Lonquex Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulancia, faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA
Mechanismus účinku

Lipegfilgrastim je kovalentní konjugát filgrastimu s jednou molekulou methoxypolyethylenglykolu
N-acetylgalaktosaminu. Průměrná molekulová hmotnost je přibližně 39 kDa, z toho bílkovinná frakce
představuje přibližně 48 %. Humánní G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování
funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Filgrastim je neglykosylovaný rekombinantní methionyl humánní
G-CSF. Lipegfilgrastim je forma filgrastimu s prodlouženou působností, které je dosaženo snížením
renální clearance. Lipegfilgrastim se váže na lidský receptor pro G-CSF stejně jako filgrastim a
pegfilgrastim.

Farmakodynamické účinky

Lipegfilgrastim a filgrastim způsobují během 24 hodin významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní
krvi spolu s lehkým zvýšením monocytů a/nebo lymfocytů. Tyto výsledky naznačují, že frakce G-CSF
lipegfilgrastimu vykazuje očekávanou aktivitu tohoto růstového faktoru: stimulaci proliferace
hematopoetických progenitorových buněk, diferenciaci na zralé buňky a jejich uvolnění do periferní
krve. Tento účinek se netýká pouze linie neutrofilů, ale také jiných progenitorů jedné či více linií a
pluripotentních hematopoetických kmenových buněk. G-CSF rovněž zvyšuje antibakteriální aktivitu
neutrofilů, včetně fagocytózy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dávkování lipegfilgrastimu jednou za cyklus bylo zkoumáno ve dvou pivotních, randomizovaných
dvojitě zaslepených klinických hodnoceních u pacientů s myelosupresivní chemoterapií.

První pivotní klinické hodnocení hodnocení u 202 pacientek s karcinomem prsu II. až IV. stupně, které absolvovaly až 4 cykly
chemoterapie sestávající z doxorubicinu a docetaxelu. Pacientky byly randomizovány v poměru 1:pro podávání 6 mg lipegfilgrastimu nebo 6 mg pegfilgrastimu. Toto klinické hodnocení prokázalo, že
podávání 6 mg lipegfilgrastimu nemělo horší hodnocení s ohledem na primární cílový parametr trvání
závažné neutropenie tabulka 3
Tabulka 3: TZN, závažná neutropenie studie XM22-03 Pegfilgrastim 6 mg
Lipegfilgrastim 6 mg
TZN
Průměr ± SD Incidence Incidence SD = směrodatná odchylka
d = dny
CI = interval spolehlivosti
Δ LS průměr interval spolehlivosti
Druhé pivotní klinické hodnocení u 375 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří absolvovali až 4 cykly chemoterapie
sestávající z cisplatiny a etoposidu. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 pro podávání buď 6 mg
lipegfilgrastimu, nebo placeba. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 4. Při
dokončení hlavní studie byl výskyt úmrtí 7,2 % 360 denním sledování byl celkový výskyt úmrtí podobný mezi placebem a lipegfilgrastimem a 44,0 %; bezpečnostní populace
Tabulka 4: TZN, ZN a FN v 1. cyklu studie XM22-04 Placebo
Lipegfilgrastim 6 mg
FN
Incidence PrůměrΔ LS průměr -1,95 % CI -2,089 až -1,p-hodnota < 0,ZN
Incidence 瀀Δ LS průměr Poměr šancí  
Byla provedena poregistrační studie bezpečnosti XM22-ONC-40041 s cílem získat data o progresi
onemocnění a mortalitě u pacientů s pokročilým skvamózním nebo neskvamózním karcinomem plic
léčených lipegfilgrastimem po přidání k chemoterapii na bázi platiny. Zvýšené riziko progrese
onemocnění nebo úmrtí nebylo u lipegfilgrastimu pozorováno.

Imunogenicita
Byla provedena analýza protilátek proti léčivé látce u 579 pacientů a zdravých dobrovolníků, kterým
byl podáván lipegfilgrastim, 188 pacientů a zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván pegfilgrastim
a 121 pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Specifické protilátky proti léčivé látce, které vznikly
po začátku léčby, byly zjištěny u 0,86 % subjektů, kterým byl podáván lipegfilgrastim, u 1,06 %
subjektů, kterým byl podáván pegfilgrastim a u 1,65 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo.
Nebyly pozorovány žádné neutralizující protilátky proti lipegfilgrastimu.

Pediatrická populace

U pediatrických populací byly provedeny dvě klinické studie s lipegfilgrastimem v léčbě neutropenie navozené chemoterapií a prevenci febrilní neutropenie
navozené chemoterapií. V obou studiích byl lipegfilgrastim dodáván ve skleněných injekčních
lahvičkách obsahujících 10 mg lipegfilgrastimu v 1 ml roztoku pro subkutánní injekci.

Ve studii fáze I rhabdomyosarkomem podáván lipegfilgrastim v jedné subkutánní dávce 100 μg/kg což je fixní dávka pro dospěléRežimy chemoterapie zahrnovaly: vinkristin, ifosfamid, doxorubicin a etoposid aktinomycin D a cyklofosfamid FN se měnila podle věku Použití tří různých režimů léčby chemoterapií s měnícími se myelosupresivními účinky a věkovou
distribucí komplikovalo srovnání účinnosti napříč věkovými skupinami.

Ve studii fáze II rhabdomyosarkomem podávány 4 po sobě jdoucí cykly chemoterapie v randomizovaném poměru 1:zahrnující buď lipegfilgrastim v dávce 100 μg/kg nebo filgrastim v dávce 5 μg/kg [maximálně 14 dnů]a cyklofosfamid podávaný střídavě s ifosfamidem a etoposidem aktinomycin D a doxorubicin s lipegfilgrastimem a 2,5 [PP]skupině s filgrastimem hypotéz. Výsledky této studie je proto třeba interpretovat s opatrností.