Mepsevii Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB
Mechanismus účinku

Mukopolysacharidóza VII. typu je lyzozomální střádavé onemocnění, které se vyznačuje nedostatkem
beta-glukuronidázy buňkách po celém těle, které vede k multisystémovému poškození tkání a orgánů.

Vestronidáza alfa je rekombinantní formou lidské GUS a je zamýšlena jako exogenní GUS enzym k
vychytávání do buněčných lyzozomů a následnému katabolismu nahromaděných GAG v postižených
tkáních.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinický program pro vestronidázu alfa zahrnoval 23 pacientů s MPS VII dosud neléčených tímto
přípravkem ve věku od 5 měsíců do 25 let ze 4 klinických studií, kteří dostávali vestronidázu alfa v
dávkách až 4 mg/kg jednou za dva týdny po dobu až 187 týdnů. Devatenáct pacientů bylo mladších
než 18 let.

Studie 301 a
V multicentrické, randomizované, placebem kontrolované, klinické studii fáze III se zaslepeným
zahájením a jedním překřížením 12 pacientů s MPS VII vestronidázu alfa v dávce 4 mg/kg jednou za dva týdny po dobu 24 až
48 týdnů. Pacienti byli zaslepeně randomizováni do 4 skupin: 3 pacienti dostávali vestronidázu alfa
ihned po dobu 48 týdnů vestronidázu alfa po dobu 40 týdnů potom vestronidázu alfa po dobu 32 týdnů 24 týdnů a potom vestronidázu alfa po dobu 24 týdnů vhodní k převedení do studie UX003-CL202 klinické studie, v níž pacienti dostávali další dávky vestronidázy alfa 4 mg/kg intravenózně jednou za
dva týdny po dobu až 144 týdnů. Deset pacientů bylo převedeno přímo z konce studie 301 do 0. týdne
studie 202, zatímco u 2 pacientů
z 12 pacientů zařazených do studie CL301 byli mužského pohlaví, 8 bylo ženského pohlaví a věkově
byli v rozmezí 8 až 25 let VII byla potvrzena analýzou aktivity GUS enzymů u 5 pacientů, genotypizací u 3 pacientů a analýzou
enzymů i genotypizací u 4 pacientů. Pacienti s MPS VII, kteří podstoupili transplantaci
hematopoetických kmenových buněk, byli z této studie vyloučeni. Extrémně malá globální populace
pacientů s MPS VII si vyžádala zařazení všech pacientů, kteří byli schopni se této klinické studie
účastnit, což mělo za následek velmi různorodou skupinu. Klinické cílové parametry nebylo možné u
některých pacientů vyhodnotit vzhledem k rozsahu onemocnění, věku nebo kognitivní úrovni 72 hodnocení [~32 %] v 6 oblastech u 12 pacientů nebylo možné na vstupu vyhodnotit
Primárním cílovým parametrem bylo procentuální snížení vylučování GAG močí DSparametrem bylo skóre v kompozitním indexu klinické odpovědi [6minutový test chůzí test motoriky Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency po 24 týdnech léčby a celkové skóre únavy měřené škálou Pediatric Quality of Life Multidimensional
Fatigue Scale
Minimální významné změny 6MWT relativní změna oproti výchozí hodnotě u FVC%predramenmotoriky: změna o 0,72, a manuální zručnost: změna o 1,47
Primární cílový parametr: redukce uGAG
Po 24 týdnech léčby vestronidázou alfabylo dosaženo rychlého a setrvalého, vysoce významného
snížení vylučování uGAG čtverců došlo k odpovědi, která byla předem definována jako ≥ 50% snížení uGAG při nejméně jedné kontrole
během prvních 24 týdnů léčby. Odpověď formou snížení uGAG studieSnížení vylučování uGAG DS, které bylo pozorováno ve studii 301, přetrvávalo, když byli pacienti
3,6 roku mezi těmito 2 studiemi. Bylo dosaženo snížení vylučování uGAG DS s průměrnou
procentuální změnou zjištěnou metodou nejmenších čtverců odpovídající -62 % kteří pokračovali po 48. týdnu studie 202, bylo průměrné procentuální snížení uGAG DS větší než
70 % při všech následných hodnocených návštěvách až do 144. týdne studie 202
Klíčové sekundární cílové parametry: kompozitní index klinické odpovědi chůzí U klinických pacientů. Po 24 týdnech léčby vestronidázou alfa ve studii 301 byly celkové výsledky MDRI, jak u
předem definované, tak i post-hoc analýzy +0,5 oblastí pokračovali do studie 202, bylo průměrné zlepšení
U 6MWT se zvětšila vzdálenost od výchozího stavu do 24. týdne léčby ve studii 301 s průměrnou LS
alespoň jedné návštěvě po výchozí návštěvě. Šest pacientů mělo k dispozici výsledky 6MWT ve
24. týdnu léčby. Tři z nich výsledky pro chůzi měly hodnoty 65 metrů, 80 metrů a 83 metrů. Z pacientů, kteří pokračovali do
studie 202, bylo 8 pacientů schopných podstoupit 6MWT ve 48. týdnu. Byly pozorovány udržitelné
výsledky 6MWT s průměrnou vzdáleností 308,4 m 19,0 m
Ostatní hodnocení

Studie UX003-CL201 ke zjištění dávky, do které byli zařazeni tři pacienti s MPS VII ve věku od 5 do 25 let. Po 120 týdnech
expozici vestronidáze alfa jeden pacient vykázal v porovnání s výchozí hodnotou 21% zlepšení
usilovné vitální kapacity plic 6MWT. Dva ostatní pacienti se vstupní hepatosplenomegalií vykázali po 36 týdnech léčby redukci
objemu jater
Studie UX003-CL203 studie, do které bylo zařazeno osm pacientů ve věku do 5 let, kteří dostávali vestronidázu alfa v dávce
mg/kg jednou za dva týdny po léčebné období 48 týdnů s dalšími až 240 týdny ve volitelném
pokračovacím období. Studie hodnotila redukci vylučování GAG močí, rychlosti růstu a
hepatosplenomegalie.

Redukce uGAG
Léčba vestronidázou alfa vedla k rychlé a trvale významné s průměrnou procentuální změnou zjištěnou metodou nejmenších čtverců kteří vstoupili do pokračovacího období, byla do 132. týdne pozorována další redukce uGAG DS.

Růst
Ve výchozím stavu se vyskytovalo zpomalení růstu u všech 8 pacientů. Průměrné z-skóre výšky se
standardní odchylkou vestronidázou alfa byl pozorován významný trend zrychlování růstu z průměrné hodnoty -2,59
Hepatomegalie
Všem pacientům s hepatomegalií hodnocenou ultrazvukovým vyšetřením ve výchozím stavu se před ukončením studie zmenšila velikost jater na hodnotu odpovídající normálnímu rozmezí pro
daný věk a pohlaví.

Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech
a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace
a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.