Migralgin Bezpečnost (v těhotenství)

Chronická toxicita/subchronická toxicita
Poškození ledvin, jako např. papilární nebo tubulární epiteliální buněčná nekróza, gastrointestinální
vředy a krvácení (kyselina acetylsalicylová) jakož i intersticiální nefritida a hepatotoxické účinky
(paracetamol) byly hlášeny u laboratorních zvířat při podávání vysokých dávek kyseliny
acetylsalicylové a/nebo paracetamolu po dlouhou dobu. Příčiny těchto změn jsou připisovány
mechanismu účinku (viz výše) a metabolismu paracetamolu. Metabolity, které jsou odpovědné za
toxické účinky a odpovídají orgánovým změnám, byly prokázány i u člověka.

Ve studiích na zvířatech způsobovala kyselina acetylsalicylová vředy a krvácení v gastrointestinálním
traktu. Byla hlášena progrese poruchy funkce ledvin, jestliže byla kyselina acetylsalicylová užívána ve
vysokých dávkách při akutní a chronické léčbě.

V experimentu na zvířatech bylo zjištěno, že kofein způsobuje vředy gastrointestinálního traktu a
poruchu funkce jater a ledvin, jestliže byly užívány vysoké, terapeuticky nevhodné dávky po dlouhou
dobu. Podle výsledků získaných v experimentech na zvířatech není možné vyloučit zvýšené
podráždění gastrointestinálního traktu, pokud podráždění podávané kombinace převyšuje podráždění
způsobené jednotlivými látkami.

Výsledky získané z použití kombinace paracetamolu a kofeinu u potkanů a myší odhalily protichůdné
nálezy týkající se možnosti zvýšeného hepatotoxického rizika kombinace. Existuje také důkaz získaný
z experimentů na zvířatech, že obsah kyseliny acetylsalicylové v kombinaci snižuje hepatotoxický
potenciál paracetamolu. Není současně možné objasnit významnost těchto zjištění pro člověka.

26týdenní studie toxicity s kyselinou acetylsalicylovou, paracetamolem a kofeinem (v poměru 5/4/1) u
potkanů prokázaly gastrointestinální toxicitu kyseliny acetylsalicylové (eroze), včetně mortality.
Nicméně nebyla prokázána zvýšená nefrotoxicita. Podávání trojkombinace nevedlo ke zvýšení
orgánové toxicity při srovnání s toxicitou jednotlivých látek. Kinetika kyseliny acetylsalicylové a
paracetamolu nebyla ovlivněna při podávání obou léčivých látek v kombinaci nebo po přidání kofeinu.

Mutagenní a karcinogenní potenciál
Kyselina acetylsalicylová byla obsáhle studována in vitro a in vivo ohledně mutagenních účinků.
Přehled těchto zjištění neodhalil žádné relevantní podezření na mutagenní účinek.

Obsáhlé studie neukázaly žádný důkaz významného genotoxického rizika paracetamolu
v terapeutických, tj. netoxických dávkách.

Kofein má, podobně jako jiné methylxanthiny, potenciál poškodit chromozomy in vitro. Přehled
vědeckých výzkumných studií týkajících se metabolismu a mutagenity kofeinu naznačuje, že
mutagenní účinky nejsou in vivo očekávány.

Dlouhodobé studie na myších a potkanech neprokázaly žádné karcinogenní účinky paracetamolu,
kyseliny acetylsalicylové a kofeinu. Dlouhodobé studie kombinace těchto 3 látek nebyly provedeny.

Reprodukční toxicita
Paracetamol, kyselina acetylsalicylová a kofein prochází placentární bariérou.

Studie na zvířatech neodhalily žádný důkaz poškození plodu paracetamolem.
Konvenční studie, které k vyhodnocení reprodukční a vývojové toxicity používají v současnosti
uznávané normy, nejsou k dispozici.
Experimenty s některými druhy zvířat ukázaly, že salicyláty mají teratogenní účinky. Po prenatální
expozici byly popsány poruchy implantace, embryo- a fetotoxické účinky, jakož i poruchy schopnosti
potomstva se učit.
Při podávání velmi vysokých dávek kofeinu (více než 100 mg/kg tělesné hmotnosti) byly u potkanů
pozorovány embryo- a fetotoxické účinky, ale žádné teratogenní účinky.
Při podávání velmi vysokých perorálních dávek kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu byly u
potkanů pozorovány účinky na varlata, nadvarlata a spermatogenezi, stejně jako na postimplantační
mortalitu. Kofein ve velmi vysokých dávkách ovlivnil postimplantační mortalitu a index fertility u
potkanů a myší. Klinický význam těchto účinků není znám.