Melphalan zentiva Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Absorpce perorálního melfalanu je vysoce variabilní s ohledem na čas do prvního výskytu přípravku v
plazmě a na maximální plazmatickou koncentraci.
Ve studiích absolutní biologické dostupnosti melfalanu se průměrná absolutní biologická dostupnost
pohybovala od 56 do 85 %.
Intravenózní podání může být použito, aby se zabránilo variabilitě absorpce spojené s myeloablativní
léčbou.
Distribuce
Melfalan se středně silně váže na plazmatické proteiny, přičemž procenta vazby se pohybují od 69 %
do 78 %. Bylo dokázáno, že vazba na proteiny je lineární v rozmezí plazmatických koncentrací,
kterých se obvykle dosahuje při léčbě standardní dávkou, vazba ale může být závislá na koncentraci v
koncentracích pozorovaných při léčbě vysokými dávkami. Hlavním vazebným proteinem je sérový
albumin, který tvoří přibližně 55 až 60 % vazby a 20 % je vázáno na α1-kyselý glykoprotein. Vazebné
studie melfalanu navíc odhalily existenci ireverzibilní složky přičítané alkylační reakci s
plazmatickými proteiny.
Po podání dvouminutové infuze dávek v rozmezí od 5 do 23 mg/m2 plochy tělesného povrchu
(přibližně 0,1 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti) 10 pacientům s karcinomem ovaria nebo mnohočetným
myelomem byly průměrné distribuční objemy v ustáleném stavu 29,1 ± 13,6 litrů a v centrálním
kompartmentu 12,2 ± 6,5 litrů.
U 28 pacientů s různými malignitami, kterým byly podávány dávky v rozmezí 70 až 200 mg/mplochy tělesného povrchu ve formě 2- až 20minutové infuze, byly průměrné distribuční objemy v
ustáleném stavu 40,2 ± 18,3 litrů a v centrálním kompartmentu 18,2 ± 11,7 litrů.
U 11 pacientů s pokročilým maligním melanomem byly po hypertermické (39 °C) perfuzi dolní
končetiny dávkou 1,75 mg/kg tělesné hmotnosti průměrné distribuční objemy v ustáleném stavu 2,± 0,8 litrů a v centrálním kompartmentu 1,01 ± 0,28 litrů.
Melfalan vykazuje omezený průnik hematoencefalickou bariérou. Několik zkoušejících odebralo
vzorek mozkomíšního moku a nenašlo žádný měřitelný přípravek. Nízké koncentrace (~ 10%
koncentrace v plazmě) byly pozorovány v jedné studii s vysokými dávkami u dětí.
Biotransformace
In vivo a in vitro údaje naznačují, že určujícím faktorem pro poločas rozpadu přípravku u člověka je
spíše spontánní degradace než enzymatický metabolismus.
Metabolity monohydroxymelfalan a dihydroxymelfalan byly detekovány v plazmě s maximálními
hodnotami po 60 minutách a 105 minutách (v tomto pořadí).
Eliminace
U 13 pacientů, kterým byl podán perorální melfalan v dávce 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti, byl
průměrný konečný poločas eliminace v plazmě 90 ± 57 minut, přičemž 11% přípravku bylo získáno v
moči během 24 hodin.
U 8 pacientů, kterým byla podána jedna bolusová dávka 0,5 až 0,6 mg/kg tělesné hmotnosti, byl
zjištěn složený počáteční poločas 7,7 ± 3,3 min a terminální poločas 108 ± 20,8 min. Po podání
dvouminutové infuze dávek v rozmezí od 5 do 23 mg/m2 plochy tělesného povrchu (přibližně 0,1 až
0,6 mg/kg tělesné hmotnosti) 10 pacientům s karcinomem ovaria nebo mnohočetným myelomem byly
souhrnné počáteční poločasy 8,1 ± 6,6 min a terminální poločasy 76,9 ± 40,7 min. Byla naměřena
průměrná clearance 342,7 ± 96,8 ml/min.
U 15 dětí a 11 dospělých pacientů, kterým byla intravenózně podána vysoká dávka melfalanu (mg/m2 plochy tělesného povrchu) s forsírovanou diurézou, byly zjištěny průměrné počáteční poločasy
v hodnotách 6,5 ± 3,6 min a terminální poločasy v hodnotách 41,4 ± 16,5 min. Hodnoty průměrného
počátečního a terminálního poločasu 8,8 ± 6,6 min a 73,1 ± 45,9 min (v tomto pořadí) byly naměřeny
u 28 pacientů s různými malignitami, kterým byly podány dávky v rozmezí od 70 do 200 mg/mplochy tělesného povrchu formou 2- až 20minutové infuze. Průměrná clearance byla 581,5 ± 182,ml/min.
Po hypertermické (39 °C) perfuzi dolní končetiny dávkou 1,75 mg/kg tělesné hmotnosti byly u pacientů s pokročilým maligním melanomem zaznamenány průměrné počáteční poločasy 3,6 ± 1,min a konečné poločasy 46,5 ± 17,2 min. Průměrná clearance byla 55,0 ± 9,4 ml/min.
Zvláštní populace pacientů
Porucha funkce ledvin
Při poruše funkce ledvin může být clearance melfalanu snížena (viz body 4.2 a 4.4).
Starší pacienti
Nebyla prokázána žádná korelace mezi věkem a clearance melfalanu nebo terminálním eliminačním
poločasem melfalanu (viz bod 4.2).