Lutathera Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Terapeutická radiofarmaka, jiná terapeutická radiofarmaka, ATC kód:
V10XX
Mechanismus účinku

Lutecium-
Lutecium-177 je radioizotop emitující záření β- s maximální hloubkou penetrace do tkáně 2,2 mm
na sousední, normální buňky.

Farmakodynamické účinky

Peptid oxodotreotid nemá při použitých koncentracích značené formě
Klinická účinnost a bezpečnost

NETTER-Studie NETTER-1 fáze III byla multicentrická, stratifikovaná, otevřená hodnoticí a randomizovaná
studie s komparátorem a paralelními skupinami, v níž se porovnávala léčba přípravkem Lutathera
aminokyselin a nejlepší podpůrnou péčí množství 30 mg po každé dávce přípravku Lutathera a každé 4 týdny po ukončení léčby přípravkem
Lutathera pro léčbu příznaků, nahrazen krátkodobě působícím oktreotidem po dobu 4 týdnů před
podáním přípravku Lutatheras inoperabilními, progredujícími karcinoidními tumory střední části zažívacího traktu s pozitivním
nálezem somatostatinového receptoru. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo přežití bez progrese
hodnocení nezávislé přezkumné komise. Sekundárními cílovými ukazateli účinnosti byly četnost
objektivní odpovědi léčivého přípravku a kvalita života související se zdravím
V době primární analýzy bylo randomizováno 229 pacientů, a to do skupiny léčené přípravkem
Lutathera počáteční parametry onemocnění byly u obou léčených ramen dobře vyrovnané s mediánem věku
64 let a 82,1 % zastoupením bělochů v celkové populaci.

V době primární PFS analýzy Lutathera 21 centrálně potvrzených případů progrese nebo úmrtí a 70 případů v rameni léčeném
vysokými dávkami oktreotidu LAR PFS u ramene s vysokou dávkou oktreotidu LAR činil 8,5 měsíce. Poměr rizik přípravkem Lutathera v porovnání s ramenem léčeným vysokou dávkou oktreotidu LAR činil 0,ramene s přípravekm Lutathera.

Tabulka 6 PFS zjištěné ve studii NETTER-1 fáze III u pacientů s progresivními
karcinoidními nádory střední části zažívacího traktu - datum uzavření 24.
července 2015
Léčba
Lutathera a oktreotid
LAR
Vysoká dávka oktreotidu
LAR
N 116 Pacienti s příhodami 21 Cenzorovaní pacienti 95 Medián v měsících CINedosažen 8,5 Hodnota p stanovena log-
rank testem
< 0,Poměr rizika N: počet pacientů, CI: interval spolehlivosti.

Kaplanův-Meierův graf PFS z celého souboru k analýze znázorněn na obrázku 2.

Obrázek 2 Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s progresivními karcinoidními
nádory střední části zažívacího traktu - datum uzavření 24. července

K datu uzavření post-hoc analýzy randomizované pacienty 30 událostí v rameni s přípravkem Lutathera a 78 událostí v rameni s vysokou dávkou oktreotidu LAR
lišil PFS u ramene s vysokou dávkou oktreotidu LAR byl 8,5 měsíců. Poměr rizik u ramene s přípravkem
Lutathera v porovnání s ramenem s vysokou dávkou oktreotidu LAR činil 0,21 což znamená 79% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramene s přípravkem
Lutathera.

Tabulka 7 PFS zjištěné ve studii NETTER-1 fáze III studie u pacientů s progresivními
karcinoidními nádory střední části zažívacího traktu – datum uzavření 30. června
2016,
Léčba
Lutathera a oktreotid
LAR
Vysoká dávka oktreotidu
LAR
N 117 Pacienti, u nichž došlo k
událostem
30 Cenzurovaní pacienti 87 Medián v měsících
28,4 p-hodnota testu log-rank < 0,Poměr rizik N: počet pacientů, CI: interval spolehlivosti.

Kaplanův-Meierův graf PFS pro FAS k datu ukončení 30. června 2016 je znázorněn na obrázku 3.

Obrázek 3 Kaplanovy-Meierovy křivky PFS u pacientů s progresivními karcinoidními nádory
střední části zažívacího traktu – datum uzavření 30. června 2016 NETTER-1; FAS, N=231


V době průběžné analýzy celkového přežití došlo k 17 úmrtím v rameni s přípravkem Lutathera a k 31 úmrtí v rameni s vysokou dávkou
oktreotidu LAR, což vedlo k HR 0,459 Lutathera. Medián OS nebyl ke dni uzavření dosažen u ramene s přípravkem Lutathera, zatímco u
ramene s vysokou dávkou oktreotidu to bylo 27,4 měsíce. Průběžné výsledky OS nedosáhly statistické
významnosti. Aktualizace provedená o rok později další randomizované pacienty Lutathera a 43 úmrtími v rameni s vysokou dávkou oktreotidu LAR, což vedlo k HR 0,536 ve
prospěch ramene s přípravkem Lutathera. Medián OS stále nebyl dosažen k datu uzavření v rameni
s přípravkem Lutathera, zatímco v rameni s vysokou dávkou oktreotidu LAR to bylo 27,4 měsíce.

V době konečné analýzy OS, ke které došlo 5 let poté, co byl randomizován poslední pacient datum uzávavření 18. ledna 2021rameni s přípravkem Lutathera došlo k 73 úmrtím dávkou oktreotidu LAR test p=0,3039, oboustrannýklinicky relevantní rozsah 11,7 měsíce u pacientů randomizovaných do ramene s přípravkem Lutathera
ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s vysokou dávkou oktreotidu LAR, s mediánem
OS 48,0 měsíců nedosáhly statistické významnosti. V rameni s vysokou dávkou oktreotidu LAR podstoupilo 22,8 %
pacientů následnou léčbu radioligandem randomizace a 36 % pacientů podstoupilo následnou léčbu radioligandem do konečného data uzavření
OS, což spolu s dalšími faktory mohlo ovlivnit OS u této podskupiny pacientů.


Kaplanův-Meierův graf OS pro FAS k datu uzávření 18. ledna 2021 je znázorněn na obrázku 4.

Obrázek 4 Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s progresivními karcinoidními nádory
střední části zažívacího traktu – datum uzavření 18. ledna 2021 NETTER-1; FAS, N=231


V případě neproporcionálních rizik byla při konečné analýze OS provedena další analýza citlivosti
v rameni s přípravkem Lutathera ve srovnání s ramenem s vysokou dávkou oktreotidu LAR.

Tabulka 8 OS podle omezené průměrné doby přežití NETTER-1 u pacientů s progresivními karcinoidními nádory střední části
zažívacího traktu
Lutathera a oktreotid
LAR N=Vysoká dávka
oktreotidu LAR N=24 měsíců Úmrtí, n RMST Rozdíl
36 měsíců Úmrtí, n RMST Rozdíl
48 měsíců Úmrtí, n RMST Rozdíl
60 měsíců Úmrtí, n RMST Rozdíl

Čas od randomizace Pravděpodobnost bez události

+ Časy cenzury
++○○Kvalita života z hlediska zdraví prostřednictvím dotazníku kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny QLQ-C30
U pacientů v rameni léčeném přípravkem Lutathera naznačují výsledky zlepšení celkové globální
kvality života z hlediska zdraví až do 84. týdne v porovnání s pacienty v rameni léčeném vysokými
dávkami oktreotidu LAR.

ERASMUS
Studie Erasmus fáze I/II byla monocentrická otevřená studie s jednou větví, ověřující účinnost
přípravku Lutathera roztokem aminokyselin u pacientů trpících nádory s pozitivním nálezem somatostatinového receptoru.
Medián věku pacientů ve studii byl 59 let. Většina pacientů byli Nizozemci občané jiných evropských i mimoevropských zemí. Hlavní analýza zahrnovala 811 nizozemských
pacientů s různými typy neuroendokrinních nádorů s expresí somatostatinového receptoru Hodnoty ORR odpovědi
Tabulka 9 Nejlepší odpověď, ORR a DoR pozorované ve studii Erasmus fáze I/II u
nizozemských pacientů s nádory GEP a bronchiálními nádory typu NET – N =360
N CR PR SO ORR DoR Typ
nádoru n % n % N % n % 95% CI Medián 95% CI
Všechny
NET* 360 11 3 % 151 42 % 183 51 % 162 45 % 40 % 50 % 16,3 12,2 17,Bronchiální 19 0 0 % 7 37 % 11 58 % 7 37 % 16 % 62 % 23,9 1,7 30,Pankreatu 133 7 5 % 74 56 % 47 35 % 81 61 % 52 % 69 % 16,3 12,1 21,Proximální
část GI
traktu** 12 1 8 % 6 50 % 4 33 % 7 58 % 28 % 85 % 22,3 0,0 38,Střední část
GI traktu 183 3 2 % 58 32 % 115 63 % 61 33 % 27 % 41 % 15,3 10,5 17,Distální
kolon 13 0 0 % 6 46 % 6 46 % 6 46 % 19 % 75 % 17,8 6,2 29,CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď; SO = stabilní onemocnění; ORR = Výskyt objektivní odpovědi trvání odpovědi
* Celý zažívací trakt od jícnu až po rektum; **Tumory NET jícnu, žaludku a proximální části duodena, nepočítají se nádory bronchiální a
slinivky břišní
Mediány PFS a OS s nádory GEP a bronchiálními NET viz tabulka 10.

Tabulka 10 Hodnoty PFS a OS pozorované ve studii Erasmus fáze I/II u nizozemských
pacientů s nádory GEP a bronchiálními nádory typu NET –

PŘEŽITÍ BEZ
PROGRESE
Čas CELKOVÉ PŘEŽITÍ
Čas Medián 95% CI Medián 95% CI
Všechny NET* 360 28,5 24,8 31,4 61,2 54,8 67,Bronchiální 19 18,4 10,4 25,5 50,6 31,3 85,Pankreatu 133 30,3 24,3 36,3 66,4 57,2 80,Jícen, žaludek a proximální
část duodena** 12 43,9 10,9 ND NR 21,3 ND
Střední část GI traktu 183 28,5 23,9 33,3 54,9 47,5 63,Distální kolon 13 29,4 18,9 35,0 NR ND ND
PFS = přežití bez progrese; OS = celkové přežití; ND = nezjištěno, NR = nedosaženo
* Celý zažívací trakt od jícnu až po rektum; **Tumory NET jícnu, žaludku a proximální části duodena, nepočítají se nádory bronchiální a
slinivky břišní
Ve studii Erasmus fáze I/II 188 pacientů během léčby přípravkem Lutathera. Žádný statisticky významný rozdíl v PFS mezi podskupinou
pacientů, kteří nedostávali oktreotid LAR která dostávala doprovodnou léčbu s oktreotidem LAR nebyl mezi těmito skupinami pozorován.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Lutathera u všech podskupin pediatrické populace, léčených na nádory GEP-NET
populace viz bod 4.2