Micafungin teva Bezpečnost (v těhotenství)

Vznik ložisek alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních tumorů u potkanů byl závislý na
dávce i délce trvání léčby mikafunginem. FAH zaznamenaná po léčbě trvající 13 týdnů nebo déle
přetrvávala po 13týdenním období vysazení a rozvinula se v hepatocelulární tumory po období bez
léčby, které pokrývalo délku života potkanů. Žádné standardní studie kancerogenity nebyly provedeny,
ale vznik FAH byl hodnocen u samic potkanů po až 20 a 18 měsících od ukončení 3 resp. 6měsíční
léčby. V obou studiích byla pozorována zvýšená incidence/počet hepatocelulárních tumorů po 18 a
20měsíčním období bez léčby u skupiny s vysokou dávkou 32 mg/kg/den a také u skupiny s nízkou
dávkou (i když ne statisticky významně). Plazmatická expozice na předpokládané prahové úrovni pro
vývoj tumoru u potkanů (tzn. dávka, kdy nebyly detekovány FAH ani tumory jater) byla ve stejném
rozmezí jako klinická expozice. Relevance hepatokancerogenního potenciálu mikafunginu pro
terapeutické použití u člověka není známa.
Toxikologie mikafunginu po opakované intravenózní dávce u potkanů a/nebo psů ukázala nežádoucí
ovlivnění jater, močového traktu, erytrocytů a samčích reprodukčních orgánů. Úroveň expozice, při níž
se tyto účinky neobjevovaly (NOAEL), byla ve stejném rozmezí, jako je klinická hladina expozice nebo
nižší. Z toho lze odvodit, že můžeme vznik těchto nežádoucích účinků očekávat při klinickém použití
mikafunginu u člověka.
Ve standardních farmakologických testech bezpečnosti byly kardiovaskulární účinky a účinky spojené
s uvolněním histaminu zjevné a jevily se jako časově závislé na nadprahových koncentracích.
Prodloužení doby trvání infuze mající za následek snížení maximální plazmatické koncentrace vedlo ke
zmírnění těchto účinků.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů se hepatotoxicita projevila zvýšením hodnot
jaterních enzymů a degenerativními změnami hepatocytů, které byly doprovázeny známkami
kompenzační regenerace. Účinky na játra psů zahrnovaly zvýšení hmotnosti a centrilobulární
hypertrofii. Degenerativní změny hepatocytů nebyly pozorovány.
U potkanů byla v 26týdenních studiích opakovaného podávání pozorována vakuolizace epitelu
ledvinných pánviček a též vakuolizace a ztluštění (hyperplazie) epitelu močového měchýře. V druhé
26týdenní studii se hyperplazie buněk přechodného epitelu v močovém měchýři vyskytovala v mnohem
nižší míře. Tyto nálezy se ukázaly jako reverzibilní během kontrolního období 18 měsíců. Doba
podávání mikafunginu v těchto studiích na potkanech (6 měsíců) převyšuje obvyklou délku podávání
mikafunginu u pacientů (viz bod 5.1).
Mikafungin hemolyzoval králičí krev in vitro. U potkanů byly pozorovány známky hemolytické anemie
po opakované bolusové injekci mikafunginu. Ve studiích opakovaného podávání u psů nebyla
pozorována hemolytická anemie.
V reprodukčních studiích a studiích vývojové toxicity byla zaznamenána snížená porodní hmotnost
mláďat. U králíků se vyskytl jeden potrat při dávce 32 mg/kg/den. Samci potkanů léčení intravenózně
po dobu 9 týdnů vykazovali vakuolizaci epitelových buněk kanálků nadvarlete, zvýšení hmotnosti
nadvarlete a snížený počet spermií (o 15 %), nicméně ve studiích trvajících 13 a 26 týdnů se tyto změny
neobjevily. U dospělých psů byly po delší léčbě (39 týdnů), ale nikoli po 13 týdnech léčby, pozorovány
atrofie semenotvorných kanálků s vakuolizací semenotvorného epitelu a pokles počtu spermií v
nadvarlatech. U mladých psů nevyvolala 39týdenní léčba vznik na dávce závislých lézí ve varlatech a
nadvarlatech na konci léčby, ale po 13 týdnech bez léčby byl pozorován na dávce závislý nárůst těchto
lézí v léčených uzdravujících se skupinách. Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u
potkanů nebylo pozorováno žádné narušení samčí a samičí fertility.
Mikafungin neměl při posuzování standardními testy in vitro a in vivo, včetně jedné studie in vitro
neplánované syntézy DNA s využitím potkaních hepatocytů, mutagenní ani klastogenní účinky.