Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Migralgin 250 mg/250 mg/50 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivé látky: 250 mg kyseliny acetylsalicylové, 250 mg paracetamolu, 50 mg kofeinu v jedné tabletě.

Pomocná látka se známým účinkem: 21,83 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Bílé až téměř bílé, bikonvexní, podlouhlé tablety o rozměrech 16×8 mm, bez půlicí rýhy.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých a dospívajících od 12 let věku
- k akutní léčbě mírných až středně silných bolestí hlavy při záchvatech migrény s aurou nebo bez
aury;
- k léčbě tenzní bolesti hlavy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající od 12 let věku
Obvyklá dávka přípravku Migralgin je 1–2 tablety (což odpovídá 250–500 mg kyseliny
acetylsalicylové, 250–500 mg paracetamolu a 50–100 mg kofeinu) užívaná až 3× denně, pokud je
třeba. Interval mezi 2 dávkami má být minimálně 4 hodiny.
Maximální denní dávka je 6 tablet během 24 hodin (což odpovídá 1 500 mg kyseliny acetylsalicylové,
500 mg paracetamolu a 300 mg kofeinu).

Pediatrická populace
Tento přípravek není určen k použití u dětí do 12 let věku.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů se sníženou funkcí ledvin se doporučuje prodloužit dávkovací interval. V případě středně
závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu 30–50 ml/min) má být minimální interval mezi
dvěma dávkami 6 hodin. V případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min)
je užívání přípravku Migralgin kontraindikováno.

Porucha funkce jater
Doporučuje se nepodávat těmto pacientům maximální dávky a dodržovat interval mezi dávkami
minimálně 6 hodin. V případě závažné poruchy funkce jater je užívání přípravku Migralgin
kontraindikováno.

Starší pacienti
Pokud není zhoršená funkce ledvin nebo jater, není nutné dávkování upravovat.

Způsob podání
Tablety mají být užívány rozpuštěné v malém množství tekutiny, nebo celé (nerozžvýkané)
s dostatečným množstvím tekutiny.

Migralgin se nemá užívat déle než 3–4 dny a nemá se užívat ve vysokých dávkách bez porady s
lékařem nebo zubním lékařem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Migralgin se nesmí užívat:
- při hypersenzitivitě na kyselinu acetylsalicylovou, paracetamol, kofein nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- při hypersenzitivitě na salicyláty nebo jiné NSAID, které po podání způsobily astma, kopřivku,
nosní polypy, angioedém a jiné alergické reakce;
- u pacientů s aktivními gastrointestinálními vředy;
- u pacientů se závažnou poruchou funkce jater;
- u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min);
- u pacientů se závažnou nekontrolovanou srdeční nedostatečností;
- u pacientů s krvácivou diatézou (např. hemofilie);
- pokud je současně podáváno 15 mg a více methotrexátu týdně;
- v posledním trimestru těhotenství;
- u dětí a dospívajících do 12 let věku;
- u dětí a dospívajících do 17 let věku s horečnatým virovým onemocněním (např. plané neštovice
nebo příznaky podobné chřipce), vzhledem k riziku Reyeova syndromu (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek může být užíván pouze se zvláštní opatrností pod dohledem lékaře:
- u pacientů s bronchiálním astmatem, alergickou rinitidou, nosními polypy a dalšími alergickými
problémy;
- u pacientů se žaludečními a zažívacími potížemi (také chronickými a znovu se vracejícími) a u
pacientů s gastrointestinálními vředy v anamnéze, gastrointestinálním krvácením nebo perforací;
- u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nebo preexistující renální
poruchou;
- u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater (např. z důvodu chronického
alkoholismu nebo hepatitidy) a při současném užívání léků ovlivňujících játra;
- u pacientů s kardiální insuficiencí;
- u pacientů s Gilbertovým syndromem (m. Gilbert-Meulengracht);
- u pacientů s nízkými rezervami glutathionu;
- před chirurgickými zákroky (včetně drobných chirurgických zákroků, jako jsou zubní extrakce);
- u pacientů s hypertyreόzou;
- u pacientů s dnou;
- u pacientů s předchozí mastocytόzou, u kterých užití kyseliny acetylsalicylové může vyvolat
závažné reakce z přecitlivělosti (včetně oběhového šoku se zrudnutím, hypotenze, tachykardie a
zvracení);
- u pacientů současně užívajících antikoagulancia, protidestičkové léky, heparin se systémovým
účinkem, trombolytika, kortikosteroidy a SSRI (viz body 4.5 a 4.8);
acetylsalicylátu, existuje zvýšené riziko závažných komplikací jako je gastrointestinální ulcerace,
perforace a hemoragie (viz bod 4.5).

Opatrnost se doporučuje u pacientů s:
- úzkostnými poruchami (riziko prohloubení)
- arytmií (riziko tachykardie nebo zvýšení extrasystol)

Pacient má být poučen, aby vyhledal lékařskou pomoc, pokud bolest hlavy přetrvává po 3 – 4 dny
nebo se zhoršuje, objeví se nové příznaky nebo se vyskytne zarudnutí nebo otok, protože by se mohlo
jednat o známky závažného onemocnění.

Přípravek Migralgin se nesmí užívat v případě současné léčby jinými přípravky obsahujícími
paracetamol nebo kyselinu acetylsalicylovou.

Současné podávání levothyroxinu a salicylátů by mělo být řízeno sledováním celkové hladiny
hormonů štítné žlázy (viz bod 4.5).

Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem
ke zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku glutathionu
(např. chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní dávky paracetamolu.
Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.

Závažné kožní nežádoucí účinky
Při užívání přípravků s obsahem paracetamolu byly hlášeny život ohrožující kožní reakce Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) a toxická
epidermální nekrolýza (TEN). Pacienti musí být informováni o známkách a příznacích a musí pečlivě
sledovat výskyt kožních reakcí. Pokud se objeví známky nebo příznaky SJS, AGEP a TEN (např.
progresivní kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), pacienti musí okamžitě přestat
užívat přípravek a vyhledat lékařskou pomoc.

Při užívání tohoto přípravku je třeba se vyhnout nadměrnému příjmu kofeinu (např. v kávě, čaji a
některých nápojích).

Vzhledem k riziku hemolýzy (viz bod 4.8) musí být tento přípravek podáván pod pečlivým lékařským
dohledem pacientům s deficitem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy.

Porucha funkce jater, alkohol
Na základě postmarketingových zkušeností s používáním paracetamolu vyšlo najevo, že
hepatotoxicita paracetamolu se může vyskytnout dokonce i při terapeutických dávkách a při užití
dávky 4 g denně (maximální terapeutická dávka) nebo po krátkodobém použití a u pacientů
bez předchozího poškození jaterních funkcí. Jaterní poškození se může vyvinout při nižších dávkách,
pokud paracetamol spolupůsobí s alkoholem, induktory jaterních enzymů nebo jinými
hepatotoxickými látkami. Dlouhodobá spotřeba alkoholu významně zvyšuje riziko hepatotoxicity
paracetamolu. Během léčby se nesmí konzumovat alkoholické nápoje.
U pacientů se poruchou funkce jater a u pacientů užívajících dlouhodobě vyšší dávky paracetamolu se
doporučuje zvláštní opatrnost a pravidelné sledování jaterních funkcí.

Alkohol může zvyšovat riziko gastrointestinálního poškození, pokud je užíván souběžně s kyselinou
acetylsalicylovou (viz bod 4.5).

Gastrointestinální krvácení a tvorba vředů
Kyselina acetylsalicylová a její metabolit, kyselina salicylová, podle svého mechanismu účinku
vykazují poškození lokální tkáně, jakož i podráždění sliznice. Mohou se objevit vředy a krvácení
v gastrointestinálním traktu, a to již v terapeutických dávkách. Chronické užívání proto může mít za
následek anemii (sideroblastická anemie). Proto jsou případy preexistujících gastrointestinálních vředů
spojeny s rizikem nebezpečné hemoragie kvůli snížené srážlivosti krve způsobené kyselinou
acetylsalicylovou.

Je třeba se vyhnout současnému podávání kyseliny acetylsalicylové a jiných NSAID včetně
selektivních inhibitorů COX-2.

Během léčby některými NSAID bylo hlášeno závažné gastrointestinální krvácení, ulcerace nebo
perforace, které mohou být fatální. Mohou se objevit kdykoli během léčby s varovnými příznaky nebo
bez nich nebo bez předchozích závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků v anamnéze.

U starších pacientů je léčba NSAID častěji spojena s nežádoucími účinky, zejména s krvácením a
perforací gastrointestinálního traktu, které mohou být život ohrožující. Pacienty s gastrointestinální
toxicitou v anamnéze, zejména ty starší, je třeba upozornit, aby svému lékaři hlásili jakékoli
neobvyklé gastrointestinální příznaky (zejména gastrointestinální krvácení), a to zejména na začátku
léčby.

U pacientů současně užívajících léčivé přípravky, které by mohly zvýšit riziko tvorby vředů nebo
krvácení, jako jsou perorální kortikosteroidy, antikoagulancia jako warfarin, protidestičkové léky
(např. kyselina acetylsalicylová v nízkých dávkách k léčbě kardiovaskulárních chorob) nebo selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, je doporučována opatrnost (viz bod 4.5).

Pokud se rozvine gastrointestinální krvácení nebo vředy, má být léčba kyselinou acetylsalicylovou
přerušena. Riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerací a perforací stoupá se zvyšujícími se dávkami
NSAID u pacientů s anamnézou vředu, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo perforací
(viz bod 4.3) a u starších pacientů. Tyto skupiny pacientů mají zahajovat léčbu nejnižší možnou
dávkou. V těchto případech je také vhodné zvážit současné podávání NSAID a ochranných látek
(např. misoprostol nebo inhibitory protonové pumpy). To platí i pro pacienty, kteří současně užívají i
jiné léky zvyšující riziko gastrointestinálních nežádoucích účinků (viz bod 4.5)
Hypersenzitivita a reakce podobné astmatu na salicyláty
U pacientů s citlivostí na kyselinu acetylsalicylovou a/nebo nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) je
doporučována opatrnost. Přípravek Migralgin může být použit u pacientů s přecitlivělostí nebo
astmatu podobnými reakcemi na salicyláty nebo příbuzné látky pouze, pokud byla provedena
specifická preventivní opatření (lékařské pohotovostní zajištění). Pacienti s astmatem nebo otokem
nosní sliznice (nosními polypy) reagují na nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) astmatickými
záchvaty a lokálním otokem kůže nebo sliznice mnohem častěji než jiní pacienti. Podobná situace je
obvykle u pacientů s alergií.

Závažné akutní hypersenzitivní reakce (např. anafylaktický šok) jsou pozorovány vzácně. Při prvních
známkách hypersenzitivní reakce po užití přípravku Migralgin musí být léčba ukončena.

Snížená fertilita žen
Pro kyselinu acetylsalicylovou ≥ 500 mg/denně: existují důkazy, že léky, které inhibují syntézu
cyklooxygenázy/prostaglandinu, mohou způsobit snížení fertility účinkem na ovulaci. To je po
ukončení léčby reverzibilní. U žen, které mají problém otěhotnět nebo procházejí vyšetřeními kvůli
neplodnosti, má být zváženo vysazení kyseliny acetylsalicylové.

Eliminace kyseliny močové
Nízké dávky kyseliny acetylsalicylové snižují eliminaci kyseliny močové. U predisponovaných
pacientů by toto mohlo vyvolat ataku dny.

Analgetická nefropatie
Jestliže dochází k současné expozici nefrotoxickým látkám, pak preexistující porucha funkce ledvin,
genetická dispozice nebo syndromy predisponující k poruše funkce ledvin, mohou mít při
dlouhodobém užívání fixní kombinace za následek zvýšené riziko rozvoje analgetické nefropatie u
těchto pacientů.

Dlouhodobé užívání analgetik
Dlouhodobé užívání vysokých dávek analgetik, tj. ne v souladu s doporučeným schématem dávkování,
může vést k vyvolání bolesti hlavy, která nemůže být léčena zvýšenými dávkami tohoto léčivého
přípravku.

Náhlé ukončení užívání analgetik
Náhlé ukončení po dlouhodobějším užívání vysokých dávek analgetik, ne v souladu s doporučeným
schématem dávkování, může být spojeno s výskytem bolestí hlavy, jakož i únavou, svalovou bolestí,
nervozitou a vegetativními symptomy. Tyto příznaky z vysazení vymizí během několika dní. Do té
doby se nesmí užívat žádná analgetika. Pacienti mají být upozorněni, že další užívání analgetik má být
zahájeno pouze po konzultaci s lékařem.


Přípravek Migralgin u dětí a dospívajících s horečnatým onemocněním
Pravděpodobně existuje spojení mezi kyselinou acetylsalicylovou a Reyeovým syndromem, pokud je
podávána dětem a dospívajícím. Kvůli přítomnosti kyseliny acetylsalicylové nesmí přípravek
Migralgin užívat děti a dospívající do 17 let věku s horečnatým onemocněním (viz bod 4.3). Jestliže
jsou tato onemocnění doprovázena přetrvávajícím zvracením, bolestmi hlavy nebo poruchami vědomí,
může to být známka Reyeova syndromu, což je velmi vzácný, ale potenciálně život ohrožující
syndrom, který musí být okamžitě léčen lékařem. Reyeův syndrom je charakterizován neinfekční
encefalopatií a selháním jater a typicky se objevuje po ukončení akutních známek horečnatého
onemocnění (varicella, onemocnění podobající se chřipce).

Dlouhodobé užívání kombinace paracetamolu a kyseliny acetylsalicylové
Podle současného stavu znalostí není možné vyloučit, že by dlouhodobé užívání kombinace
paracetamolu a kyseliny acetylsalicylové obsažené v tomto přípravku mohlo vést ke zvýšené
nefrotoxicitě oproti situacím, kdy jsou tyto látky podávány samostatně. Proto přípravek Migralgin,
pokud je použit bez lékařského předpisu, má být užit pouze krátkodobě k eliminaci akutní bolesti.

Porucha funkce ledvin, diabetes mellitus, dehydratace, chronický nízký krevní tlak, trauma a pacienti
léčení antirevmatiky
Přípravek Migralgin se nemá užívat nebo se smí užívat pouze ve výjimečných případech u pacientů
s chronickou poruchou funkce ledvin v důsledku onemocnění, pracovní expozice nebo na základě
rodinné dispozice, zejména pokud členové rodiny také trpí opakovaným výskytem infekcí a zánětů
ledvin a močových cest. Častého použití se také mají vyvarovat pacienti s diabetem mellitem,
dehydratací (např. kvůli průjmu, horkému počasí, nadměrné fyzické zátěži s intenzivním pocením),
chronickým nízkým krevním tlakem, traumatem nebo pacienti léčení antirevmatiky.

Interference s testy na funkci štítné žlázy
Kyselina acetylsalicylová může interferovat s testy na funkci štítné žlázy, což vede k falešně nízkým
hladinám thyroxinu (T4) nebo trijodthyroninu (T3).

Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kyselina acetylsalicylová

Methotrexát
Kyselina acetylsalicylová inhibuje tubulární sekreci methotrexátu. Proto tato kombinace vyvolává
zvýšené plazmatické koncentrace methotrexátu. To zvyšuje riziko nežádoucích účinků methotrexátu,
které je závažné zejména ve vysokých (onkologických) dávkách. Tato kombinace je spolu s vysokými
dávkami methotrexátu (15 mg za týden a vyšší) kontraindikována (viz bod 4.3). Při použití dávek
methotrexátu nižších než 15 mg/týden se doporučuje zvláštní opatrnost.

Ibuprofen
Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen může inhibovat účinek nízké dávky kyseliny
acetylsalicylové na agregaci krevních destiček, pokud jsou ibuprofen a kyselina acetylsalicylová
podávány současně. Avšak limitace těchto dat a nejistoty ohledně extrapolace ex vivo údajů na
klinickou situaci naznačují, že nemohou být učiněny žádné spolehlivé závěry pro pravidelné užívání
ibuprofenu, a není pravděpodobné, že by příležitostné užívání ibuprofenu mělo klinicky relevantní
účinek (viz bod 5.1).

Jiné nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
Současné podávání jiných NSAID zvyšuje riziko negativních účinků na gastrointestinální sliznici, což
vyplývá z inhibice syntézy cytoprotektivních prostaglandinů.

Sulfonylurea a insulin
Salicyláty mohou zesílit hypoglykemický účinek sulfonylurey a insulinu. Některé případové zprávy to
naznačují. Mechanismus není znám, ale může zahrnovat sníženou vazbu sulfonylurey na albumin
v séru. V porovnání s tím byl pozorován pokles celkové koncentrace glibenklamidu v séru a zvýšení
perorální clearance, pokud byla kyselina acetylsalicylová podávána současně se sulfonylureou. Proto
může být zapotřebí snížit dávku antidiabetika, pokud se použijí vysoké dávky salicylátů. Doporučuje
se zvýšit počet testů hladiny krevního cukru.

Urikosurika (např. probenecid, sulfinpyrazon, benzbromaron)
Salicyláty mají opačný účinek než probenecid, sulfinpyrazon, benzbromaron – snižují urikosurický
účinek. Jejich kombinace se nedoporučuje.

Kyselina valproová
Současné podávání salicylátů a kyseliny valproové může vést ke snížení schopnosti vazby kyseliny
valproové na proteiny a může inhibovat metabolismus kyseliny valproové, což má za následek zvýšení
celkové a volné kyseliny valproové v séru.

Digoxin a lithium
Kyselina acetylsalicylová oslabuje renální exkreci digoxinu a lithia, což má za následek zvýšené
plazmatické koncentrace. Při zahájení a ukončení léčby kyselinou acetylsalicylovou se doporučuje
monitorování plazmatických koncentrací digoxinu a lithia. Může být nutná úprava dávky.

Fenytoin
Salicyláty snižují vazbu fenytoinu na plazmatický albumin. To může vést ke sníženým celkovým
hladinám fenytoinu v plazmě, ale zvýšené frakci volného fenytoinu. Nevázaná plazmatická
koncentrace, a tím i terapeutický účinek, se nezdá být signifikantně změněna.

Kortikosteroidy
Zvýšené riziko tvorby gastrointestinálních vředů nebo krvácení (viz bod 4.4).

Léky spojené s rizikem krvácení
Z důvodu možného aditivního účinku existuje zvýšené riziko krvácení. Současné podávání léků
spojených s rizikem krvácení vyžaduje opatrnost.

Antikoagulancia
Přípravek Migralgin může zvyšovat účinky antikoagulancií, jako je warfarin (viz bod 4.4).

Inhibitory agregace krevních destiček, trombolytika a selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu (SSRI)
Zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4).

Alkohol
Zvyšuje toxicitu kyseliny acetylsalicylové, alkohol může např. zvyšovat riziko gastrointestinálního
poškození, je-li užíván s kyselinou acetylsalicylovou.

Diuretika a antihypertenziva
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek diuretik (např.
spironolaktonu, furosemidu) a jiných antihypertenziv. Je třeba pečlivě sledovat krevní tlak. Jako u
jiných NSAID zvyšuje současně užívání kyseliny acetylsalicylové s ACE inhibitory riziko akutní
poruchy funkce ledvin.

Cyklosporin a takrolimus
Bylo zaznamenáno, že současné podávání NSAID a cyklosporinu nebo takrolimu zvyšuje
nefrotoxický účinek cyklosporinu a takrolimu. Je třeba monitorovat renální funkce, pokud je kyselina
acetylsalicylová kombinována s jakýmkoli z těchto léků.

Acetazolamid
Při užívání salicylátů spolu s acetazolamidem je doporučena opatrnost, jelikož existuje zvýšené riziko
metabolické acidózy.

Levothyroxin
Salicyláty, zejména v dávkách vyšších než 2,0 g/den, mohou inhibovat vazbu tyreoidálních hormonů
na transportní proteiny, což může vést k počátečnímu přechodnému zvýšení volných tyreoidálních
hormonů, které je následováno celkovým snížením hladin tyreoidálních hormonů. Hladiny
tyreoidálních hormonů musí být sledovány (viz bod 4.4).

Vakcína proti varicelle
Je doporučeno, aby pacienti neužívali salicyláty v intervalu 6 týdnů po očkování proti varicelle.
Objevily se případy Reyova syndromu po užití salicylátů v průběhu onemocnění neštovicemi.

Nikorandil
U pacientů současně užívajících nikorandil a NSAID včetně kyseliny acetylsalicylové a lysin-
acetylsalicylátu, existuje zvýšené riziko závažných komplikací, jako je gastrointestinální ulcerace,
perforace a hemoragie (viz bod 4.4).

Tenofovir
Současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a NSAID může zvýšit riziko selhání ledvin.

Metamizol
Účinek kyseliny acetylsalicylové na agregaci trombocytů může být při současném podávání
s metamizolem snížen. U pacientů užívajících nízké kardioprotektivní dávky kyseliny acetylsalicylové
je proto zapotřebí tuto kombinaci podávat s opatrností.

Paracetamol

Induktory jaterních enzymů
Léky indukující enzymy, jako jsou určitá antiepileptika (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin,
glutethimid), snížily ve farmakokinetických studiích plazmatickou AUC paracetamolu na přibližně
60 %. Jiné látky indukující enzymy (např. rifampicin, barbituráty, třezalka tečkovaná) také mohly mít
za následek sníženou koncentraci paracetamolu. Kromě toho je u pacientů, kteří dostávají léky
indukující enzymy, během léčby maximální doporučenou dávkou paracetamolu pravděpodobně vyšší
riziko poškození jater.

Riziko toxicity paracetamolu může být zvýšeno u pacientů užívajících jiné potenciálně hepatotoxické
léky nebo léky, které indukují jaterní mikrosomální enzymy, jako např. některá antiepileptika (např.
fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, topiramát), rifampicin a alkohol. Indukce metabolismu má za
následek zvýšenou produkci hepatotoxického oxidativního metabolitu paracetamolu. Hepatotoxické
účinky se projeví, pokud tento metabolit překročí normální vazebnou kapacitu glutathionu.

Alkohol
Chronický příjem alkoholu způsobuje indukci jaterních enzymů a významně zvyšuje riziko
hepatotoxicity paracetamolu.

Propanthelin
Společné podávání látek, které oddalují vyprázdnění obsahu žaludku, jako je propanthelin, může
zpozdit absorpci paracetamolu a jeho nástup účinku.

Prokinetika (metoklopramid, domperidon)
Jestliže je tento přípravek užíván současně s prokinetiky, jako je metoklopramid nebo domperidon,
může se zrychlit absorpce paracetamolu a nástup jeho účinku.

Chloramfenikol
Současné podávání paracetamolu a chloramfenikolu může značně zpomalit eliminaci chloramfenikolu,
což zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Doporučuje se monitorování hladin chloramfenikolu v plazmě
v případě kombinace paracetamolu s injekční léčbou chloramfenikolem.

Zidovudin
Současně podávaný paracetamol se zidovudinem zvyšují tendenci k neutropenii. Tento léčivý
přípravek může být užíván současně se zidovudinem pouze na doporučení lékaře.

Isoniazid
Některá hlášení naznačují, že isoniazid může zvyšovat možnou hepatotoxicitu paracetamolu. V
případě současného podávání má být věnována zvýšená pozornost klinickým a laboratorním známkám
hepatotoxicity.

Lamotrigin
Při současném podávání paracetamolu a lamotriginu byla hlášena snížená účinnost lamotriginu při
zvýšení jeho jaterní clearance.

Probenecid
Probenecid inhibuje vazbu paracetamolu na glukuronovou kyselinu, což vede ke snížení clearance
paracetamolu přibližně dvojnásobně a ke zvýšení toxicity. U pacientů souběžně užívajících probenecid
má být snížena dávka paracetamolu.

Chelatační pryskyřice (kolestyramin)
Chelatační pryskyřice může snížit intestinální absorpci paracetamolu a může snížit jeho účinnost,
pokud se užívá současně. Obecně platí, že mezi podáním pryskyřice a paracetamolu, pokud je to
možné, musí být interval delší než 2 hodiny.

Antikoagulancia (warfarin a jiní antagonisté vitaminu K)
Antikoagulační účinek warfarinu a jiných antagonistů vitaminu K může být zvýšen při dlouhodobém
pravidelném užívání paracetamolu se zvýšeným rizikem krvácení. Občasné dávky nemají signifikantní
účinek. Pacienti užívající paracetamol a antagonisty vitaminu K mají být monitorováni, zda mají
adekvátní koagulaci a nemají krvácivé komplikace.

Vliv paracetamolu na vyšetření
Příjem paracetamolu může ovlivnit výsledky stanovení hladiny kyseliny močové přes kyselinu
fosfowolframovou, jakož i stanovení glykémie přes glukózooxidázu-peroxidázu.

Flukloxacilin
Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože
současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou mezerou, zejména u
pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).

Kofein

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavním enzymem v metabolismu kofeinu u lidí. Proto jsou
možné potenciální interakce kofeinu s aktivními látkami, které jsou substráty, inhibitory nebo
induktory CYP1A2.

Chinolonová antibiotika (např. ciprofloxacin, norfloxacin)
Současné podávání inhibitorů gyrázy chinolonového typu může prodloužit eliminační poločas kofeinu
a jeho metabolitu paraxanthinu:

- Metabolismus kofeinu je ciprofloxacinem inhibován. Výsledkem je až dvojnásobné zvýšení
koncentrace v plazmě.

- Studie s perfloxacinem ukázaly, že jeho hlavní metabolit norfloxacin může 2násobně snižovat
clearance kofeinu.

Fenylpropanolamin
Fenylpropanolamin zvyšuje plazmatickou koncentraci kofeinu 4násobně v porovnání s monoterapií.
Mohou se vyskytnout aditivní nežádoucí účinky na CNS. Při kombinování kofeinu (odpovídající
přibližně 1 g kofeinu za den) a fenylpropanolaminu (150 mg) byl pozorován 1 případ manické
psychόzy. Dále bylo hlášeno, že kombinace dává vzniknout vyššímu nárůstu krevního tlaku než
jednotlivé látky samostatně.

Fluvoxamin
Fluvoxamin je potentní in vitro inhibitor CYP 1A2. Experimentální studie u zdravých dobrovolníků
ukázaly, že fluvoxamin snižuje clearance kofeinu ze 107 ml/min na 21 ml/min. To může vést k
intoxikaci kofeinem, pokud jsou fluvoxamin a kofein podávány současně.

Karbamazepin
Karbamazepin indukuje metabolismus kofeinu u dětí.

Klozapin
Plazmatická koncentrace klozapinu je ovlivněna příjmem kofeinu. Snižuje se přibližně o 50 %, pokud
pacienti po dobu 5 dní nepřijímají kofein. Pokud se pacienti vrátí k normální spotřebě kofeinu, tak
koncentrace vzrůstá k počátečním hodnotám. Mechanismus je pravděpodobně dán tím, že kofein
inhibuje metabolismus klozapinu přes CYP 1A2.

Lithium
Kofein zvyšuje clearance lithia. V pacientské studii byl pozorován opak, když snížená spotřeba
kofeinu měla za následek přibližně 20% nárůst lithia v plazmě.

Theofylin
Kofein snižuje eliminaci theofylinu, a tak může zesílit jeho farmakodynamický a toxický účinek.

Cimetidin, perorální kontraceptiva, disulfiram
Cimetidin, perorální kontraceptiva a disulfiram snižují degradaci kofeinu v játrech.

Léky se sedativním účinkem
Kofein antagonizuje sedativní účinek různých látek, jako jsou barbituráty, antihistaminika atd.

Sympatomimetika, thyroxin
Kofein zesiluje synergisticky účinky látek, které vedou k tachykardii, např. sympatomimetika,
thyroxin atd.

Barbituráty a kouření
Barbituráty a kouření zrychlují degradaci kofeinu.

Látky na bázi efedrinu
Kofein zvyšuje návykový potenciál látek na bázi efedrinu.

Kofein, paracetamol, kyselina acetylsalicylová a možnost vzniku závislosti
Neexistuje žádný důkaz, že kofein zvyšuje možný návykový potenciál současně podávaných
analgetik, jako je kyselina acetylsalicylová nebo paracetamol. Ačkoliv je možné na základě teoretické
úvahy takovou možnost předpokládat, není jakýkoli důkaz o možném zneužití kofeinu v kombinaci s
kyselinou acetylsalicylovou nebo paracetamolem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O užívání kombinace tohoto přípravku v těhotenství neexistují dostatečné údaje. Pokud to není
nezbytně nutné, přípravek Migralgin nesmí být podáván ženám v prvním a druhém trimestru
těhotenství kvůli obsahu kyseliny acetylsalicylové. Jestliže se žena snaží otěhotnět a užívá kyselinu
acetylsalicylovou nebo pokud je kyselina acetylsalicylová užívána během prvního a druhého trimestru
těhotenství, má být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší. Kvůli obsahu kyseliny acetylsalicylové
je užívání přípravku Migralgin během třetího trimestru těhotenství kontraindikováno.

Kyselina acetylsalicylová

Dávky od 100 do 500 mg denně
Neexistuje dostatečná klinická zkušenost o užívání dávek od 100 mg až do 500 mg denně. Z tohoto
důvodu se níže zmíněná doporučení pro dávky od 500 mg denně týkají také tohoto rozmezí dávek.

Dávky od 500 mg denně a vyšší
Inhibice syntézy prostaglandinů může mít nežádoucí vliv na těhotenství a/nebo fetální/embryonální
vývoj. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko potratů a kardiálních malformací po
užívání inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulárních
malformací se zvýšilo z méně než 1 % až na přibližně 1,5 %. Předpokládá se, že se riziko zvyšuje s
dávkou a délkou trvání terapie. Data z epidemiologických studií pro kyselinu acetylsalicylovou
naznačují zvýšené riziko gastroschízy. Při pokusech na zvířatech byly pozorovány účinky na
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). U zvířat se prokázalo, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinů
vede ke zvýšení pre- a postimplantačních ztrát a k fetální/embryonální letalitě. Navíc byl hlášen
zvýšený výskyt různých malformací včetně kardiovaskulárních po podání inhibitorů syntézy
prostaglandinů zvířatům v průběhu organogenetické periody. V průběhu prvního a druhého trimestru
nemá být kyselina acetylsalicylová podána, pokud to není zcela nezbytné. Pokud je kyselina
acetylsalicylová podávána ženám, které chtějí otěhotnět, nebo v prvním a druhém trimestru
těhotenství, musí být dávka co nejnižší a doba léčby co nejkratší.

Během třetího trimestru těhotenství mohou mít všechny inhibitory syntézy prostaglandinů následující
účinek na plod:
- kardiopulmonální toxicitu (s předčasným uzávěrem ductus arteriosus a plicní hypertenzí);
- renální dysfunkci, která může vést k renálnímu selhání s oligohydramniem;

na matku a novorozence, ke konci těhotenství:
- potenciální prodloužení krvácení, protisrážlivý účinek, který se může objevit i po velmi malých
dávkách;
- inhibici děložních kontrakcí vedoucí k opoždění nebo prodloužení průběhu porodu.

Z těchto důvodů je kyselina acetylsalicylová v dávkách nad 100 mg/den kontraindikována ve třetím
trimestru těhotenství.

Paracetamol
Velké množství dat u těhotných žen neukazuje na malformační, ani na feto/neonatální toxicitu.
Výsledky epidemiologických studií neurologického vývoje u dětí, které byly in utero vystaveny
paracetamolu, nejsou průkazné. Pokud je to z klinického hlediska zapotřebí, může být paracetamol v
průběhu těhotenství užíván, má být ovšem užíván v co nejnižší účinné dávce, po co nejkratší možnou
dobu a s co nejnižší možnou frekvencí.

Kofein
Několik studií ukázalo, že při vysoké spotřebě kofeinu (více než 200–300 mg/den), zvláště
v kombinaci s kouřením nebo alkoholem, nebo při spotřebě velmi vysokých dávek kofeinu (více než
800 mg/den), se může zvýšit riziko potratu nebo úmrtí plodu.

Kojení
Kyselina acetylsalicylová, paracetamol a kofein přechází do mateřského mléka ve velmi malém
množství.
Je možné, že při požití vysokých dávek kofeinu kojící ženou může být ovlivněno chování kojeného
dítěte a může se objevit podrážděnost nebo špatné spaní.

Pravidelné vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové mohou ovlivnit neonatální srážlivost. Navíc se
kyselina acetylsalicylová během kojení nedoporučuje kvůli možnému riziku vzniku Reyeova
syndromu a stejně tak i neonatálnímu krvácení kvůli hypoprotrombinemii.

Paracetamol, pokud je pro matku považován za nezbytný, je během kojení dobrá volba. U kojených
jedinců nebyly ani během dlouhodobé zkušenosti s užívání paracetamolu hlášeny žádné nežádoucí
účinky, s výjimkou jednoho případu makulopapulózní vyrážky.

Krátkodobé užívání přípravku Migralgin v doporučených dávkách nevyžaduje přerušení kojení. Avšak
má být preferována monoterapie paracetamolem. Přípravek Migralgin nesmí být užíván během kojení
po dlouhou dobu nebo ve vysokých dávkách.

Fertilita
Do jisté míry je prokázáno, že léky, které inhibují syntézu cyklooxygenázy/prostaglandinu, mohou
způsobovat zhoršení ženské fertility účinkem na ovulaci. To je po ukončení léčby reverzibilní.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Pacienti však mají být upozorněni, že se během léčby přípravkem Migralgin mohou vyskytnout
nežádoucí účinky, jako je ospalost a poruchy zraku a že v klinických studiích byly hlášeny příznaky
jako závratě a poruchy rovnováhy. Při řízení a obsluze strojů je proto nutná opatrnost. Pokud se u
pacientů vyskytnou tyto příznaky, nemají vykonávat výše uvedené činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky


V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu
rozdělené do skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (≥
1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000);
velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v placebem kontrolovaných studiích provedených u 1 pacientů, kteří dostávali fixní kombinaci kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu.

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Psychiatrické poruchy vzácné agitovanost
Poruchy nervového systému časté závrať
vzácné tremor
Poruchy ucha a labyrintu vzácné vertigo
Srdeční poruchy méně časté palpitace
vzácné tachykardie
Gastrointestinální poruchy časté bolest břicha, dyspepsie, nauzea
méně časté zvracení
vzácné průjem, ezofagitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně vzácné hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
vzácné vyčerpání

Další nežádoucí účinky nebo nežádoucí účinky s vyšší frekvencí, než je zmíněná výše, jednotlivých
léčivých látek přípravku Migralgin jsou uvedeny níže.

Kyselina acetylsalicylová

Seznam nežádoucích účinků uvedených níže obsahuje všechny nežádoucí účinky známé do dnešní
doby, které se vyskytly v souvislosti s léčebným použitím kyseliny acetylsalicylové, včetně účinků
pozorovaných u pacientů s revmatismem léčených dlouhodobě. Gastrointestinální potíže se
pravděpodobněji vyskytnou při užívání vyšších dávek.

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
není známo trombocytopenie, hemolytická anemie u
pacientů s deficitem glukózo-6-fosfát
dehydrogenázy (viz bod 4.4), pancytopenie,
bicytopenie, aplastická anemie, selhání kostní
dřeně, agranulocytóza, neutropenie, leukopenie
Poruchy imunitního systému méně časté reakce z přecitlivělosti (kožní reakce)
vzácné reakce z přecitlivělosti (dyspnoe, hypotenze,
anafylaktický šok, angioedém, závažné kožní
reakce včetně erythema multiforme)
Endokrinní poruchy velmi vzácné hypoglykemie
Poruchy oka není známo porucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu není známo dysakuze, tinnitus
Cévní poruchy není známo krvácení1,2 vaskulitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy

není známo

nekardiogenní plicní edém při chronickém
užívání a v souvislosti s reakcí z přecitlivělosti
způsobené kyselinou acetylsalicylovou
Gastrointestinální poruchy časté bolest břicha, gastrointestinální potíže jako
bolest žaludku, okultní krvácení, pálení žáhy,
nauzea a zvracení
méně časté průjem
vzácné gastrointestinální vřed* a hemoragie, které
mohou mít při velmi vzácných příležitostech za
následek anemii z nedostatku železa
velmi vzácné gastrointestinální perforace*
není známo erozivní duodenitida*, erozivní gastritida*,
kolitida*, akutní pankreatitida v souvislosti
s reakcí z přecitlivělosti na kyselinu
acetylsalicylovou
Poruchy jater a žlučových cest velmi vzácné

zvýšená hladina jaterních aminotransferáz,
abnormální funkce jater
není známo

poškození jater, zejména hepatocelulární,
chronická hepatitida
Poruchy ledvin a močových cest velmi vzácné porucha funkce ledvin
není známo selhání ledvin
Poruchy kůže a podkožní tkáně není známo fixní exantém
*Tyto reakce mohou nebo nemusí být spojeny s hemoragií, a mohou se vyskytovat při jakékoliv dávce
kyseliny acetylsalicylové a u pacientů s nebo bez varovných příznaků nebo předchozích závažných
gastrointestinálních příhod v anamnéze. Při bolesti břicha, černé dehtovité stolici nebo hemateméze
mají pacienti přestat užívat kyselinu acetylsalicylovou a ihned informovat lékaře.
V ojedinělých případech může být fatální.
Mohou se objevit následující typy krvácení: intrakraniální krvácení, gastrointestinální krvácení,
krvácení z nosu, krvácení z dásní nebo krvácení do kůže s možným prodloužením doby krvácení –
tento účinek může přetrvávat 4–8 dní po užití kyseliny acetylsalicylové.

Paracetamol

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
velmi vzácné změny kompletního krevního obrazu
(abnormální celý krevní obraz) zahrnující
trombocytopenii, leukopenii, pancytopenii,
agranulocytόzu
Poruchy imunitního systému velmi vzácné reakce z přecitlivělosti zahrnující erytém,
kopřivku, nauzeu, angioedém, hyperhidrόzu,
dyspnoi, hypotenzi a anafylaktický šok,
bronchospasmus u pacientů, kteří mají alergii
na NSAID
Poruchy metabolismu a výživy není známo pyroglutamová acidóza, u pacientů s rizikovými
faktory pro depleci glutathionu
Poruchy jater a žlučových cest


vzácné zvýšená hladina jaterních aminotransferáz
není známo cytolytická hepatitida, která může vést k
akutnímu selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně


vzácné erytém
velmi vzácné závažné kožní reakce, jako je toxická
epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův
syndrom, akutní generalizovaná exantematózní
pustulóza, fixní lékový exantém (viz bod 4.4)

Byly hlášeny jednotlivé případy zhoršení zánětů způsobených infekcí v souvislosti se současným
systémovým užíváním nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (např. rozvoj nekrotizující
fasciitidy). Tyto účinky pravděpodobně souvisejí s protizánětlivým působením nesteroidních
protizánětlivých léčivých přípravků. Jestliže se vyskytnou známky nové infekce nebo se během léčby
přípravkem Migralgin zhorší, doporučuje se pacientům, aby bez prodlení vyhledali lékařskou radu.
Doporučuje se ověřit, zda je indikováno užívání antimikrobiální/antibiotické léčby.

Nejsou k dispozici žádné údaje, že fixní kombinace zesiluje závažnost a typ nežádoucích účinků
jednotlivých látek nebo že rozšiřuje rozsah těchto účinků, za předpokladu užití této kombinace v
souladu s doporučeními.

Kofein

Třídy orgánových systémů
podle MedDRA
Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému insomnie
Gastrointestinální poruchy žaludeční porucha


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Starší pacienti, děti, pacienti s poruchou funkce jater, chroničtí alkoholici nebo pacienti s chronickou
podvýživou, jakož i pacienti užívající současně s léčbou léky indukující enzymy, mají zvýšené riziko
intoxikace s možným fatálním koncem.
Symptomy a léčba předávkování kyselinou acetylsalicylovou a paracetamolem se skládá z
jednotlivých symptomů a terapeutických možností obvykle popsaných pro intoxikaci jednotlivými
látkami.

Kyselina acetylsalicylová
Akutní intoxikace s možným fatálním koncem se může u dospělých vyskytnout po požití jednotlivé
dávky 10 g nebo vyšší kyseliny acetylsalicylové, a u dětí po požití jednotlivé dávky 3 g nebo vyšší.
Úmrtí obvykle nastává kvůli respiračnímu selhání.

Příznaky akutní intoxikace kyselinou acetylsalicylovou
Plazmatické hladiny 300–350 μg/ml kyseliny acetylsalicylové a vyšší mohou vyvolat toxické
symptomy a hladiny přibližně 400–500 μg/ml způsobují komatόzně smrtelné stavy.
Kromě poruch acidobazické rovnováhy je pozorována porucha elektrolytové rovnováhy (např.
hypokalemie), hypoglykemie, kožní vyrážka, jakož i gastrointestinální krvácení, hyperventilace,
tinnitus, nauzea, zvracení, postižení zraku a sluchu, bolesti hlavy, stavy zmatenosti a závratě. Závažné
případy předávkování se mohou projevit jako delirium, tremor, křeče, dušnost, záchvaty pocení,
dehydratace, hypertermie a kóma.

V protikladu k symptomům akutního předávkování se chronické předávkování kyselinou
acetylsalicylovou projevuje poruchami ovlivňujícími především centrální nervový systém
(„salicylismus“; viz bod 4.8).

Při akutním a chronickém předávkování kyselinou acetylsalicylovou se může vyskytnout
nekardiogenní plicní edém (viz bod 4.8).
Užití vysokých dávek může být spojeno s výskytem poruch acidobazické rovnováhy, jakož i s retencí
sodíku a vody, u jednotlivců s odpovídajícími dispozicemi.

Paracetamol
Užití nadměrně vysokých dávek paracetamolu může mít za následek vyvolání intoxikace s 48hodinovým zpožděním. U lidí může vést perorální podání dávek převyšujících 6 g paracetamolu,
spojených s plazmatickými hladinami 200–300 μg/ml po 4 hodinách, 100–150 μg/ml po 8 hodinách,
50–80 μg/ml po 12 hodinách, 30–45 μg/ml po 15 hodinách, k poškození jaterních buněk s fatálním
koncem v podobě jaterního kómatu. Hepatotoxicita paracetamolu je přímo závislá na jeho plazmatické
hladině. U lidí s jaterním onemocněním je riziko předávkování vyšší. Současné užívání enzymových
induktorů a alkoholu může způsobit poruchu funkce jater, dokonce, i když jsou užity netoxické dávky
paracetamolu. Také byla popsána porucha funkce ledvin v důsledku tubulární nekrόzy, avšak ne v
souvislosti s výše uvedeným.

Možné symptomy intoxikace paracetamolem mohou zahrnovat:
- Nauzeu, zvracení, anorexii, bledost, bolest břicha, pocení, somnolenci a malátnost, obecně se
objevují během prvních 24 hodin po předávkování paracetamolem.
- Předávkování paracetamolem může způsobit jaterní cytolýzu, která může vést k hepatocelulární
nedostatečnosti, gastrointestinálnímu krvácení, metabolické acidόze, encefalopatii, diseminované
intravaskulární koagulaci, kómatu a úmrtí. 12-48 hodin po akutním předávkování se mohou
objevit zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz, laktátdehydrogenázy a bilirubinu spolu
s poklesem hladiny protrombinu.
- Den 2: subjektivní zlepšení zdravotního stavu i přes mírnou bolest břicha, zvětšení jater, zvýšení
hladin bilirubinu v plazmě, prodloužený tromboplastinový čas a snížená diuréza.
- Den 3: vysoké hladiny aminotransferáz, ikterus, koagulopatie, hypoglykemie.

Také může vést k pankreatitidě, abnormalitám myokardu, akutnímu selhání ledvin s akutní tubulární
nekrózou a pancytopenii.

Paracetamol nesmí být užíván dlouhodobě nebo ve vysokých dávkách. Byly již popsány případy
reverzibilní, chronické agresivní hepatitidy, pokud byly užívány denní dávky 3,9 g a 2,9 g po dobu roku. Bylo hlášeno, že perorálně užívané denní dávky, které měly za následek poruchu funkce jater,
činily přibližně 5,8 g u nealkoholiků, symptomy intoxikace se vyskytují již po 3 týdnech užívání.

Kofein

Příznaky intoxikace kofeinem
Časnými příznaky intoxikace kofeinem jsou zpravidla tremor a neklid, následují příznaky jako nauzea,
zvracení, tachykardie, závrať, somnolence a stav zmatenosti. V případě závažné otravy delirium,
křeče, hypokalemie, hyperglykemie, příznaky CNS, kardiovaskulární reakce včetně poruchy funkce
myokardu, supraventrikulární a komorová arytmie se může dodatečně projevit v případě požití
velkého množství v krátkém časovém intervalu.
Předávkování přípravkem Migralgin může způsobit bolest hlavy.

Léčba
Terapeutické možnosti pro léčbu symptomů intoxikace se neliší od opatření, která jsou zpravidla
prováděna ke snížení absorpce léčivých látek (výplach žaludku a podávání aktivního uhlí), kontrole
vody a elektrolytové rovnováhy, jakož i termoregulace a poruch dýchání. Forsírovaná diuréza
nepodporuje eliminaci salicylátů a mohla by mít za následek plicní edém. Proto se nesmí používat.
Existuje možnost podávat infúze hydrogenuhličitanu sodného a chloridu draselného.
Navzdory nedostatku významných časných příznaků pacienti mají být okamžitě odesláni do
nemocnice, aby jim byla poskytnuta okamžitá lékařská pomoc.

Jestliže existuje podezření na intoxikaci přípravkem Migralgin (podle obsahu paracetamolu), je
užitečné podávat donory SH-skupiny intravenόzně, např. N-acetylcystein, během prvních 10 hodin, po
předchozím výplachu žaludku. N-acetylcystein přesto také může zajistit jistý stupeň ochrany po 10–hodinách. V tomto případě, je podáván dlouhodobě. Výplach žaludku má být proveden během prvních
hodin od stanovení hladiny paracetamolu v plazmě. Doporučuje se pravidelně stanovovat
plazmatické hladiny paracetamolu, jakož i provádět vyšetření jaterních funkcí. Plazmatické
koncentrace paracetamolu mají být měřeny po 4 hodinách nebo později po požití (předchozí
koncentrace jsou nespolehlivé).


Použití dialýzy může snížit plazmatické hladiny kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu. Jiné
terapeutické možnosti pro léčbu intoxikace paracetamolem mají být použity podle obsahu, stavu,
klinických symptomů a opatření, která jsou obvykle provedena při intenzivní péči.

Symptomy CNS a záchvaty křečí vzniklé při intoxikaci kofeinem mohou být léčeny benzodiazepiny,
supraventrikulární tachykardie pomocí betablokátorů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, paracetamol, kombinace kromě psycholeptik
ATC kód: N02BE
Paracetamol
Paracetamol je analgetikum a antipyretikum se spíše slabším protizánětlivým účinkem. Mechanismus
účinku nebyl dosud plně objasněn. Ukázalo se, že výsledkem účinku paracetamolu je mnohem silnější
mozková než periferní inhibice syntézy prostaglandinů. Paracetamol také inhibuje účinek endogenních
pyrogenů v termoregulačním centru hypotalamu, které nejpravděpodobněji koreluje s jeho
antipyretickým účinkem.

Kyselina acetylsalicylová
Kyselina acetylsalicylová patří jako zástupce skupiny salicylátů mezi nesteroidní
analgetika/antiflogistika. Kyselina acetylsalicylová je, jako ester kyseliny salicylové, látka
s analgetickým, antipyretickým a protizánětlivým účinkem. Její mechanismus účinku je popsán jako
inhibice cyklooxygenázy, mající za následek inhibici tvorby prostanoidů prostaglandinu E2,
prostaglandinu I2 a tromboxanu A2. Kyselina acetylsalicylová má výrazný ireverzibilní účinek
spočívající v inhibici agregace krevních destiček.

Kofein
Kofein je xanthinový derivát, který účinkuje hlavně jako antagonista receptoru adenosinu, jestliže je
užit v terapeutických dávkách. Jeho účinek má za následek snížení inhibičního účinku adenosinu na
CNS. Po krátkou dobu kompenzuje symptomy únavy a podporuje duševní činnost a výkonnost.

Kyselina acetylsalicylová a paracetamol mají různé komplementární mechanismy účinku a oba mají
přibližně stejnou dobu trvání účinku. Různé experimenty na zvířatech prokázaly aditivní analgetický a
antipyretický účinek. Farmakologická studie u lidí ukázala aditivní analgetický účinek při
experimentálních podmínkách. Bylo hlášeno, že relativní intenzita analgetického účinku kombinace
kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu v porovnání se stejným množstvím kyseliny
acetylsalicylové a paracetamolu je mezi 1,3 a 1,7 (tzn. při užití každé látky zvlášť je 1,0), což má za
následek odpovídající snížení potřebných analgetik. V různých studiích bylo hlášeno, že doba nástupu
analgetického účinku paracetamolu se díky kofeinu snížila o 19–45 % (průměrné hodnoty ze studií).
Čas k dosažení maximálního analgetického účinku kyseliny acetylsalicylové se snížil na 50 % díky
účinku kofeinu.

Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen může inhibovat účinek nízké dávky kyseliny
acetylsalicylové na agregaci krevních destiček, pokud jsou podávány současně. V jedné studii, kdy
byla užita jednotlivá dávka 400 mg ibuprofenu během 8 hodin před nebo během 30 minut po dávce
kyseliny acetylsalicylové (81 mg) s okamžitým uvolňováním, se objevil snížený účinek kyseliny
acetylsalicylové na tvorbu tromboxanu nebo agregaci krevních destiček. Avšak limitace těchto údajů a
nejistoty ohledně extrapolace ex vivo údajů na klinickou situaci naznačují, že nemohou být učiněny
žádné spolehlivé závěry pro pravidelné užívání ibuprofenu, a není pravděpodobné, že by příležitostné
užívání ibuprofenu bylo klinicky relevantní.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s jednorázovou dávkou byla
zkoumána účinnost kombinace kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a kofeinu v porovnání s
kyselinou acetylsalicylovou (500 mg), paracetamolem (500 mg), kyselinou acetylsalicylovou plus
paracetamolem (500 mg plus 400 mg), kofeinem (50 mg) a placebem u akutní tenzní bolesti hlavy a
migrény. Jednotlivá dávka byla 2 tablety. Primární výsledek „čas k dosažení 50% úlevy od bolesti“
byl významně kratší u trojkombinace než u jednotlivých látek a placeba. 50% úlevy od bolesti bylo
dosaženo po 1 hodině a 5 minutách po podání trojkombinace a asi o 15 minut později po podání
jednotlivých dávek kyseliny acetylsalicylové (p<0,0398) a paracetamolu (p<0,0016).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Paracetamol
Po perorálním podání u člověka je paracetamol rychle a téměř úplně vstřebáván z tenkého střeva.
Vrcholu plazmatické koncentrace je dosaženo za 0,5 až 2 hodiny po podání. Paracetamol je rychle a
stejnoměrně distribuován do všech tkání a prostupuje přes hematoencefalickou bariéru. Absolutní
biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 65–89 % a naznačuje efekt prvního průchodu játry (first
pass efekt) okolo 20–40 %. Absorpce je rychlejší při prázdném žaludku, ale biologická dostupnost je
ovlivněna pouze mírně.
Vazba na plazmatické proteiny je nízká, a ačkoli vzrůstá při předávkování, těžko někdy přesáhne
50 %. Enzymatická transformace probíhá hlavně v játrech, primárně přímou konjugací s kyselinou
glukuronovou (60 %) a sírovou (35 %). Vytvořené malé množství toxických metabolitů p-
aminofenolu a N-acetyl-p-benzochinoniminu (přes N-hydroxylaci) je vázáno glutathionem a
cysteinem.
Metabolity jsou eliminovány v ledvinách. Plazmatický poločas je 1,5–2,5 hodiny, úplná eliminace
nastane během 24 hodin. Maximální účinek a jeho průměrná doba trvání (4–6 hodin) přibližně
koreluje s plazmatickou hladinou. Méně než 5 % dávky je vylučováno nezměněno. Celková clearance
je přibližně 350 ml/min.

Kyselina acetylsalicylová
Po perorálním podání dochází ke vstřebávání kyseliny acetylsalicylové v žaludku a ve střevě. Před,
během a po vstřebání se kyselina acetylsalicylová přeměňuje na kyselinu salicylovou, hlavní aktivní
metabolit. Nicméně v této formě je léčivá látka přítomna v plazmě během prvních 20 minut po
perorálním podání. Jak kyselina acetylsalicylová, tak kyselina salicylová jsou významně vázány na
plazmatické proteiny a jsou rychle distribuovány do všech částí těla. Plazmatické koncentrace kyseliny
acetylsalicylové rychle klesají, zatímco plazmatické koncentrace kyseliny salicylové stoupají.
Plazmatický poločas kyseliny acetylsalicylové je přibližně 15 minut, zatímco poločas kyseliny
salicylové je 2–3 hodiny při nízkých dávkách.

U lidí závisí vazba na plazmatické proteiny na koncentraci; byly nalezeny hodnoty od 66 % až do
98 % (salicylová kyselina). Po podání byla kyselina acetylsalicylová prokázána v cerebrospinální
tekutině a synoviálních tekutinách. Kyselina salicylová je vylučována do mateřského mléka a prochází
placentární bariérou. Absolutní biologická dostupnost analgetických/antipyretických dávek po
perorálním podání je 60–70 %.

Kyselina salicylová vzniká rychlým štěpením kyseliny acetylsalicylové a je převážně eliminována v
játrech. Mezi metabolity patří kyselina salicylurová, salicyl-fenol-glukuronid, salicyl-acyl-glukuronid,
kyselina gentisová a gentisurová. Vznik hlavních metabolitů – kyseliny salicylurové a salicyl-fenol-
glukuronidu – je rychle saturován a řídí se kinetikou podle Michaelise a Mentenové. Ostatní
metabolické cesty jsou procesy kinetiky prvního řádu. Výsledkem je fakt, že za ustáleného stavu roste
plazmatická koncentrace kyseliny salicylové disproporčně v závislosti na dávce.

Acetylová skupina kyseliny acetylsalicylové se částečně separuje při hydrolýze během průchodu
sliznicí gastrointestinálního traktu. Maximálních plazmatických hladin je dosaženo za 0,3–2 hodiny
(celkový salicylát). Kinetika eliminace kyseliny acetylsalicylové je silně závislá na dávce, protože
metabolismus kyseliny acetylsalicylové má omezenou kapacitu (měnící se poločas eliminace od 2 do
30 hodin).

Po dávce 325 mg kyseliny acetylsalicylové probíhá vylučování podle kinetiky prvního řádu a
plazmatický poločas kyseliny salicylové je okolo 2–3 hodin. Ve vysokých dávkách kyseliny
acetylsalicylové narůstá plazmatický poločas na 15–30 hodin.

Po podání dávky 250 mg kyseliny acetylsalicylové byl plazmatický poločas 2,8 hodin, po dávce 1 g se
poločas zvýší na 5 hodin, po dávce 2 g se poločas zvýší na 9 hodin. Kyselina salicylová je také
vylučována v nezměněné podobě močí, množství vyloučené touto cestou narůstá s rostoucí dávkou a
závisí též na hodnotě pH moči. V alkalické moči je vylučováno okolo 30 % dávky, v kyselé moči
kolem 2 % podané dávky.

Kofein
Absorpční poločas kofeinu je 2–13 minut a po perorálním podání je téměř úplně vstřebáván. Dávka
mg má za následek Cmax 9–10 mikrogramů/ml během 30–40 minut. Biologická dostupnost perorálně
podávaného kofeinu je téměř úplná. Schopnost jeho vazby na plazmatické proteiny se mění od 30 %
do 40 %, a jeho distribuční objem je 0,52 – 1,06 l/kg. Kofein je distribuován do všech kompartmentů,
rychle prochází skrz hematoencefalickou bariéru, transplacentárně a vylučuje se do mateřského mléka.

Plazmatický poločas kofeinu je v rozmezí od 4,1 do 5,7 hodin, ačkoli je náchylný k silným inter- a
intraindividuálním fluktuacím. Byly také naměřeny hodnoty 9 – 10 hodin. Kofein a jeho metabolity
jsou eliminovány převážně ledvinami. V moči odebrané po 48 hodinách bylo nalezeno až 86 %
podávané dávky, ze které byl pouze z 1,8 % nezměněný kofein. Hlavními metabolity jsou kyselina methylmočová (12–38 %), 1-methylxanthin (8 – 19 %) a 5-acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (%). Obsah ve stolici byl pouze 2–5 % dávky. Hlavním metabolitem byla kyselina 1,7-dimethylmočová
odpovídající za 44 % celkového množství.

Kyselina acetylsalicylová a paracetamol ukázaly srovnatelnou míru absorpce a času k dosažení
maximálních plazmatických hladin. Jejich biotransformační kroky jsou bez vzájemné interference a
obě látky neukázaly jakékoli vzájemné obstrukce během renální eliminace.

Vzhledem ke kombinaci 3 léčivých látek je množství jednotlivých složek v přípravku nízké. Proto
nedochází k saturaci eliminačních mechanismů a následnému riziku prodloužení poločasů a toxicity.
Absorpce všech složek je rychlá a jsou z hlediska farmakokinetických vlastností kompatibilní. Nebyly
pozorovány žádné relevantní farmakokinetické interakce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita/subchronická toxicita
Poškození ledvin, jako např. papilární nebo tubulární epiteliální buněčná nekróza, gastrointestinální
vředy a krvácení (kyselina acetylsalicylová) jakož i intersticiální nefritida a hepatotoxické účinky
(paracetamol) byly hlášeny u laboratorních zvířat při podávání vysokých dávek kyseliny
acetylsalicylové a/nebo paracetamolu po dlouhou dobu. Příčiny těchto změn jsou připisovány
mechanismu účinku (viz výše) a metabolismu paracetamolu. Metabolity, které jsou odpovědné za
toxické účinky a odpovídají orgánovým změnám, byly prokázány i u člověka.

Ve studiích na zvířatech způsobovala kyselina acetylsalicylová vředy a krvácení v gastrointestinálním
traktu. Byla hlášena progrese poruchy funkce ledvin, jestliže byla kyselina acetylsalicylová užívána ve
vysokých dávkách při akutní a chronické léčbě.

V experimentu na zvířatech bylo zjištěno, že kofein způsobuje vředy gastrointestinálního traktu a
poruchu funkce jater a ledvin, jestliže byly užívány vysoké, terapeuticky nevhodné dávky po dlouhou
dobu. Podle výsledků získaných v experimentech na zvířatech není možné vyloučit zvýšené
podráždění gastrointestinálního traktu, pokud podráždění podávané kombinace převyšuje podráždění
způsobené jednotlivými látkami.

Výsledky získané z použití kombinace paracetamolu a kofeinu u potkanů a myší odhalily protichůdné
nálezy týkající se možnosti zvýšeného hepatotoxického rizika kombinace. Existuje také důkaz získaný
z experimentů na zvířatech, že obsah kyseliny acetylsalicylové v kombinaci snižuje hepatotoxický
potenciál paracetamolu. Není současně možné objasnit významnost těchto zjištění pro člověka.

26týdenní studie toxicity s kyselinou acetylsalicylovou, paracetamolem a kofeinem (v poměru 5/4/1) u
potkanů prokázaly gastrointestinální toxicitu kyseliny acetylsalicylové (eroze), včetně mortality.
Nicméně nebyla prokázána zvýšená nefrotoxicita. Podávání trojkombinace nevedlo ke zvýšení
orgánové toxicity při srovnání s toxicitou jednotlivých látek. Kinetika kyseliny acetylsalicylové a
paracetamolu nebyla ovlivněna při podávání obou léčivých látek v kombinaci nebo po přidání kofeinu.

Mutagenní a karcinogenní potenciál
Kyselina acetylsalicylová byla obsáhle studována in vitro a in vivo ohledně mutagenních účinků.
Přehled těchto zjištění neodhalil žádné relevantní podezření na mutagenní účinek.

Obsáhlé studie neukázaly žádný důkaz významného genotoxického rizika paracetamolu
v terapeutických, tj. netoxických dávkách.

Kofein má, podobně jako jiné methylxanthiny, potenciál poškodit chromozomy in vitro. Přehled
vědeckých výzkumných studií týkajících se metabolismu a mutagenity kofeinu naznačuje, že
mutagenní účinky nejsou in vivo očekávány.

Dlouhodobé studie na myších a potkanech neprokázaly žádné karcinogenní účinky paracetamolu,
kyseliny acetylsalicylové a kofeinu. Dlouhodobé studie kombinace těchto 3 látek nebyly provedeny.

Reprodukční toxicita
Paracetamol, kyselina acetylsalicylová a kofein prochází placentární bariérou.

Studie na zvířatech neodhalily žádný důkaz poškození plodu paracetamolem.
Konvenční studie, které k vyhodnocení reprodukční a vývojové toxicity používají v současnosti
uznávané normy, nejsou k dispozici.
Experimenty s některými druhy zvířat ukázaly, že salicyláty mají teratogenní účinky. Po prenatální
expozici byly popsány poruchy implantace, embryo- a fetotoxické účinky, jakož i poruchy schopnosti
potomstva se učit.
Při podávání velmi vysokých dávek kofeinu (více než 100 mg/kg tělesné hmotnosti) byly u potkanů
pozorovány embryo- a fetotoxické účinky, ale žádné teratogenní účinky.
Při podávání velmi vysokých perorálních dávek kyseliny acetylsalicylové a paracetamolu byly u
potkanů pozorovány účinky na varlata, nadvarlata a spermatogenezi, stejně jako na postimplantační
mortalitu. Kofein ve velmi vysokých dávkách ovlivnil postimplantační mortalitu a index fertility u
potkanů a myší. Klinický význam těchto účinků není znám.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát laktosy
kukuřičný škrob
koloidní bezvodý oxid křemičitý
kyselina stearová

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Druh obalu
Blistr: neprůhledný PVC /PVdC/Al nebo neprůhledný PVC/PVdC/Al s papírovou krycí fόlií.
Vnější obal: krabička. Každá krabička obsahuje příbalovou informaci.

Velikosti balení
10 tablet (1×10 tablet), 20 tablet (2×10 tablet)
12 tablet (1×12 tablet), 24 tablet (2×12 tablet)

Jeden blistr obsahuje 10 nebo 12 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Opella Healthcare Czech s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

07/641/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 11. 2012
Datum posledního prodloužení registrace: 6. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 4.