Methotrexat "ebewe" Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Methotrexát je při parenterálním podání obvykle zcela absorbován. Nejvyšší koncentrace v séru po
intramuskulárním podání je dosaženo po 30-60 minutách. Po intravenózním podání je počáteční
distribuční objem přibližně 0,18 l/kg (18 % tělesné hmotnosti) a distribuční objem v ustáleném stavu
činí přibližně 0,40-0,80 l/kg (40-80 % tělesné hmotnosti).

Distribuce
Methotrexát soutěží s redukovaným folátem o aktivní transport buněčnými membránami tzv. aktivním
transportním procesem zprostředkovaným jedním nosičem. Při sérových koncentracích vyšších než
100 mikromolů se pasivní difuze stává hlavní dráhou, při níž lze dosáhnout účinné nitrobuněčné
koncentrace. Methotrexát v séru je asi z 50 % vázán na bílkoviny. Methotrexát neprostupuje
hematoencefalickou bariéru, pokud je podáván perorálně nebo parenterálně v terapeutických dávkách.
Vysokých koncentrací léku v cerebrospinálním moku lze dosáhnout intratekálním podáním.

Methotrexát se reverzibilně váže na pleurální exsudát nebo ascites. Z toho důvodu může být jeho
vylučování z organismu výrazně prodlouženo.

Biotransformace
Methotrexát je metabolizován převážně ve třech formách: 7-hydroxymethotrexát se tvoří převážně
jaterní aldehydoxidázou, zejména po infuzích vysokých dávek léku. I když má 200x nižší afinitu
k dihydrofolátreduktáze, může hrát roli v celulární absorpci metabolizmu, polyglutamylaci a inhibici
syntézy DNA. Kyselina 2,4-diamino-N-metyllistová (DAMPA) je vytvářena střevní bakteriální
karboxypeptidázou. Po intravenózním podání methotrexátu představuje DAMPA pouze 6 %
metabolitů znovu získaných z moče. Polyglutamace methotrexátu vede k intracelulární akumulaci
léku, který není v ustáleném stavu s extracelulární koncentrací methotrexátu. Protože methotrexát a
přirozené foláty soutěží o enzym polyglutamylsyntetázu, vysoká koncentrace intracelulárního
methotrexátu povede ke zvýšené syntéze polyglutamátu methotrexátu, a tím se zvětší cytotoxický
účinek léku.

Eliminace
Terminální poločas udávaný pro methotrexát je přibližně 3 až 10 hodin u pacientů, kteří dostávají
tento lék na psoriázu nebo revmatoidní artritidu nebo nízké dávky při protinádorové léčbě (méně než
30 mg/m2). U pacientů, kteří jsou léčeni vysokými dávkami methotrexátu, je terminální poločas 8-hodin. Primární eliminační cestou je renální exkrece. Ta je závislá na dávkování a způsobu podání. Po
i.v. podání se 80-90 % podané dávky nezměněno vyloučí močí během 24 hodin. Pouze omezené
množství podané dávky (kolem 10 %) se vylučuje biliární cestou. Předpokládá se enterohepatální
recirkulace methotrexátu.