Mayzent Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Siponimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát z pěti receptorů spřažených s G proteinem funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje siponimod schopnost lymfocytů vystupovat
z lymfatických uzlin. To snižuje recirkulaci T buněk do centrálního nervového systému omezení centrálního zánětu.

Farmakodynamické účinky

Redukce počet lymfocytů v periferní krvi
Siponimod indukuje během 6 hodin po první dávce na dávce závislé snížení počtu lymfocytů v periferní
krvi kvůli reverzibilní sekvestraci lymfocytů v lymfoidních tkáních.

Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu lymfocytů a dosahuje nejnižšího mediánu
při denním dávkování udržen.

U převážné většiny 10 dnů od ukončení léčby. Po ukončení léčby siponimodem může reziduální vliv na snížení počtu
periferních lymfocytů přetrvávat po dobu 3-4 týdnů od poslední dávky.

Srdeční frekvence a rytmus
Siponimod působí po zahájení léčby přechodné snížení srdeční frekvence a atrioventrikulárního vedení
kanálů spřažených s G proteinem buněčné hyperpolarizaci a snížené excitabilitě. Vzhledem k jeho funkčnímu antagonismu na receptorech
S1P1 počáteční titrace siponimodu postupně desenzibilizuje kanály GIRK, dokud není dosažena
udržovací dávka.

Možné prodloužení QT intervalu
Vliv terapeutických studován v podrobné QT studii. Výsledky nenaznačily arytmogenní potenciál ve vztahu k prodloužení
QT intervalu po podání siponimodu. Siponimod zvýšil placebem korigované bazální výchozí průměrné
QTcF hodiny po dávce. Horní hranice jednostranného 95% CI pro ΔΔQTcF ve všech časových bodech
zůstala pod 10 ms. Analýza kategorií neodhalila žádné léčbou vyvolané hodnoty QTc nad 480 ms,
neobjevilo se žádné zvýšení QTc ze základní hodnoty větší než 60 ms a žádná korigovaná nebo
nekorigovaná hodnota QT/QTc nepřesáhla 500 ms.

Plicní funkce
Léčba jednorázovými nebo opakovanými dávkami siponimodu po dobu 28 dní nebyla spojena
s klinicky významným nárůstem rezistence dýchacích cest měřené jako jednovteřinová usilovná vitální
kapacita známkami zvýšené rezistence dýchacích cest.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost siponimodu byla zkoumána ve studii fáze III, která hodnotila užívání dávky 2 mg jednou
denně u pacientů s SPMS.

Studie A2304 Studie A2304 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, sledující příhody a trvání
následné studie III. fáze u pacientů s SPMS, u nichž byly v předchozích dvou letech prokázány známky
progrese v absenci nebo nezávisle na relapsech, bez průkazu relapsu během 3 měsíců před zařazením do
studie a mediánem Expanded Disability Status Scale Medián EDSS měl před léčbou hodnotu 6,0. Pacienti starší 61 let nebyli zařazeni. S ohledem na aktivitu
onemocnění mohou charakteristické znaky zánětlivé aktivity u SPMS souviset s relapsy nebo
zobrazovacími metodami
Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že buď dostávali jednou denně 2 mg siponimodu nebo
placebo. Hodnocení klinického stavu byla prováděna při screeningu a každé 3 měsíce a v době relapsu.
Hodnocení MRI byla prováděna při screeningu a každých 12 měsíců.

Primárním cílem studie byla doba do 3měsíční potvrzené progrese disability nárůst EDSS alespoň o 1 bod z hodnot před léčbou zhoršení nejméně o 20 % oproti hodnotám před léčbou v časovém testu 25krokové chůze změna v objemu lézí T2 oproti hodnotám před léčbou. Další sekundární cíle zahrnovaly dobu
do 6měsíční CDP, procento změny objemu mozku a míry zánětlivé aktivity onemocnění relapsu, léze MRIbyla exploratorním cílem.

Doba trvání studie byla u jednotlivých pacientů variabilní rozmezí: 1 den až 37 měsíců
Studie zahrnovala randomizaci 1 651 pacientů buď k léčbě siponimodem v dávce 2 mg nebo na placebem léčených placebem. Medián věku byl 49 let, medián doby trvání onemocnění byla 16,0 let a medián
hodnoty EDSS před léčbou byl 6,0. Žádné relapsy nemělo 64 % pacientů během 2 let před vstupem do
studie a 76 % nemělo při MRI skenování před zahájením léčby žádné léze zvýrazněné gadoliniem Pacientů s předchozí léčbou MS bylo 78 %.

K nástupu 3měsíční a 6měsíční CDP docházelo u siponimodu významně později, se snížením rizika
3měsíční CDP v porovnání s placebem o 21 % 6měsíční CDP v porovnání s placebem o 26 %
Obrázek 1 Pacienti s 3měsíční a 6měsíční CDP založené na EDSS-Kaplan-Meier křivkách























Počet pacientů v riziku
Placebo Procento subjektů s
3měsíční CDP

Procento subjektů s
6měsíční CDP


Siponimod Měsíc studie
Siponimod Placebo
6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 Poměr rizik: 0,79; p=0,0134 0,65; 0,95Poměr rizik: 0,74; p=0,0058 0,60; 0,92Měsíc studie
1099 947 781 499 289 101 4 0 546 463 352 223 124 35 0 Počet pacientů v riziku
Siponimod Placebo 1099 960 811 525 306 106 5 546 473 361 230 128 37 Doba do 3měsíční CDP versus placebo
Doba do 6měsíční CDP versus placebo
Tabulka 3 Klinické a MRI výsledky ve studii A
Endpoints A2304 Siponimod 2 mg
Placebo
Klinické cíle
Primární cíl:
Podíl pacientů s 3měsíční potvrzenou progresí
disability 26,3 % 31,7 %
Snížení rizika1 21 % Podíl pacientů s 3měsíčním potvrzeným 20%
nárůstem v časovém 25krokovém testu chůze
39,7 % 41,4 %
Snížení rizika1 6 % Podíl pacientů s 6měsíční potvrzenou progresí
disability
19,9 % 25,5 %
Snížení rizika1 26 % [Změna objemu T2 lézí z hodnot před léčbou
hodnotami před léčbou Rozdíl v procentuální změně objemu mozku 0,152 % [zvýrazněných Gd Digit Modality testu16,0 % 20,9 %
Snížení rizika1 25 % [Podle modelu pro rekurentní příhody
Průměr hodnot v měsíci 12 a měsíci 4 Do 24 měsíců
Potvrzeno po 6 měsících
[Nominální p-hodnota pro cíle nezahrnuté do hierarchického testování a neupravené pro
multiplicitu]
Nepotvrzující p-hodnota; hierarchické testování bylo ukončeno před dosažením cíle

Výsledky studie ukázaly variabilní, ale konzistentní snížení rizika v době do 3měsíční a 6měsíční CDP
u siponimodu v porovnání s placebem v podskupinách definovaných na základě pohlaví, věku, aktivity
relapsů před zahájením studie, aktivity choroby podle MRI před zahájením léčby, trvání onemocnění a
úrovně disability před zahájením léčby.

V podskupině pacientů během 2 let před studií a/nebo přítomností T1 lézí zvýrazněných Gd na začátku studiecharakteristiky podobné celkové populaci. Medián věku byl 47 let, medián doby trvání nemoci byl
15 let a medián skóre EDSS na před zahájením léčby byl 6,0.

U pacientů léčených siponimodem s aktivním onemocněním byl čas nástupu 3měsíčního a 6měsíčního
CDP výrazně zpožděn o 31 % ve srovnání s placebem o 37 % ve srovnání s placebem ve srovnání s placebem snížena o 46 % kumulativního počtu vážených T1 lézí zvýrazněných Gd během 24 měsíců bylo 85 % 95% CI: 0,104; 0,231objemu mozku CI: -1 484, -843 mm3
Obrázek 2 Pacienti s 3měsíční a 6měsíční CDP založené na EDSS-Kaplan-Meier křivkách –
Podskupina s aktivní SPMS

V podskupině pacientů pacienti bez relapsů během 2 let před studií a bez přítomnosti T1 lézí zvýrazněných Gd na začátku
studie
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
se siponimodem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci roztroušená skleróza