Mayzent Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Doba podání siponimodu je přibližně 4 hodiny extrapolovaných do nekonečna84 %. U 2 mg siponimodu podávaného jedenkrát denně po dobu 10 dnů byl pozorován průměrný Cmax
30,4 ng/ml a průměrný AUCtau 558 h*ng/ml v den 10. Rovnovážného stavu bylo dosaženo přibližně po
dnech opakovaného podávání siponimodu jednou denně.

Poměr rizik: 0,69, 0,91Poměr rizik: 0,63, 0,86Počet pacientů v riziku
Placebo Procento subjektů s
3měsíční CDP

Procento subjektů s
6měsíční CDP


Siponimod Měsíc studie
Siponimod Placebo
6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 Měsíc studie
516 439 376 245 149 48 1 0 263 221 164 112 68 19 0 Počet pacientů v riziku
Siponimod Placebo
Doba do 3měsíční CDP versus placebo
Doba do 6měsíční CDP versus placebo
516 447 391 258 156 51 1 0 263 225 171 115 68 20 0 Přes zpoždění Tmax na 8 hodin po jednorázovém podání příjem potravy neovlivňuje systémovou expozici
siponimodu
Distribuce

Siponimod je distribuován do tělesných tkání s průměrným distribučním objemem 124 litrů. Frakce
siponimodu v plazmě je u člověka 68 %. Siponimod snadno přestupuje hematoencefalickou bariéru.
Vazba siponimodu na proteiny je >99,9 % u zdravých jedinců a u pacientů s poruchou funkce jater nebo
ledvin.

Biotransformace

Siponimod je extenzivně metabolizován, převážně cytochromem P450 2C9 v menší míře cytochromem P450 3A4
Neočekává se, že by farmakologická aktivita hlavních metabolitů M3 a M17 měla vliv na klinický
účinek a bezpečnost siponimodu u člověka.

Studie in vitro ukázaly, že siponimod a jeho hlavní systémové metabolity M3 a M17 nevykazují při
terapeutické dávce 2 mg jednou denně pro všechny zkoumané enzymy a transportéry CYP klinicky
významný potenciál lékových interakcí a nevyžadují klinické vyšetření.

CYP2C9 je polymorfní a genotyp ovlivňuje dílčí příspěvek dvou oxidačních metabolických cest k
celkové eliminaci. Modelování PBPK naznačuje rozdílnou, na genotypu CYP2C9 závislou inhibici a
indukci CYP3A4. Při snížené metabolické aktivitě CYP2C9 u příslušných genotypů se předpokládá
větší účinek substrátů CYP3A4 na expozici siponimodu
Eliminace

U pacientů s MS byla zjištěna zdánlivá systémová clearance eliminace siponimodu je přibližně 30 hodin.

Siponimod je ze systémového oběhu odstraňován hlavně metabolismem a následným vylučováním
žlučí/stolicí. Nezměněný siponimod nebyl v moči detekován.

Linearita

Koncentrace siponimodu se po opakovaném podání denních dávek od 0,3 mg do 20 mg zvyšují zjevně
proporcionálně k podané dávce.

Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace je dosaženo po přibližně 6 dnech podávání jednou denně
a hladiny v rovnovážném stavu jsou přibližně 2 až 3krát vyšší než po podání počáteční dávky. Pro
dosažení klinické terapeutické dávky 2 mg siponimodu po 6 dnech se používá titrační režim a
k dosažení rovnovážných plazmatických koncentrací jsou zapotřebí 4 další dny podávání.

Charakteristiky zvláštních skupin pacientů

Genotyp CYP2CGenotyp CYP2C9 ovlivňuje CL/F siponimodu. Dvě populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že
subjekty s CYP2C9*1*1 a *1*2 se chovají jako silní metabolizéři, subjekty s *2*2 a *1*3 jako středně
silní metabolizéři a subjekty s *2*3 a *3*3 jako slabí metabolizéři. Ve srovnání se subjekty s
CYP2C9*1*1 mají jednotlivci s genotypy CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 a *3*3 o 20 %, 35-38 %, 45-48 %,
respektive 74 % nižší hodnoty CL/F. Expozice siponimodu je proto přibližně o 25 %, 61 %, 91 %,
respektive o 284 % vyšší u subjektů s CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 a *3*3, v porovnání se subjekty s *1*
Existují i další méně často se vyskytující polymorfismy CYP2C9. Farmakokinetika siponimodu nebyla
u těchto subjektů hodnocena. Některé polymorfismy jako *5, *6, *8 a *11 jsou spojeny se snížením
nebo ztrátou funkce enzymu. Odhaduje se, že alely CYP2C9 *5, *6, *8 a *11 mají společnou frekvenci
přibližně 10 % v populacích s africkými předky, 2 % u Latinoameričanů/Hispánců a <0,4 % u bělochů a
Asiatů.

Tabulka 4 Vliv genotypu CYP2C9 na CL/F siponimodu a systémovou expozici

Genotyp
CYP2C9
Frekvence u
kavkazské
populace
Odhadovaná
CL/F % CYP2C9*1*CL/F
% nárůstu
expozice versus
CYP2C9*1*Silní metabolizéři
CYP2C9*1*1 62-65 3,1-3,3 100 -
CYP2C9*1*2 20-24 3,1-3,3 99-100 -
Středně silní metabolizéři
CYP2C9*2*2 1-2 2,5-2,6 80 CYP2C9*1*3 9-12 1,9-2,1 62-65 Slabí metabolizéři
CYP2C9*2*3 1,4-1,7 1,6-1,8 52-55 CYP2C9*3*3 0,3-0,4 0,9 26
Starší pacienti
Výsledky populační farmakokinetiky naznačují, že u starších pacientů nutná úprava dávky. Pacienti nad 61 let věku nebyli do klinických hodnocení zařazeni. Při uživání
siponimodu u starších osob je nutná opatrnost
Pohlaví
Výsledky populační farmakokinetiky naznačují, že úprava dávky podle pohlaví není nutná.

Rasa/etnicita
Farmakokinetické parametry jednorázových dávek se u japonských a kavkazských zdravých subjektů
nelišily, což svědčí o absenci etnické citlivosti na farmakokinetiku siponimodu.

Porucha funce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky
siponimodu. Průměrný poločas siponimodu a Cmax poruchou funkce ledvin a zdravých subjektů srovnatelné. Hodnoty AUC celkového a nevázaného
siponimodu byly v porovnání se zdravými subjekty pouze mírně zvýšeny terminálního stadia renálního onemocnění nebo hemodialýzy na farmakokinetiku siponimodu nebyly
studovány. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny by hemodialýza změnila celkovou a nevázanou koncentraci siponimodu a na základě těchto úvah se
nepředpokládá nutnost úpravy dávky.

Porucha funkce jater
Siponimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky siponimodu. AUC nevázaného
siponimodu je u studované jednorázové dávky 0,25 mg o 15 % a 50 % vyšší u subjektů se středně
těžkou a těžkýmou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrný poločas
siponimodu se při poruše funkce jater nezměnil.