Medostatin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AAMechanismus účinku
Lovastatin je inaktivní laktonová forma odpovídající otevřené hydroxykyselině, která je účinným
inhibitorem endogenní syntézy cholesterolu, a je to tedy látka snižující cholesterol.
Po absorpci z gastrointestinálního traktu je lovastatin rychle hydrolyzován na otevřenou
hydroxykyselinu, která je kompetitivním inhibitorem reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu
A (HMG-CoA), enzymu, který katalyzuje časný a rychlost omezující krok v biosyntéze cholesterolu.
V klinických studiích lovastatin snižoval koncentrace celkového plazmatického cholesterolu, hladiny
LDL (lipoproteinů s nízkou hustotou) - cholesterolu i VLDL (lipoproteinů s velmi nízkou hustotou) -
cholesterolu. Kromě toho lovastatin mírně zvyšoval hladinu HDL (lipoproteiny s vysokou hustotou) -
cholesterolu a snižoval triglyceridy v plazmě.
Aktivní forma lovastatinu je specifickým inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu, který katalyzuje
přeměnu HMG-CoA na mevalonát. Protože přeměna HMG-CoA na mevalonát je velmi časný krok
v biosyntetickém řetězci cholesterolu, nemůže způsobit terapie lovastatinem kumulaci potenciálně
toxických sterolů. Kromě toho je HMG-CoA rovněž metabolizován pohotově zpět na acetyl-CoA, který
se účastní mnoha biosyntetických procesů v organizmu.
Ve studiích na zvířatech měl lovastatin po orálním podání vysokou selektivitu pro játra, kde dociloval
podstatně vyšších koncentrací než ve tkáních necílových. Lovastatin je aktivně vychytáván již při
prvním průchodu játry, která jsou primárním místem účinku, s následnou exkrecí léku do žluče.
Farmakodynamické účinky
Lovastatin byl studován v terapii primární hypercholesterolémie, kde sama dieta nebyla dostačující.
Lovastatin byl vysoce účinný ve snížení celkového a LDL cholesterolu u heterozygotní familiární i non-
familiární formy hypercholesterolémie a u kombinované hyperlipidémie, když byl převažujícím
nálezem zvýšený cholesterol. Významná odpověď se projevila během 2 týdnů a k maximální
terapeutické odpovědi došlo během 4 až 6 týdnů. Odpověď se v průběhu pokračující terapie udržovala.
Bylo prokázáno, že po přerušení terapie lovastatinem se hladina celkového cholesterolu vrátí
k původním hodnotám před léčbou.

Bylo prokázáno, že lovastatin je účinný při nekomplikovaném, dobře kontrolovaném inzulin
dependentním (typ I) i non-inzulin dependentním typu diabetu (typ II) u nemocných se současnou
primární hypercholesterolémií. Snížení plazmatických lipidů bylo srovnatelné s tím, které bylo docíleno
u nediabetických nemocných. Řízení hladiny glykémie nebylo nepříznivě ovlivněno.
Klinické studie
Bylo prokázáno, že lovastatin snižuje jak normální, tak i zvýšené koncentrace LDL cholesterolu. LDL
vzniká z VLDL a je katabolizován převážně receptorem s vysokou afinitou vůči LDL. Mechanizmus
účinku lovastatinu na snižování hladin LDL může zahrnovat jak snižování koncentrací VLDL
cholesterolu, tak i indukci receptoru pro LDL, což vede ke snížené produkci a zvýšenému katabolismu
LDL cholesterolu. Také hladiny apolipoproteinu B se při léčbě lovastatinem podstatně snižují. Protože
každá částice LDL obsahuje jednu molekulu apolipoproteinu B, a protože malý apolipoprotein B je
obsažen i v jiných lipoproteinech, je možné předpokládat, že lovastatin nesnižuje pouze cholesterol v
LDL částicích, ale že také redukuje koncentraci cirkulujících LDL částic. Kromě toho lovastatin snižuje
VLDL cholesterol, mírně zvyšuje HDL cholesterol a snižuje plazmatické triglyceridy. Výsledkem těchto
změn je snížení poměrů celkového cholesterolu k HDL cholesterolu a LDL cholesterolu k HDL
cholesterolu.
Lovastatin, v monoterapii nebo spolu s kolestipolem, zpomalil v klinických zkouškách progresi
koronární aterosklerózy.
Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 132 chlapců ve věku 10–17 let
s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (základní hladiny LDL-C 189–500 mg/dl)
randomizováno do skupiny užívající po dobu 48 týdnů lovastatin (n = 67) nebo placebo (n = 65).
Lovastatin byl podáván jednou denně večer v dávce 10 mg po dobu prvních 8 týdnů, 20 mg po dobu
druhých 8 týdnů a poté v dávce 40 mg. Lovastatin statisticky významně snížil průměrnou hodnotu
základního celkového cholesterolu o 19,3 %, průměrnou hodnotu LDL-C o 24,2 % a průměrnou hodnotu
apolipoproteinu B o 21 %.
Podobně bylo v další randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii 54 alespoň jeden
rok post-menarcheálních dívek ve věku 10–17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií
(základní hladiny LDL-C 160–400 mg/dl) randomizováno do skupiny užívající po dobu 24 týdnů
lovastatin (n = 35) nebo placebo (n = 19). Lovastatin byl podáván jednou denně večer v dávce 20 mg
po dobu prvních 4 týdnů a poté v dávce 40 mg. Lovastatin statisticky významně snížil průměrnou
hodnotu základního celkového cholesterolu o 22,4 %, průměrnou hodnotu LDL-C o 29,2 %, průměrnou
hodnotu apolipoproteinu B o 24,4 % a průměrnou hodnotu triglyceridů o 22,7 %.
Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyla u dětí studována. Dlouhodobá účinnost léčby
lovastatinem v dětství s cílem snížit morbiditu a mortalitu v dospělosti nebyla dosud stanovena.