,4 % mělo čtyři nebo více
pozitivních uzlin. Přibližně 10 % pacientek mělo nádory stadia I, přibližně 40 % nádory stadia II
a přibližně 30 % nádory stadia III. Medián doby od poslední adjuvantní léčby trastuzumabem do
randomizace byl 4,5 měsíce.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez invazivního onemocnění. Sekundární cílové
parametry studie zahrnovaly přežití bez onemocnění včetně duktálního karcinomu in situ, doba do
rekurence na vzdáleném místě, přežití bez onemocnění na vzdáleném místě, kumulativní incidence
rekurence v centrálním nervovém systému a celkové přežití.

Primární analýza studie po 2 letech od randomizace prokázala, že přípravek Nerlynx v populaci
s léčebným záměrem významně snížil riziko rekurence invazivního onemocnění nebo úmrtí o 33 %

Tabulka 6: Výsledky primární účinnosti po 2 letech – populace s léčebným záměrem
a pozitivní na hormonální receptory, u které uplynul méně než jeden rok od dokončení
léčby trastuzumabem
Proměnná
Odhadované četnosti
případů bez příhody1 za
roky Poměr rizik
Nerlynx
Placebo

Přežití bez invazivního
onemocnění
94,2 91,9 0,0,Přežití bez onemocnění včetně
duktálního karcinomu in situ
94,2 91,3 0,0,Přežití bez onemocnění na
vzdáleném místě
95,3 94,0 0,0,Doba do rekurence na
vzdáleném místě
95,5 94,2 0,0,Rekurence v CNS 0,92 1,16 – 0, Populace pozitivní na hormonální receptory, uméně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem
Nerlynx
Placebo
Poměr rizik
onemocnění
95,3 90,9 0,0,Přežití bez onemocnění včetně
duktálního karcinomu in situ
95,3 90,1 0,< 0,Přežití bez onemocnění na
vzdáleném místě
96,1 93,0 0,0,Doba do rekurence na
vzdáleném místě
96,3 93,3 0,0,Rekurence v CNS 0,34 1,01 – 0,CNS = centrální nervový systém.
Četnosti případů bez příhody pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které je uvedena
kumulativní incidence.
Stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik.
Stratifikovaný 2stranný log-rank test pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které byla
použita Grayova metoda.
Nestratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik.
Nestratifikovaný 2stranný log-rank test pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které byla
použita Grayova metoda.

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez invazivního onemocnění – populace
pozitivní na hormonální receptory, u které uplynul méně než jeden rok od
dokončení léčby trastuzumabem



Na obrázku 2 je znázorněn relativní přínos léčby přípravkem Nerlynx v předem specifikovaných
podskupinách pacientek pozitivních na hormonální receptory, u kterých uplynul méně než jeden rok
od dokončení léčby trastuzumabem.

Obrázek 2: Pacientky pozitivní na hormonální receptory, u kterých uplynul méně než
jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem; přežití bez invazivního
onemocnění u jednotlivých podskupin pacientek



Pozn: Nezahrnuje pacientky rizik.

U pacientek negativních na hormonální receptory byl poměr rizik pro přežití bez invazivního
onemocnění po 2 letech 0,94 s 95% CI trastuzumabem. V této populaci nebyla účinnost prokázána.

Přibližně 75 % pacientek vyjádřilo znovu souhlas s prodlouženým následným sledováním
přesahujícím 24 měsíců. Pozorování s chybějícími údaji byla cenzorována k poslednímu datu
vyhodnocení. Zatímco přínos léčby přípravkem Nerlynx oproti placebu byl po pěti letech zachován,
rozsah účinku není možné spolehlivě odhadnout.

Medián doby sledování celkového přežití v ITT populaci byl 8,06 roku; ve skupině s neratinibem to
bylo 8,03 roku a ve skupině s placebem 8,10 roku; přežití bylo sledováno celkem u 1542 pacientek
796 pacientek pacientek léčených neratinibem a 137 Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití mezi skupinou léčenou
přípravkem Nerlynx a skupinou s placebem [HR 0,96 s mediánem doby sledování 8,06 roku.

V populaci pozitivní na hormonální receptory, kde uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby
trastuzumabem, byl medián doby sledování 8,0 let ve skupině s neratinibem a 8,1 roku ve skupině
s placebem; přežití bylo sledováno celkem u 1339 pacientek 671 pacientek s placebem. V této subpopulaci došlo k úmrtí 55 pacientek
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Nerlynx u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu prsu.