sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Moxifloxacin Olikla 400 mg/250 ml infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahev s 250 ml roztoku obsahuje moxifloxacinum 400 mg (jako moxifloxacini hydrochloridum).
Jeden ml roztoku obsahuje moxifloxacinum 1,6 mg (jako moxifloxacini hydrochloridum).
Pomocná látka se známým účinkem: Tento léčivý přípravek obsahuje 4 575 mg propylenglykolu
ve 250 ml roztoku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok
Čirý, zelenožlutý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Moxifloxacin Olikla je indikován k léčbě:
- komunitní pneumonie (CAP),
- komplikovaných infekcí kůže a kožních struktur (cSSSI).

Moxifloxacin má být použit pouze v případě, kdy použití jiných antibakteriálních látek, které jsou
obecně doporučovány pro léčbu těchto infekcí, není vhodné.

Je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je 400 mg moxifloxacinu podávaná infuzí jednou denně.

Iniciální intravenózní léčba má být nahrazena perorální léčbou spočívající v podávání 400 mg
moxifloxacinu ve formě tablet, jakmile je to klinicky indikováno.
V rámci klinických studií byla většina pacientů převedena z intravenózní léčby na léčbu perorální
během 4 dnů (CAP) nebo 6 dnů (cSSSI). Doporučená celková délka intravenózní a perorální léčby je
7–14 dnů pro léčbu CAP a 7–21 dnů pro léčbu cSSSI.

Porucha funkce ledvin/jater
U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů dlouhodobě léčených dialýzou
(hemodialýzou) a u pacientů léčených kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou (CAPD) není
třeba žádná úprava dávkování (více podrobností viz bod 5.2).
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater se vyžaduje bližší sledování vzhledem k obsahu
propylenglykolu v přípravku (viz bod 4.4).

Dostatečné množství údajů o podávání pacientům se sníženou funkcí jater není k dispozici (viz bod
4.3).

Jiné zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti a pacienti s nízkou tělesnou hmotností nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Pediatrická populace
Podání moxifloxacinu dětem a dospívajícím ve věku do 18 let, kteří jsou v růstu, je kontraindikováno.
Účinnost a bezpečnost moxifloxacinu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena (viz bod 4.3).

Způsob podání
Intravenózní podání; konstantní rychlostí infuze v délce trvání minimálně 60 minut (viz také bod
4.4).
Jestliže je to z lékařského hlediska vhodné, může být infuzní roztok podáván za pomoci T-hadičky
společně s kompatibilními infuzními roztoky (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na moxifloxacin, na jiná chinolonová chemoterapeutika nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
- Pacienti mladší 18 let.
- Pacienti s anamnézou onemocnění/poškození šlach vztahující se k léčbě chinolony.

V předklinických sledováních i při klinických zkouškách u lidí byly na srdci po aplikaci
moxifloxacinu pozorovány elektrofyziologické změny ve formě prodloužení QT intervalu. Z hlediska
bezpečnosti léku je proto moxifloxacin kontraindikován u pacientů s:
- vrozeným nebo získaným prodloužením QT intervalu,
- poruchami elektrolytové rovnováhy, zvláště u pacientů s nekontrolovanou hypokalemií,
- klinicky významnou bradykardií,
- klinicky významným srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory,
- symptomatickými arytmiemi v anamnéze.

Moxifloxacin se nesmí používat současně s jinými léky, které prodlužují QT interval (viz také
bod 4.5).

Pro omezené množství klinických údajů je moxifloxacin kontraindikován také u pacientů s poruchou
funkce jater (funkční třída C dle Child-Pughovy klasifikace) a u pacientů s hladinou aminotransferáz
zvýšenou na více než pětinásobek ULN (Upper Limit of Normal, tj. horní hranice normálu).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přínos léčby moxifloxacinem, především u infekcí s nízkým stupněm závažnosti, má být zvážen na
základě informací obsažených v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Moxifloxacin se nemá používat u pacientů, u nichž se v minulosti při použití přípravků obsahujících
chinolon nebo fluorochinolon vyskytly závažné nežádoucí účinky (viz bod 4.8). Léčba
moxifloxacinem má být u těchto pacientů zahájena pouze tehdy, pokud neexistují žádné jiné možnosti
léčby a po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika (viz také bod 4.3).

Dlouhotrvající, zneschopňující a potenciálně ireverzibilní závažné nežádoucí účinky léčiva
U pacientů léčených chinolony a fluorochinolony byly bez ohledu na jejich věk a preexistující rizikové
faktory hlášeny velmi vzácně případy dlouhotrvajících (měsíce nebo roky), zneschopňujících
a potenciálně ireverzibilních závažných nežádoucích účinků léčiva postihujících různé, někdy
vícečetné tělesné systémy (muskuloskeletální, nervový, psychiatrický a senzorický). Léčba
moxifloxacinem má být okamžitě ukončena při prvních známkách nebo příznacích jakéhokoli

závažného nežádoucího účinku a pacienty je třeba informovat, že mají kontaktovat lékaře, který jim
přípravek předepsal.

Prodloužení QTc intervalu a případné stavy spojené s prodloužením QTc intervalu.

Prokázalo se, že moxifloxacin u některých pacientů způsobuje prodloužení QTc intervalu na
elektrokardiogramu. Rozsah prodloužení QT intervalu může být zvětšen následkem zvýšení
plazmatické koncentrace, ke kterému došlo v důsledku rychlé intravenózní infuze. Proto nemá být
doba infuze kratší než doporučovaných 60 minut a doporučená dávka 400 mg jednou denně nemá
být překročena. Více informací naleznete níže a v bodech 4.3 a 4.5.

Aneurysma a disekce aorty a regurgitace/nedomykavost srdečních chlopní
Epidemiologické studie uvádějí zvýšené riziko aneurysmatu a disekce aorty, zejména u starších
pacientů, a aortální a mitrální regurgitace po podání fluorochinolonů.
U pacientů léčených fluorochinolony byly hlášeny případy aneurysmatu a disekce aorty, někdy
komplikované rupturou (včetně fatálních případů), a regurgitace/nedomykavosti některé ze srdečních
chlopní (viz bod 4.8).
Fluorochinolony se proto mají používat až po pečlivém vyhodnocení přínosů a rizik a po zvážení
dalších možností léčby u pacientů s výskytem aneurysmatu aorty v rodinné anamnéze nebo s
kongenitálním onemocněním srdečních chlopní nebo u pacientů, u nichž byly diagnostikovány
preexistující aneurysma a/nebo disekce aorty nebo onemocnění srdečních chlopní, nebo u pacientů s
jinými rizikovými faktory či predispozicemi
- jak k aneurysmatu a disekci aorty, tak k regurgitaci/nedomykavosti srdečních chlopní (např.
onemocnění pojivové tkáně, jako je Marfanův syndrom nebo Ehlersův-Danlosův syndrom,
Turnerův syndrom, Behçetův syndrom, hypertenze, revmatoidní artritida) nebo dále
- k aneurysmatu a disekci aorty (např. cévních onemocnění, jako je Takayasuova arteriitida nebo
obrovskobuněčná arteriitida, nebo zjištěná ateroskleróza či Sjögrenův syndrom) nebo dále
- k regurgitaci/nedomykavosti srdečních chlopní (např. infekční endokarditida).

Riziko aneurysmatu a disekce aorty a její ruptury může být zvýšené také u pacientů, kteří jsou
současně léčeni systémovými kortikosteroidy.
V případě náhlé bolesti v oblasti břicha, hrudníku nebo zad se pacientům doporučuje, aby neprodleně
vyhledali lékařskou pomoc.

Pacienty je třeba informovat, že v případě akutní dušnosti, nově vzniklých srdečních palpitací nebo
zvětšení objemu břicha nebo rozvoje otoků dolních končetin mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.

Léčba moxifloxacinem musí být ukončena, jestliže se v jejím průběhu objeví známky nebo příznaky,
které by mohly být způsobeny srdeční arytmií, a to jak doprovázené, tak nedoprovázené změnami na
EKG.

U pacientů s predispozicí k srdečním arytmiím (např. akutní ischeme myokardu) musí být
moxifloxacin vzhledem ke zvýšenému riziku vývoje ventrikulárních arytmií (včetně torsade de
pointes) a srdeční zástavy používán s opatrností. Viz také body 4.3 a 4.5.

U pacientů, kteří užívají léky, jež mohou snižovat hladinu draslíku, musí být moxifloxacin užíván
s opatrností. Viz také body 4.3 a 4.5.

U pacientů, kteří užívají léky, jež jsou spojovány s klinicky signifikantní bradykardií, musí být
moxifloxacin používán s opatrností. Viz také bod 4.3.

Ženy a starší pacienti mohou být po podání moxifloxacinu náchylnější k prodloužení QT intervalu,
proto je u těchto pacientů doporučována zvýšená opatrnost.

Hypersenzitivita/alergické reakce

Po fluorochinolonech včetně moxifloxacinu byl zaznamenán výskyt hypersenzitivních a alergických
reakcí i po prvním podání. Anafylaktická reakce může progredovat a přecházet do život ohrožujícího
šokového stavu i po prvním podání léku. V případech klinických projevů závažné hypersenzitivní
reakce je nevyhnutelné léčbu moxifloxacinem přerušit a začít vhodnou léčbu (např. léčbu šokového
stavu).

Závážné onemocnění jater
Při léčbě moxifloxacinem byly zaznamenány případy fulminantní hepatitidy, potenciálně vedoucí až
k život ohrožujícímu selhání jater (včetně fatálních případů) (viz bod 4.8). Pacienti mají být poučeni,
aby v případě, kdy se u nich projeví symptomy fulminantního jaterního onemocnění (jako jsou rychle
se rozvíjející astenie spojená s ikterem, tmavá moč, zvýšená krvácivost nebo hepatická encefalopatie),
vyhledali svého lékaře, před tím než budou pokračovat v léčbě. Pokud se objeví symptomy jaterní
dysfunkce, musejí být provedeny jaterní testy/vyšetření.

Závažné kožní nežádoucí účinky
Při léčbě moxifloxacinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) včetně toxické
epidermální nekrolýzy (TEN: známé též jako Lyellův syndrom), Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), které mohou být život ohrožující
nebo fatální (viz bod 4.8). Při předepisování tohoto léčivého přípravku mají být pacienti poučeni o
známkách a příznacích závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví
známky a příznaky těchto reakcí, je nutné moxifloxacin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při používání moxifloxacinu rozvinula závažná reakce jako SJS, TEN nebo
AGEP, nesmí se u tohoto pacienta léčba moxifloxacinem již nikdy znovu zahajovat.

Pacienti s predispozicí ke křečím
Chinolony jsou známým spouštěčem křečí. Pacienti s poruchami CNS, kteří mají predispozice ke
křečím nebo se u nich vyskytují další rizikové faktory, jež mohou vést k záchvatům nebo ke snížení
prahu pro vznik záchvatů křečí, musí tyto léky užívat s opatrností. V případě záchvatu musí být léčba
moxifloxacinem ukončena a je také třeba učinit vhodná opatření.

Periferní neuropatie
U pacientů léčených chinolony a fluorochinolony byly hlášeny případy senzorické nebo
senzomotorické polyneuropatie, vedoucí k parestezii, hypestezii, dysestezii nebo slabosti. Pacienti
léčení moxifloxacinem, mají být poučeni, aby před pokračováním léčby informovali svého lékaře,
pokud se u nich vyskytnou symptomy neuropatie, jako jsou bolest, pálení, brnění, necitlivost nebo
slabost, aby se tak předešlo vzniku potenciálně ireverzibilního stavu (viz bod 4.8).

Psychiatrické reakce
Dokonce již po prvním podání chinolonů, včetně moxifloxacinu, se mohou vyskytnout psychiatrické
reakce. Ve velmi vzácných případech mohou deprese a psychotické reakce vést až k sebevražedným
myšlenkám a k sebepoškozujícímu chování, jako je pokus o sebevraždu (viz bod 4.8). V případě, že se
u pacienta takové reakce vyskytnou, musí být léčba moxifloxacinem ukončena a je také třeba učinit
vhodná opatření. Opatrnost je doporučována při podávání moxifloxacinu psychotickým pacientům
nebo pacientům s psychiatrickým onemocněním.

Výskyt průjmu (včetně kolitidy) ve spojení s užíváním antibiotik
V souvislosti s užíváním širokospektrých antibiotik, včetně moxifloxacinu, se popisuje výskyt průjmu
(antibiotic associated diarrhoea, AAD) a kolitidy (antibiotic associated colitis, AAC), včetně
pseudomembranózní kolitidy a průjmu, který vyvolává bakterie Clostridium difficile. Průběh může být
různě závažný, od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Proto je nutno o této diagnóze uvažovat u
všech pacientů, u nichž se během užívání moxifloxacinu nebo po skončení léčby moxifloxacinem
objeví závažný průjem. V případě podezření na diagnózu AAD nebo AAC nebo v případě potvrzení
této diagnózy je potřeba léčbu antibiotiky (včetně podávání moxifloxacinu) ukončit a okamžitě začít s
adekvátními terapeutickými opatřeními. Dále je potřeba přijmout vhodná protiinfekční opatření, aby
se snížilo riziko šíření infekce. U pacientů se závažným průjmem jsou kontraindikovány léky
inhibující peristaltiku.


Pacienti s onemocněním myasthenia gravis
U pacientů s onemocněním myasthenia gravis se musí moxifloxacin podávat s opatrností, jelikož by se
mohly zhoršit příznaky tohoto onemocnění.

Tendinitida a ruptura šlachy
Tendinitida a ruptura šlachy (zejména, ale nejen Achillovy šlachy), někdy bilaterální, se mohou
objevit již do 48 hodin od zahájení léčby chinolony a fluorochinolony; jejich výskyt byl hlášen
dokonce až několik měsíců po ukončení léčby. Riziko tendinitidy a ruptury šlachy se zvyšuje
u starších pacientů, u pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů po transplantaci solidních orgánů
a u pacientů léčených současně kortikosteroidy. Z toho důvodu je třeba se souběžnému podávání
kortikosteroidů vyhnout.
Při prvních známkách tendinitidy (např. bolestivý otok, zánět) je nutné léčbu moxifloxacinem ukončit
a zvážit jiné možnosti léčby. Postiženou končetinu (končetiny) je třeba náležitě ošetřit (např.
imobilizací). Pokud se vyskytnou známky tendinopatie, kortikosteroidy se nemají používat.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Starší pacienti s poruchou funkce ledvin, kteří nejsou schopni dodržet adekvátní příjem tekutin, mají
užívat moxifloxacin s opatrností, jelikož dehydratace zvyšuje riziko renálního selhání.

Poruchy zraku
Při zhoršení zraku nebo při zaznamenání jakýchkoli nežádoucích účinků léčivého přípravku na oči je
třeba okamžitě vyhledat očního lékaře (viz body 4.7 a 4.8).

Dysglykemie
Stejně jako u všech chinolonů byly hlášeny poruchy glykemie zahrnující hypoglykemii a
hyperglykemii (viz bod 4.8), obvykle u pacientů s diabetem mellitem, kteří jsou souběžně léčeni
perorálním hypoglykemikem (např. glibenklamidem) nebo inzulinem. Byly hlášeny případy
hypoglykemického kómatu. U pacientů s diabetem mellitem se doporučuje pečlivé sledování
glykemie.

Prevence výskytu fotosenzitivních reakcí
Ukázalo se, že chinolony způsobují u pacientů vznik fotosenzitivních reakcí. Avšak ve studiích
vykázal moxifloxacin pouze nižší riziko v indukci fotosenzitivity. Nicméně pacienti mají být poučeni,
aby se v průběhu léčby moxifloxacinem vyhýbali expozici UV záření nebo extenzivnímu a/nebo
silnému slunečnímu záření.

Pacienti s nedostatkem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy
Pacienti s rodinnou anamnézou nebo s momentálním nedostatkem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy
jsou při léčbě chinolony náchylní k hemolytickým reakcím. Proto se těmto pacientům musí
moxifloxacin podávat s opatrností.

Zánět periarteriálních tkání
Infuzní roztok moxifloxacinu je určen pouze k intravenóznímu podání. Intraarteriálního podání je
třeba se vyvarovat, protože v rámci preklinických studií byl po podání infuze touto cestou prokázán
zánět periarteriálních tkání.

Pacienti s určitými typy zánětu kůže a kožních struktur (complicated skin and skin structure infection,
cSSSI)
Klinická účinnost moxifloxacinu při léčbě infekce vážných popálenin, fascitis a infekce diabetické
nohy s osteomyelitidou nebyla stanovena.

Interference s biologickými testy
Léčba moxifloxacinem může interferovat s kultivačním vyšetřením na přítomnost Mycobacterium
spp., protože může dojít k potlačení růstu bakterií. To může vést k falešně negativním výsledkům u
pacientů, kteří současně užívají moxifloxacin.


Pacienti s infekcemi způsobenými MRSA
K léčbě infekcí způsobených MRSA (methicilin-rezistentní kmeny Staphylococcus aureus) se
moxifloxacin nedoporučuje. V případě podezření na infekci způsobenou MRSA nebo v případě jejího
prokázání musí být zahájena léčba pomocí vhodných antibiotik (viz bod 5.1).

Pediatrická populace
Vzhledem k nežádoucím účinkům moxifloxacinu, které byly pozorovány na chrupavkách u mladých
zvířat (viz bod 5.3), je užití přípravku u dětí a dospívajících ve věku do 18 let kontraindikováno (viz
bod 4.3).

Tento léčivý přípravek obsahuje 4 575 mg propylenglykolu ve 250 ml roztoku.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater se vyžaduje klinické sledování, protože byly hlášeny
různé nežádoucí účinky připisované propylenglykolu, jako jsou např. renální dysfunkce (akutní
tubulární nekróza), akutní selhání ledvin a jaterní dysfunkce (viz bod 4.2).

Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může vyvolat
závažné nežádoucí účinky u novorozenců a dětí mladších 5 let.

I když nebylo prokázáno, že propylenglykol způsobuje reprodukční nebo vývojovou toxicitu
u zvířat nebo u lidí, může se dostat do plodu a byl nalezen v mléce. V důsledku toho má být podávání
propylenglykolu těhotným nebo kojícím pacientkám posuzováno individuálně.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s léčivými přípravky
Při současném podávání moxifloxacinu a dalších léčivých přípravků, které prodlužují QTc interval,
není možno vyloučit zesílení účinku na prodloužení QT intervalu. To může vést ke zvýšenému riziku
ventrikulárních arytmií, včetně torsade de pointes. Proto je kontraindikováno současné podávání
moxifloxacinu a těchto léčivých přípravků (viz také bod 4.3):
- antiarytmika třídy IA (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid),
- antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),
- antipsychotika (např. fenothiaziny, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid),
- tricyklická antidepresiva,
- některá antimikrobiální léčiva (sachinavir, sparfloxacin, erythromycin i.v., pentamidin,
antimalarika, zvláště halofantrin),
- některá antihistaminika (terfenadin, astemizol, mizolastin),
- a další (cisaprid, vinkamin i.v., bepridil, difemanil).

U pacientů užívajících přípravky, které mohou snižovat koncentraci draslíku v krvi (např. kličková
diuretika a diuretika thiazidového typu, laxativa a klystýr ve vysokých dávkách, kortikosteroidy,
amfotericin B) nebo které jsou spojovány s klinicky významnou bradykardií, musí být moxifloxacin
používán s opatrností.

Po opakovaném podání zdravým dobrovolníkům moxifloxacin zvyšoval Cmax digoxinu přibližně
o 30 % bez účinku na AUC a na minimální koncentrace. Při současné aplikaci s digoxinem není třeba
zvláštní opatrnosti.

V rámci studií provedených u dobrovolníků s diabetem mellitem vyústilo současné podání
moxifloxacinu a glibenklamidu v přibližně 21% snížení maximální koncentrace glibenklamidu v
plazmě. Kombinace glibenklamidu a moxifloxacinu může teoreticky vést k mírné a přechodné
hyperglykemii. I přes pozorované farmakokinetické změny glibenklamidu nebyly zaznamenány
změny farmakodynamických parametrů (glukóza v krvi a inzulin). Nebyly tedy pozorovány žádné
klinicky významné interakce mezi moxifloxacinem a glibenklamidem.

Změny v INR

Ve velkém počtu případů se u pacientů užívajících antibiotika (zvláště fluorochinolony, makrolidy,
tetracykliny, kotrimoxazol a některé cefalosporiny) projevila zvýšená aktivita perorálních
antikoagulancií. Infekce, zánětlivé stavy, věk a celkový stav pacienta se jeví jako rizikové faktory. Za
těchto podmínek je obtížné hodnotit, zda poruchy INR (international normalised ratio) způsobují
infekce, nebo léčba. Jako preventivní opatření se má INR mnohem častěji monitorovat. Pokud je to
nevyhnutelné, dávka perorálních antikoagulancií se má vhodně upravit.

Klinické studie neprokázaly žádné interakce při současném podání moxifloxacinu s ranitidinem,
probenecidem, s perorálními kontraceptivy, s doplňky stravy obsahujícími vápník, s parenterálně
aplikovaným morfinem, theofylinem, cyklosporinem nebo itrakonazolem.

Studie in vitro s lidskými enzymy cytochromu P-450 podporovaly tyto údaje. Vzhledem k těmto
výsledkům jsou metabolické interakce cestou enzymů cytochromu P-450 nepravděpodobné.

Interakce s jídlem
Moxifloxacin nevykazuje žádné klinicky relevantní interakce s jídlem, včetně mléčných výrobků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost moxifloxacinu v těhotenství nebyla u lidí hodnocena. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo potenciální riziko u lidí. U nedospělých zvířat, kterým
byly v rámci studií podány fluorochinolony, bylo pozorováno poškození chrupavek nosných kloubů,
dále bylo také po podání některých fluorochinolonů pozorováno reverzibilní poškození kloubů u dětí.
Těhotné ženy proto moxifloxacin užívat nesmějí (viz bod 4.3).

Kojení
Nejsou dostupné žádné údaje o podání moxifloxacinu kojícím ženám. Preklinické údaje uvádějí, že
moxifloxacin v malém množství přestupuje do mateřského mléka. Vzhledem k nedostatku údajů u lidí
a vzhledem k tomu, že stejně jako u jiných fluorochinolonů bylo prokázáno, že moxifloxacin působí
poškození chrupavky nosných kloubů u nedospělých zvířat, je kojení během užívání moxifloxacinu
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita
Studie na zvířatech neodhalily poruchu fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv moxifloxacinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Nicméně fluorochinolony, včetně moxifloxacinu, mohou narušit schopnost pacienta řídit nebo
obsluhovat stroje vzhledem k reakcím centrální nervové soustavy (např. závratě, akutní přechodná
ztráta zraku, viz bod 4.8), dále se může vyskytnout akutní a krátkodobá ztráta vědomí (synkopa, viz
bod 4.8). Pacientům se má doporučit, aby před řízením motorových vozidel a obsluhou strojů zjistili,
jak reagují na moxifloxacin.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky založené na klinických studiích s moxifloxacinem v systémovém použití a
odvozené z postmarketingového sledování.

Kromě nevolnosti a průjmu byl výskyt všech nežádoucích účinků nižší než 3 %.

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou
definovány následovně:
- časté ( 1/100 až < 1/10)
- méně časté ( 1/1 000 až < 1/100)
- vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)

- velmi vzácné (< 1/10 000)
- není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není
znám
o
Infekce a
infestace
Superinfekce
vzniklá
v důsledku
bakteriální nebo
mykotické
rezistence např.
orální nebo
vaginální
kandidóza

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie
Leukopenie
Neutropenie
Trombocytopenie
Trombocytemie
Krevní eozinofilie
Prodloužený
protrombinový
čas/zvýšení
indexu INR
Zvýšená
koncentrace
protrombinu/
snížení indexu
INR
Agranulocytóza
Pancytopenie

Poruchy
imunitního
systému
Alergická reakce
(viz bod 4.4)
Anafylaxe
(velmi
vzácně
zahrnující
život ohrožující
šok, viz bod 4.4)
Alergický
edém/angioedé
m (včetně
laryngeálního
potenciálně
život
ohrožujícího
edému, viz
bod 4.4)

Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperlipidemie Hyperglykemie
Hyperurikemie
Hypoglykemie
Hypoglykemické
kóma

Psychiatrické
poruchy*
Anxieta
Psychomotorický
neklid/agitovanost
Emoční labilita
Deprese (ve
velmi
vzácných
případech
potenciálně
kulminující
v sebepoškozují
cí chování,
jako například
sebevražedné
představy/myšle
nky nebo
Depersonalizace
Psychotické
reakce
(potenciálně
kulminující
v sebepoškozující
chování,
jako například
sebevražedné
představy/myšlen
ky nebo pokusy
o sebevraždu, viz
bod 4.4)


Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není
znám
o
pokusy
o sebevraždu,
viz bod 4.4)
Halucinace
Delirium
Poruchy
nervového
systému*
Bolesti hlavy
Závratě
Parestezie/
dysestezie
Poruchy chuti
(včetně ageuzie
ve
velmi vzácných
případech)
Zmatenost
a dezorientace
Poruchy spánku
(převážně
insomnie)
Tremor
Vertigo
Somnolence
Hypestezie
Poruchy čichu
(včetně
anosmie)
Abnormální
snění
Porucha
koordinace
(včetně poruchy
držení těla
zvláště kvůli
závratím nebo
vertigu)
Záchvaty
(včetně
grand mal
záchvatů, viz
bod 4.4)
Porucha
pozornosti
Porucha řeči
Amnézie
Periferní
neuropatie
a polyneuropatie
Hyperestezie
Poruchy oka* Zrakové poruchy
včetně diplopie
a rozmazaného
vidění (zvláště
při reakcích CNS,
viz bod 4.4)
Přechodná ztráta
zraku (obzvláště
během reakcí
CNS, viz body
4.4 a 4.7)

Poruchy ucha a
labyrintu*
Tinitus
Poškození
sluchu
včetně hluchoty
(obvykle
reverzibilní)

Srdeční
poruchy**
Prodloužení QT
intervalu
u pacientů
s hypokalemií
(viz body 4.a 4.4)
Prodloužení QT
intervalu (viz bod
4.4)
Palpitace
Tachykardie
Atriální fibrilace
Angina pectoris
Ventrikulární
tachyarytmie
Synkopa
(tj. akutní
a krátkodobá
ztráta vědomí)
Nespecifické
arytmie
Torsade de
pointes
(viz bod 4.4)
Srdeční zástava
(viz bod 4.4)

Cévní
poruchy**
Vazodilatace Hypertenze
Hypotenze
Vaskulitida

Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není
znám
o
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe (včetně
astmatických
potíží)

Gastrointestiná
lní
poruchy
Nauzea
Zvracení
Gastrointestinál-
ní a abdominální
bolesti
Průjem
Snížení chuti
k jídlu a snížení
příjmu potravy
Konstipace
Dyspepsie
Flatulence
Gastritida
Zvýšení
koncentrace
amyláz
Dysfagie
Stomatitida
Antibiotiky
vyvolaná
kolitida
(a to včetně
pseudomembra-
nózní kolitidy,
ve
velmi vzácných
případech
spojené
s život
ohrožujícími
komplikacemi,
viz bod 4.4)

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení
aminotransferáz
Poškození jater
(včetně zvýšení
koncentrace
LDH)
Zvýšení
koncentrace
bilirubinu
Zvýšení
koncentrace
gamaglutamyl-
transferázy
Zvýšení krevní
alkalické
fosfatázy
Žloutenka
Hepatitida
(převážně
cholestatická)
Fulminantní
hepatitida
potenciálně
vedoucí k život
ohrožujícímu
selhání jater
(včetně fatálních
případů, viz bod
4.4)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus
Vyrážka
Kopřivka
Suchá kůže
Bulózní kožní
reakce, jako jsou
Stevens-
Johnsonův
syndrom nebo
toxická
epidermální
nekrolýza
(potenciálně život
ohrožující, viz
bod 4.4)
Akutní
generalizo
vaná
exantemat
ózní
pustulóza
(AGEP)

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně*
Artralgie
Myalgie
Tendinitida (viz
bod 4.4)
Svalové křeče
Svalové záškuby
Svalová slabost
Ruptura šlach (viz
bod 4.4)
Artritida
Svalová rigidita
Exacerbace
příznaků
myasthenie gravis
(viz bod 4.4)
Rhabdom
yolýza


Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není
znám
o
Poruchy ledvin
a
močových cest
Dehydratace Poškození
ledvin
(včetně zvýšení
koncentrace
dusíku
močoviny v krvi
a kreatininu)
Renální selhání
(viz bod 4.4)

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Reakce v místě
injekce a infuze
Pocit indispozice
(převážně astenie
nebo únava)
Bolestivé stavy
(včetně bolesti
zad,
hrudníku, pánve
a končetin)
Pocení
Flebitida,
tromboflebitida
v místě infuze
Edém
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu
(SIADH)

*V souvislosti s podáváním chinolonů a fluorochinolonů byly v některých případech bez ohledu na
preexistující rizikové faktory hlášeny velmi vzácné případy dlouhotrvajících (až měsíce nebo roky),
zneschopňujících a potenciálně ireverzibilních závažných nežádoucích účinků léčiva postihujících
několik, někdy vícečetných tříd orgánových systémů a smyslů (včetně účinků, jako jsou tendinitida,
ruptura šlachy, artralgie, bolest končetin, poruchy chůze, neuropatie spojené s parestezií, deprese,
únava, poruchy paměti, poruchy spánku a poruchy sluchu, zraku, chuti a čichu (viz bod 4.4).
** U pacientů léčených fluorochinolony byly hlášeny případy aneurysmatu a disekce aorty, někdy
komplikované rupturou (včetně fatálních případů), a regurgitace/ nedomykavosti některé ze srdečních
chlopní (viz bod 4.4).

Dále uvedené nežádoucí účinky měly vyšší četnost výskytu u podskupiny pacientů, kteří podstoupili
intravenózní léčbu a následně podstoupili nebo nepodstoupili perorální léčbu:
Často: Zvýšení koncentrace gamaglutamyltransferázy
Méně často: Ventrikulární tachyarytmie, hypotenze, otok, antibiotiky vyvolaná kolitida
(včetně pseudomembranózní kolitidy, ve velmi vzácných případech spojené s život
ohrožujícími komplikacemi, viz bod 4.4), záchvaty křečí (včetně záchvatů grand
mal) (viz bod 4.4), halucinace, poškození ledvin (včetně zvýšení koncentrace
dusíku močoviny v krvi a kreatininu). Renální selhání (viz bod 4.4)

Ve velmi vzácných případech byly pozorovány následující nežádoucí účinky po léčbě jinými
fluorochinolony, které se mohou vyskytnout i při léčbě moxifloxacinem: zvýšený intrakraniální tlak
(včetně pseudotumoru mozku), hypernatremie, hyperkalcemie, hemolytická anémie a fotosenzitivní
reakce (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Po náhodném předávkování se nedoporučují žádná specifická opatření. V případě náhodného
předávkování musejí být léčeny symptomy. Vzhledem k možnosti prodloužení QT intervalu má být
monitorováno EKG. Současné podání živočišného uhlí s moxifloxacinem v dávce 400 mg aplikované
perorálně nebo intravenózně sníží systémovou dostupnost léku o více než 80 % po perorálním podání
nebo o 20 % po intravenózní aplikaci přípravku. Časné užití živočišného uhlí v době absorpce léku
může zabránit nadměrnému zvýšení systémové expozice moxifloxacinu v případě předávkování po
perorálním podání.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: chinolonová antibakteriální léčiva, fluorochinolony,
ATC kód: J01MA
Mechanismus účinku
Moxifloxacin inhibuje bakteriální topoizomerázy typu II (DNA gyrázu a topoizomerázu IV), které jsou
nezbytné k replikaci bakteriální DNA, k transkripci a k opravám.

PK/PD
Ukázalo se, že u fluorochinolonů je míra schopnosti zabíjet bakterie závislá na jejich koncentraci.
Výsledky farmakodynamické studie fluorochinolonů prováděné se zvířecím modelem infekcí a
výsledky studií u lidí ukazují, že účinnost je dána především poměrem AUC24/MIC.

Mechanismus rezistence
Rezistence na fluorochinolony se může vyvinout v důsledku mutací DNA gyrázy a topoizomerázy IV.
Další mechanismy mohou zahrnovat zvýšení aktivity efluxních pump, impermeabilitu a ochranu DNA
gyrázy zajišťovanou proteiny. Mezi moxifloxacinem a dalšími fluorochinolony je třeba očekávat
zkříženou rezistenci. Aktivita moxifloxacinu není ovlivněna mechanismy rezistence, které jsou
specifické pro jiné skupiny antibiotik.

Hraniční hodnoty
EUCAST klinické MIC hraniční hodnoty pro moxifloxacin při diskové difuzi (1. 1. 2012)
Organismus Citlivost Rezistence
Staphylococcus spp. ≤ 0,5 mg/l
 24 mm
> 1 mg/l
< 21 mm
S. pneumoniae ≤ 0,5 mg/l
 22 mm
> 0,5 mg/l
< 22 mm
Streptococcus skupiny A, B, C, G ≤ 0,5 mg/l
 18 mm
> 1 mg/l
< 15 mm
H. influenzae ≤ 0,5 mg/l
 25 mm
> 0,5 mg/l
< 25 mm
M. catarrhalis ≤ 0,5 mg/l
 23 mm
> 0,5 mg/l
< 23 mm

Organismus Citlivost Rezistence
Enterobacteriaceae ≤ 0,5 mg/l
 20 mm
> 1 mg/l
< 17 mm
Hraniční hodnoty druhově nespecifické* ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l
* Hraniční hodnoty druhově nespecifické byly určeny hlavně na základě farmakokinetických
a farmakodynamických údajů a jsou nezávislé na MIC specifické pro druh. Jsou použitelné pro
druhy, pro které nebyly stanoveny druhově specifické hraniční hodnoty, a nejsou určeny pro druhy,
u kterých je ještě nutno určit interpretační kritéria.

Mikrobiální citlivost
Prevalence získané rezistence se může u určitých druhů geograficky a s časem měnit. Zvláště při léčbě
závažných infekcí je třeba se seznámit s lokálními informacemi o rezistenci organismů. Na místech,
kde je prevalence rezistence taková, že prospěšnost léčby je sporná, má být podle potřeby vyhledána
pomoc experta.

Běžně citlivé druhy
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Staphylococcus aureus*+
Streptococcus agalactiae (skupina B)
Streptcoccus milleri skupina* (S. anginosus, S. constellatus a S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes* (skupina A)
Streptococcus viridans spp. (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius,
S. thermophilus)
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumanii
Haemophilus influenzae*
Legionella pneumophila
Moraxella (Branhamella) catarrhalis*
Anaerobní mikroorganismy
Prevotella spp.
Jiné mikroorganismy
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae*
Druhy, u kterých se může vyskytnout získaná rezistence
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis*
Enterococcus faecium*
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*#
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*#
Proteus mirabilis*
Anaerobní mikroorganismy
Bacteroides fragilis*
V podstatě rezistentní mikroorganismy
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Pseudomonas aeruginosa
* Aktivita byla úspěšně prokázána v klinických studiích.
+ U S. aureus rezistentní na methicilin je vysoká pravděpodobnost rezistence na fluorochinolony.
Pro S. aureus rezistentní na methicilin byl zaznamenánán > 50% výskyt rezistence na moxifloxacin.
# Kmeny produkující ESBL jsou obvykle rezistentní na fluorochinolony.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpce a biologická dostupnost
Po podání jednotlivé dávky 400 mg moxifloxacinu během infuze trvající jednu hodinu byla na konci
infuze zjištěna nejvyšší plazmatická koncentrace přibližně 4,1 mg/l, tato koncentrace je přibližně o % vyšší oproti hodnotě zjištěné po perorálním podání (3,1 mg/l). AUC po intravenózním podání
dosahuje hodnoty přibližně 39 mg.h/l, tato hodnota je jen o málo vyšší než hodnota pozorovaná po
perorálním podání (35 mg.h/l), což je v souladu s biologickou dostupností, která je přibližně 91 %.

Úprava dávky intravenózně podávaného moxifloxacinu není nutná vzhledem k věku a pohlaví
pacienta.

Farmakokinetika je lineární při perorálním podání jedné dávky v rozsahu 50–1 200 mg, při
jednorázovém intravenózním podání dávky až do výše 600 mg a při podávání dávky 600 mg jednou
denně po dobu 10 dní.

Distribuce
Moxifloxacin se velmi rychle distribuuje do extravaskulárního prostoru. Po podání dávky 400 mg je
distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss) asi 2 l/kg. Experimenty in vitro a ex vivo ukázaly vazbu
na proteiny dosahující přibližně 40–42 % nezávisle na koncentraci léčivého přípravku. Moxifloxacin
se váže převážně na sérový albumin.

Nejvyšší koncentrace 5,4 mg/kg a 20,7 mg/kg (geometrický průměr) byly zjištěny v čase 2,2 hodiny
po perorálním podání dávky v bronchiální sliznici a v tekutině epiteliální výstelky. Odpovídající
maximální koncentrace v alveolárních makrofázích dosáhla hodnoty 56,7 mg/kg. V tekutině puchýře
byla po 10 hodinách po intravenózním podání zjištěna koncentrace 1,75 mg/l. Po podání intravenózní
dávky byl v intersticiální tekutině zjištěn podobný koncentračně časový profil nevázané látky jako
v plazmě, nejvyšší koncentrace nevázané látky 1,0 mg/ml (geometrický průměr) byla zjištěna přibližně
v čase 1,8 hodiny po podání intravenózní dávky.

Biotransformace
Moxifloxacin prochází fází II biotransformace a je vylučován renálními (přibližně 40 %) a
žlučovými/fekálními (přibližně 60 %) cestami v nezměněné podobě a dále také jako thiosloučenina
(M1) a glukuronid (M2). M1 a M2 jsou jediné metabolity významné u lidí, oba jsou mikrobiologicky
neaktivní.

V klinických studiích fáze I a ve studiích in vitro nebyly pozorovány žádné farmakokinetické
interakce s ostatními léky procházejícími fází I biotransformace, včetně enzymů cytochromu P-450.
Nejsou tu známky oxidačního metabolismu.

Eliminace
Moxifloxacin je eliminován z plazmy s průměrným terminálním poločasem přibližně 12 hodin.
Průměrná zjevná celková tělesná clearance po dávce 400 mg se pohybuje v rozmezí 179–246 ml/min.
Po dávce 400 mg se vylučovalo močí přibližně 22 % moxifloxacinu a stolicí přibližně 26 %, celkově
asi 96 % léčivého přípravku podaného intravenózně. Renální clearance činí asi 24–53 ml/min, což
svědčí pro částečnou tubulární reabsorpci léku v ledvinách. Současné podávání moxifloxacinu
s ranitidinem nebo probenecidem nemá vliv na renální clearance moxifloxacinu.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika moxifloxacinu se významně nemění u pacientů s renální poruchou (včetně clearance
kreatininu > 20 ml/min/1,73 m2). Při zhoršení renální funkce se až 2,5× zvyšuje koncentrace
metabolitu M2 (glukuronidu) (s clearance kreatininu od < 30 ml/min/1,73 m2).

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických studií dosud provedených u pacientů s poruchou funkce jater
(Childova-Pughova třída A, B) není možné určit, jestli existují rozdíly ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Porucha funkce jater byla spojena se zvýšenou expozicí metabolitu M1 v plazmě,

zatímco expozice samotnému léku byla srovnatelná s expozicí u zdravých dobrovolníků. V klinické
praxi nejsou dostatečné zkušenosti s používáním moxifloxacinu u pacientů s poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V rámci konvenčních studií s moxifloxacinem byla u hlodavců i nehlodavců pozorována
hematotoxicita i hepatotoxicita. U opic byly pozorovány účinky toxického působení na CNS. Tyto
účinky se projevují po podání vysokých dávek moxifloxacinu nebo po dlouhodobé léčbě.

U psů vedly vysoké perorální dávky (≥ 60 mg/kg) k plazmatické koncentraci ≥ 20 mg/l, která vyvolala
změny na elektroretinogramu a v ojedinělých případech i atrofii retiny.

Po podání moxifloxacinu (45 mg/kg) v podobě injekčního bolusu byly většinou pozorovány projevy
systémové toxicity, tyto projevy však nebyly pozorovány, když byl moxifloxacin (40 mg/kg) podáván
v podobě pomalé infuze po dobu 50 minut.

Po intraarteriální injekci byly pozorovány zánětlivé změny postihující také měkké periarteriální tkáně,
z toho vyplývá, že intraarteriálního podání moxifloxacinu je třeba se vyvarovat.

Moxifloxacin vykazoval genotoxicitu v testech in vitro na bakteriích a savčích buňkách. V testech in
vivo nebyly pozorovány známky genotoxicity i přes skutečnost, že byly použity velmi vysoké dávky
moxifloxacinu. V rámci studií iniciace-propagace na potkanech nebyl zjištěn žádný důkaz
kancerogenity moxifloxacinu.

Moxifloxacin in vitro vykazoval elektrofyziologické vlastnosti, které mohou mít za následek
prodloužení QT intervalu, i když byly použity vysoké koncentrace.

Po intravenózním podání moxifloxacinu psům (30 mg/kg podávaných infuzí po dobu 15, 30 nebo
60 minut) bylo zřejmé, že míra prodloužení QT je závislá na rychlosti infuze, tzn. čím kratší byla doba
infuze, tím zřetelnější byly projevy prodloužení QT intervalu. Žádné prodloužení QT intervalu nebylo
pozorováno, když byla dávka 30 mg/kg podávána po dobu 60 minut.

Reprodukční studie prováděné na potkanech, králících a opicích ukazují, že moxifloxacin prochází
placentou. Studie na potkanech (p.o. a i.v.) a opicích (p.o.) neprokázaly po podání moxifloxacinu ani
teratogenitu, ani poruchu fertility. U plodů králíků byl pozorován mírně zvýšený výskyt malformací
obratlů a žeber, ale pouze při dávce 20 mg/kg i.v., která je již spojena s vážnou toxicitou pro březí
samice. U opic a králíků se zvýšila incidence potratů, a to při plazmatických koncentracích, které jsou
běžné u lidí po podání terapeutické dávky.

O chinolonech je známo, že působí poškození chrupavky nosných kloubů u nedospělých zvířat.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Propylenglykol
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

let

Po prvním otevření a/nebo naředění je přípravek určen k okamžitému použití.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem nebo mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahev z čirého bezbarvého skla třídy II, brombutylová pryžová zátka a hliníkové víčko.

Velikost balení: 1× 250ml lahev

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento přípravek je určen pouze pro jedno použití. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován.
Infuzní roztok moxifloxacinu nesmí být podáván infuzí společně s jinými léčivými přípravky.

Přípravek Moxifloxacin Olikla je kompatibilní s těmito roztoky: voda pro injekci, 0,9% roztok
chloridu sodného, jednomolární roztok chloridu sodného, 10% a 20% roztok chloridu sodného, 5%,
10% a 40% roztok glukózy, Ringerův roztok, složený roztok laktátu sodného (Hartmannův roztok,
roztok Ringer laktátu).
Přípravek Moxifloxacin Olikla není kompatibilní s 4,2% a 8,4% roztokem hydrogenuhličitanu
sodného.

Nepoužívejte, jestliže jsou v roztoku patrné částice nebo zakalení.
Při uchovávání v chladu může dojít k tvorbě sraženin, která však při pokojové teplotě vymizejí.
Z tohoto důvodu se nedoporučuje uchovávat infuzní roztok při teplotě nižší než 15 °C.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Olikla s.r.o.
Náměstí Smiřických 281 63 Kostelec nad Černými lesy
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/923/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6.2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4.