Meropenem steriscience Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina, průměrný distribuční
objem je přibližně 0,25 l/kg (11-27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a
klesá na 205 ml/min při dávce 2000 mg. Po podání dávek 500, 1000 a 2000 mg jako infuze po
dobu 30 minut jsou průměrné hodnoty Cmax asi 23, 49 a 115 μg/ml, odpovídající hodnoty AUC
jsou 39,3; 62,3 a 153 μg.h/ml. Při infuzi po dobu 5 minut jsou hodnoty Cmax 52 a 112 μg/ml po
podání dávek 500 mg, resp. 1000 mg. Při podávání opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází
u jedinců s normální funkcí ledvin ke kumulaci meropenemu.

Studie se 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém zákroku podáván meropenem 1000 mg
každých 8 hodin pro nitrobřišní infekce, ukázala, že hodnoty Cmax a poločasu jsou srovnatelné s
hodnotami u normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 l.

Distribuce
Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2 % a je nezávislá na koncentraci.
Po rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale mnohem méně
vyznačená po 30minutovém podání. Meropenem dobře proniká do různých tělesných tekutin a
tkání: plíce, bronchiální sekret, žluč, cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie,
svaly a peritoneální exsudát.

Biotransformace
Meropenem je metabolizován hydrolýzou betalaktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky
neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými
dehydropeptidázami-I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat
inhibitor DHP-I.

Eliminace
Meropenem je přednostně vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70 % dávky (50-75 %)
se vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28 % se vyloučí ve formě
mikrobiálně neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2 % dávky. Měřená renální

clearance a vliv probenecidu ukazují, že meropenem je vylučován filtrací a tubulární sekrecí.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a prodloužení poločasu meropenemu.
U pacientů se středně těžkou poruchou se AUC zvyšuje 2,4x (CrCl 33-74 ml/min), 5x s těžkou
poruchou (CrCL 4-23 ml/min) a 10x u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < 2 ml/min) ve
srovnání se zdravými jedinci (CrCL > 80 ml/min). Hodnota AUC mikrobiálně neaktivního
metabolitu s otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. U
pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod
4.2).

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4x
vyšší než u anurických pacientů.

Porucha funkce jater
Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku
meropenemu po opakovaném podání.

Dospělí pacienti
Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly
ve srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní funkcí ledvin. Populační model vytvořený na
podkladě údajů od 79 pacientů s nitrobřišní infekcí nebo pneumonií prokázal závislost
centrálního objemu na tělesné hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.

Pediatrická populace
Farmakokinetika u malých dětí a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty
Cmax se blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1000 resp. 2000 mg. Srovnání
prokázalo konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s
výjimkou nejmenších dětí (< 6 měsíců, t1/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly
5,8 ml/min/kg (6-12 let), 6,2 ml/min/kg (2-5 let), 5,3 ml/min/kg (6-23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg
(2-5 měsíců). Asi 60 % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších
12 % jako metabolit. Koncentrace meropenemu v CSF u dětí s meningitidou jsou asi 20 %
aktuální koncentrace v plazmě, i když existuje významná interindividuální variabilita.

Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje
vyšší clearance u novorozenců s vyšším časovým nebo gestačním věkem a celkový průměrný
poločas 2,9 hodiny. Simulace Monte-Carlo založená na populačním farmakokinetickém modelu
ukázala, že při dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60 % T > MIC pro P.
aeriginosa u 95 % předčasně narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v
termínu.

Starší pacienti
Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65-80 let) ukázaly snížení plazmatické
clearance, která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a menším snížením
extrarenální clearance. U starších pacientů není nutná úprava dávkování kromě případů středně
těžké a těžké poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).